若年性ポリポーシス症候群

Polyposis, juvenile intestinal 若年性ポリポーシス症候群　174900 AD　 3

juvenile polyposis syndrome (JPS)

若年性ポリポーシス症候群（JPS）は、特定の遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この症候群の主な遺伝的原因は以下の通りです。

MADH4遺伝子の変異:染色体18q21上のMADH4遺伝子（SMAD4; 600993）の変異。MADH4はSMAD4とも呼ばれ、セルシグナル伝達の重要な要素です。
BMPR1A遺伝子の変異:染色体10q21上の骨形成蛋白受容体-1A（BMPR1A; 601299）遺伝子の変異。BMPR1Aは骨形成に関連したセルシグナル伝達に関与します。

これらの遺伝子のヘテロ接合体変異により、JPSが発症することが知られています。この疾患に関連する遺伝的変異は、一般的に家族内で受け継がれることが多いですが、新規変異による発症例もあります。JPSの適切な診断と管理には、遺伝的検査が重要な役割を果たします。

BMPR1A遺伝子の60以上の変異が若年性ポリポーシス症候群の原因であることが確認されています。これらの変異は、異常に短く機能しないタンパク質を産生し、BMPR1Aタンパク質がTGF-β経路のリガンドに結合できなくなります。その結果、SMADタンパク質複合体の活性化が妨げられ、細胞増殖と特定の遺伝子の活性の調節に必要な核への運搬が行われません。この異常により、若年性ポリポーシス症候群の患者では制御されない細胞増殖が起こり、ポリープが形成されるリスクが高まります。

若年性ポリポーシス症候群は、複数の非がん性（良性）増殖である若年性ポリープを特徴とする疾患です。この「若年性」という用語は、罹患者の年齢ではなく、ポリープの組織的特徴を指します。ポリープは通常、消化管、特に大腸に発生し、数個から数百個に及ぶことがあります。家族間で罹患することもあり、症状としては消化管出血、貧血、腹痛、下痢などがあります。若年性ポリポーシス症候群の約15%の患者には、腸捻転、心臓や脳の異常、口蓋裂、多指症、生殖器や尿路の異常などの他の合併症が見られることがあります。

若年性ポリポーシス症候群の診断は以下のいずれかの条件で行われます。

結腸または直腸に5個以上の若年性ポリープが存在する。
消化管の他の部位に若年性ポリープが存在する。
任意の数の若年性ポリープがあり、罹患した家族が1人以上いる。

若年性ポリポーシス症候群には以下の3つのタイプがあります。
乳児期若年性ポリポーシス：乳児期に消化管全体に発生するポリープが特徴。蛋白喪失性腸症と呼ばれる状態（重度の下痢、発育不全、悪液質など）になることがあります。
汎発性若年性ポリポーシス：消化管全体にポリープが発生する場合に診断されます。
若年性大腸ポリポーシス：大腸のみにポリープが発生します。

ほとんどの若年性ポリープは良性ですが、癌化する可能性もあり、若年性ポリポーシス症候群の人は消化管癌、特に大腸癌のリスクが10～50％と推定されています。このため、若年性ポリポーシス症候群の患者は定期的な医療検査と適切な治療が必要です。

若年性ポリポーシス症候群（JPS）は、常染色体優性遺伝の特徴を持つ疾患で、遺伝子保有者は腫瘍に罹患しやすいとされています。この疾患の診断は、消化管に発生する過誤腫性ポリープの出現に基づいており、これらのポリープは約20％の症例で悪性病変に変化する可能性があります（Handra-Lucaら、2005年）。

若年性ポリポーシス症候群は、遺伝子変異によって引き起こされることが知られています。特に、PTEN遺伝子（601728）の変異は、若年性ポリポーシス症候群の発生に関与している可能性が示唆されています。PTEN遺伝子は、カウデン症候群-1（158350）の変異遺伝子でもあります。

WaiteとEng（2002）によるPTENに関する包括的なレビューでは、若年性腸管ポリポーシスがPTEN hamartoma-tumor syndrome（PHTS）に該当しないとの結論が出されています。彼らは、若年性ポリポーシス症候群と考えられる個体で生殖細胞系列のPTEN変異が発見された場合、臨床診断が間違っている可能性があり、そのような個体はPHTSの全患者と同様に医学的に管理されるべきであると示唆しました。

