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BMP（骨形成因子）シグナル伝達経路は、その名前から「骨をつくる仕組み」と思われがちですが、実際には胚の形づくり・臓器の発生・血管や神経の維持まで、全身のあらゆる場面で働く細胞の情報伝達システムです。この経路が乱れると、進行性骨化性線維異形成症（FOP）・肺動脈性肺高血圧症・小児の脳幹腫瘍など、性質のまったく異なる遺伝性疾患が引き起こされます。本記事では、BMPシグナルの分子レベルの仕組みから、関連疾患、そして相次いで承認された最新の治療薬までを、遺伝専門医の視点でわかりやすく解説します。
Q. BMPシグナル伝達経路とは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. BMPシグナル伝達経路とは、細胞の外にあるBMPというタンパク質が、細胞膜の受容体を通じて核へ「増殖・分化・形づくり」の指令を届ける情報伝達システムです。もともと骨を誘導する因子として発見されましたが、実際にはTGF-βスーパーファミリー最大のグループとして、胚発生・骨代謝・血管や神経の維持まで幅広く制御します。この経路の遺伝子に変化が起こると、進行性骨化性線維異形成症（FOP）・肺動脈性肺高血圧症・小児脳幹腫瘍などの遺伝性疾患につながります。
- ➤基本の仕組み → BMPリガンド・受容体・Smadという3つの部品で、シンプルながら精密に制御される
- ➤2つの経路 → 核へ直接伝える「カノニカル経路」と、それ以外の「ノンカノニカル経路」がある
- ➤関連疾患 → FOP・肺動脈性肺高血圧症・小児脳幹腫瘍など、多彩な遺伝性疾患に関わる
- ➤最新治療 → ソタテルセプト・パロバロテンなど、経路を操作する薬が相次いで承認
- ➤遺伝診療との接点 → 遺伝子診断・遺伝形式の理解・遺伝カウンセリングに直結する
1. BMPとは何か：名前は「骨」でも働きは全身
BMPは「Bone Morphogenetic Protein（骨形成タンパク質）」の略で、1960年代に骨の抽出物から「異所性に骨を誘導する能力を持つ因子」として発見されました[1]。しかし1980年代の終わりに、ショウジョウバエ（キイロショウジョウバエ）の decapentaplegic（dpp） という遺伝子が、哺乳類のBMP2/BMP4とよく似た配列を持つことがわかり、BMPが骨づくり以外にも多くの生命現象を担う「分泌型シグナル分子」であることが明らかになりました[1]。以後、ハエの遺伝学者と哺乳類の生化学者の共同研究によって、この経路を構成する部品が次々と同定されていったのです。
BMPは、細胞の増殖や分化を制御する巨大なタンパク質グループ「TGF-β（トランスフォーミング増殖因子β）スーパーファミリー」の中で最大のサブグループを構成しています[1]。ヒトでは、細胞内の伝達分子であるSmad1・Smad5・Smad9をリン酸化して活性化する「真正のBMPリガンド」がおよそ12種類あるとされ、全身の胚発生から成体の組織維持、骨・軟骨の代謝まで、非常に多彩な働きを制御しています。
「リガンド」とは、細胞の外から飛んでくる情報の運び手（鍵）のことで、BMPそのものがリガンドです。「受容体」は細胞の表面にある鍵穴（アンテナ）で、リガンドが結合すると細胞の中へ信号が伝わります。BMPシグナルでは、この鍵と鍵穴の組み合わせが「どの細胞を、どの方向に変化させるか」を決めています。鍵と鍵穴がぴったり合うことで、はじめて細胞は「増えろ」「骨になれ」といった指令を受け取れるのです。
ただし「BMP」と名のつくものすべてがシグナル分子というわけではありません。たとえばBMP-1は、細胞の周りの足場（細胞外マトリックス）を加工する酵素（メタロプロテアーゼ）であって、シグナル分子ではありません。またBMP-3は、BMP-2やBMP-7による骨形成のシグナルを逆に抑え込むアンタゴニスト（拮抗因子）として働きます。このように、経路の入口には非常に複雑なリガンドの組成が存在しているのです。
リガンドと受容体が結合する立体構造の妙
BMPリガンドは、まず1本の長い前駆体タンパク質としてつくられ、分泌される過程でフリン（Furin）などの酵素によって切断され、活性を持つ「二量体（2つがペアになった形）」に成熟します[1]。結晶構造解析によると、成熟したBMPリガンドは、システインノットと呼ばれる頑丈な結び目で固定された「開いた蝶」のような剛直な立体構造をとっています。このリガンドの二量体が、細胞膜上の2分子のI型受容体と2分子のII型受容体に結合して、4つの受容体からなる複合体を形成することで、はじめて下流へシグナルが伝わります。
興味深いのは、I型受容体とII型受容体で結合の仕方が大きく異なる点です。BMPリガンドは、TGF-βやアクチビンとは違ってI型受容体に非常に強く結合します。まず高い親和