この情報は、若年性ポリポーシス症候群の診断と治療において重要です。特に、家族歴や遺伝的リスクの評価において、適切な臨床的判断と管理が求められます。また、PTEN変異に基づく若年性ポリポーシス症候群の症例は、カウデン症候群やその他の関連疾患との鑑別診断が必要となることを意味しています。

以下は、若年性ポリポーシス症候群（JPS）の臨床的特徴に関する研究の要約です。

Vealeら（1966）の研究:
11人のJPS患者の家族を調査。孤立性または多発性のポリープが見られ、過誤腫と思われた。
4家系で多発性ポリポーシスおよび/または大腸癌の家族歴があった。

Smilowら（1966）の研究:
7歳の男児、その母親、60歳の祖父に若年性ポリポーシスが認められた。祖父は大腸腺癌の手術を受け、多様なポリープが見られた。

HaggittとPitcock（1970）の研究:
3歳の女児が断続的な真っ赤な直腸出血で発症。父親、叔母、叔父に高分化型腺癌があり、祖父は42歳で結腸癌で死亡。

GrosfeldとWest（1986）の研究:
5例の若年性大腸ポリポーシスの分離症例を報告。腹痛、脱力感、直腸出血、下痢、直腸脱などの臨床所見があった。

Scott-Connerら（1995）の研究:
大家族の中で、15人に若年性ポリポーシスが見られ、11人に消化器悪性腫瘍があったが、ポリープに癌は発生しなかった。

WalpoleとCullity（1989）の研究:
生後2年目にポリポーシスが発症し、19歳で膵臓の腺癌により死亡した症例を報告。

Gallioneら（2004）の研究:
若年性ポリポーシスと遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）を有する7家系の患者について報告。MADH4遺伝子変異が関連している。

これらの研究は、若年性ポリポーシス症候群の多様性と家族歴の重要性を示しています。JPSは、家族内で発症することが多く、様々な臨床的特徴を持ちます。大腸癌への進行リスクも高いため、早期診断と適切な管理が重要です。

若年性ポリポーシス症候群（JPS）の遺伝的背景に関するマッピング研究は、この病態の理解を深める上で重要です。特に、APC、MCC、PTEN遺伝子の関与の除外についての研究が重要な役割を果たしています。

APCとMCC遺伝子の除外：Leggettら（1993）による研究では、JPSの家族において、APC（611731）およびMCC（159350）遺伝子との連鎖が除外されました。これらの遺伝子は特に大腸癌関連の遺伝子として知られていますが、JPSの発症には直接的な関連がないとされています。

10q22.3と10q24.1間のde novo間質欠失：Jacobyら（1997）は、10番染色体の10q22.3と10q24.1の間にde novo間質欠失（601242）を有するJPSと多発性先天異常の患者を報告しました。この患者は低身長、短い手足、広い鼻先などの特徴を持っていました。

JPS遺伝子座のマッピング：Marshら（1997）によると、JPS遺伝子座はマーカーD10S219とD10S1696の間に位置する可能性が高いとされ、Cowden病のマッピングはマーカーD10S215とD10S564の間に位置しています。

PTEN遺伝子の除外：同じくMarshら（1997）の研究では、10q22-q24領域にまたがるマイクロサテライトマーカーを用いた多点ロッドスコア計算により、全領域でのlodスコアが-2.0以下であり、結果としてPTEN遺伝子および隣接する20cmの領域内の他の遺伝子はJPSの候補遺伝子座として除外されました。

このように、JPSの遺伝的要因の理解には、特定の遺伝子の関与の確認だけでなく、関与しない遺伝子の除外も重要です。これにより、JPSの正確な原因遺伝子を特定し、適切な診断と治療に役立てることができます。

若年性ポリポーシス症候群は、常染色体優性遺伝のパターンを示します。この症候群における遺伝の特徴は次のように要約できます。

親からの遺伝:
約75％の症例で、患者は罹患している片親から突然変異を受け継ぎます。この場合、親が同じ疾患を持っている可能性が高いです。

新たな変異による発症:
残りの約25％の症例では、遺伝子に新たな変異が生じ、家族歴がない人にも発症します。これは「新生突然変異」として知られており、親に疾患の既往がなくても子どもに発症する可能性があります。

若年性ポリポーシス症候群の診断と管理には、家族歴の評価と遺伝的検査が重要です。これにより、適切な治療計画を立てることができるだけでなく、家族内でのリスク評価とカウンセリングにも役立ちます。

若年性ポリポーシス症候群は、約10万人に1人の割合で発症する比較的まれな遺伝性疾患です。この症候群は、大腸に多数のポリープが形成される特徴を持ち、若年者における癌のリスクを高める可能性があります。その希少性にもかかわらず、早期発見と適切な治療が重要です。

BMPR1AおよびSMAD4遺伝子の変異は、若年性ポリポーシス症候群の原因の一つとして知られています。これらの遺伝子は、細胞内のシグナル伝達経路において重要な役割を担っており、細胞の成長、分裂、および遺伝子の活性を制御するタンパク質の生産に指示を与えます。

BMPR1AとSMAD4の機能：BMPR1Aタンパク質は細胞膜上でシグナルを受け取り、SMAD4タンパク質と共に核内へのシグナル伝達を担います。これにより、細胞外の環境が細胞内での特定の遺伝子の活性化に影響を及ぼします。

シグナル伝達経路の重要性：このシグナル伝達経路は、細胞の成長と分裂（増殖）を正常に調節するために重要です。特にBMP（骨形成タンパク質）シグナル伝達経路は、細胞の増殖と分化において中心的な役割を果たします。

変異による影響：BMPR1AやSMAD4遺伝子に変異があると、このシグナル伝達が阻害され、細胞増殖の正常な調節が損なわれます。結果として、細胞は制御不能に増殖し、ポリープ形成の原因となります。

ポリープの形成：このような無秩序な細胞の増殖は、消化管、特に大腸においてポリープを形成する原因となります。長期にわたるポリープの存在は大腸癌などの悪性腫瘍への発展リスクを高める可能性があります。

BMPR1AとSMAD4遺伝子の変異による影響は、若年性ポリポーシス症候群の診断、治療、および管理において重要な要素となります。これらの遺伝子変異を持つ患者は、早期の診断と定期的な監視が必要です。また、家族歴の評価も重要であり、家族内でのリスク評価と遺伝カウンセリングが推奨されます。

Howeら(1998)はSMAD4遺伝子に異なるヘテロ接合体変異が存在することを証明しました。これはJPSにおけるSMAD4遺伝子の重要性を示しています。

Houlstonら(1998)は、若年性ポリポーシス症候群の家系8家族を分析し、SMAD4（DPC4）遺伝子との連鎖を否定しました。彼らは、SMAD4遺伝子変異が少数派であることを結論付けました。

Howeら(2001)は、BMPR1A遺伝子の変異を特定し、JPSの発生においてこの遺伝子が重要な役割を果たしていることを示しました。

Howeら(2004)は、77例のJPS患者のうち約40％にMADH4またはBMPR1Aの変異を同定しましたが、残りの患者では変異が見つかりませんでした。これはJPSの原因となる他の遺伝子が存在する可能性を示唆しています。

Shikataら(2005)は、日本人女性患者でSMAD4遺伝子のヘテロ接合体変異を同定しました。この患者は胃にポリポーシスが限局しており、若年性ポリポーシス症候群の表現型の多様性を示しています。

Sweetら(2005)は、SMAD4とBMPR1Aの変異が陰性であったJPS患者においてENG遺伝子のミスセンス変異を発見しました。

Howeら(2007)は、SMAD4およびBMPR1A遺伝子の変異が陰性であったJPS患者の中で、HHT患者に以前に多型として同定されたENG遺伝子の非同義置換を発見しましたが、これがJPSの原因であるとは示唆されませんでした。

これらの研究は、JPSの分子遺伝学的背景におけるSMAD4、BMPR1A、およびENG遺伝子の重要性を明らかにし、この症候群の遺伝的多様性を示しています。

PTEN遺伝子の除外

Olschwangら(1998)は、若年性ポリポーシス大腸症（JPS）でPTEN遺伝子に変異を持つ3人の患者を報告しました。しかし、EngとPeacocke(1998)は、JPSにおけるPTEN突然変異の役割に疑問を呈しました。彼らは、Marsh et al. (1997)、Riggins et al. (1997)、Howe et al. (1998)の3つのグループが、21のJPS家系と16の散発症例で生殖細胞系列のPTEN突然変異の証拠を見つけられなかったことを指摘しました。もしJPS症例の10％が生殖細胞系列のPTEN突然変異によるものであれば、これらの37症例で少なくとも1つの突然変異が検出される可能性は高かったはずです。

EngとPeacockeはさらに、Olschwangらが発見した3人の患者は、カウデン病かBannayan-Zonana症候群のどちらかである可能性があると示唆しました。

WaiteとEng (2002)は、若年性ポリポーシス症候群がPTEN hamartoma-tumor syndromes (PHTS)の一つではないという証拠をレビューしました。Lynchら(1997)がJPS患者の生殖細胞系列変異に言及していましたが、Waite and Engは、これらの患者がCowden症候群であることを示唆しました。Kuroseら(1999)は、JPSにおける生殖細胞系列のPTEN突然変異を調査し、1人の患者を同定しましたが、この患者はカウデン症候群の典型的な皮膚症状があることが後に判明しました。

PTENはMarshら(1997)によってJPSの感受性遺伝子として正式に除外され、JPSの40〜60％が18q上のMADH4と10q上のBMPR1Aの生殖細胞系列変異によることが知られています。Waite and Engは、JPSと考えられる個体で生殖細胞系列のPTEN変異が発見された場合、臨床診断が誤っている可能性があると結論づけています。

若年性ポリポーシス症候群（JPS）における遺伝子型と表現型の相関に関する研究の要約は以下の通りです。

Friedlら（2002）:
JPSと臨床診断された29人の患者のうち、7人にMADH4変異、5人にBMPR1A変異が見つかった。
MADH4変異を持つ患者は、胃ポリポーシスの高い有病率を示した。

Handra-Lucaら（2005）:
42人のJPS患者のうち14人に変異が見つかり、SMAD4変異を持つ9人のうち5人に高悪性度の腺腫がみられた。
SMAD4変異保因者のポリープは上部および下部消化管に、BMPR1A変異保因者のポリープは結腸直腸にのみ存在した。

Aretzら（2007）:
典型的なJPS患者65人と疑わしい15人を含む80人の非血縁患者を対象に研究。
SMAD4変異を有する16例中11例（69％）に胃ポリポーシスが認められ、BMPR1A変異を有する11例中では認められなかった。
SMAD4変異保因者の23人の患者のうち5人（22％）が遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）を有していた。

これらの研究は、JPSにおける遺伝子型と表現型の相関に関する重要な情報を提供しています。MADH4遺伝子変異は胃ポリポーシスと関連があり、SMAD4変異はJPSのより侵攻的な表現型と関連していることが示唆されています。また、SMAD4変異保因者においてはHHTの発症リスクが高いことが示されています。

「若年性腸管ポリポーシス」と「若年性大腸ポリポーシス」の呼称に関する指摘は、医学的な正確性と臨床的な適切性に基づく重要な点を提起しています。

若年性腸管ポリポーシス：この用語は、ポリープが消化管全体に発生する可能性がある場合に適した呼称です。若年性ポリポーシス症候群では、ポリープは大腸だけでなく、小腸や胃など消化管の他の部分にも出現することがあります。そのため、「腸管」という用語は、ポリープの潜在的な全体的な発生をより正確に反映しています。

若年性大腸ポリポーシス：この用語は、ポリープが特に大腸に限定されている場合に適切です。若年性ポリポーシス症候群の中には、ポリープが主に大腸に発生するタイプが存在します。

医学的な命名法は、疾患の特徴や発生箇所を正確に反映することが重要です。したがって、「若年性腸管ポリポーシス」という用語は、ポリープが消化管全体にわたって発生する可能性がある症例に対して、より包括的で適切な呼称と言えます。このような精密な命名は、医療提供者が適切な診断、治療、および患者教育を行う上で役立ちます。

Haramisら（2004年）の研究は、マウスモデルを用いて腸の発生と癌素因症候群である若年性ポリポーシスに関する重要な洞察を提供しています。

彼らの研究では、骨形成タンパク質-4（BMP4）の発現が腸の絨毛内間充織に限定されていることが示されました。絨毛上皮細胞はBMPシグナルに応答する能力を持っています。Nogginのトランスジェニック発現によりBMPシグナルを阻害すると、陰窩-絨毛軸に垂直な多くの異所性陰窩ユニットが形成されることが観察されました。これらの変化は、若年性ポリポーシス患者の腸組織病理学と類似しており、若年性ポリポーシス症例の多くでBMP経路遺伝子に変異が存在することが知られています。

Haramisらの研究からの重要な結論は、腸におけるBMPシグナル伝達が新しい陰窩の形成とポリープの成長を抑制する役割を持っているということです。これは、BMP経路の異常が若年性ポリポーシスの発症にどのように関与しているかを理解するための重要な手がかりを提供します。

JIP
JPS
Juvenile intestinal polyposis
若年性腸ポリポーシス

www.omim.org/entry/174900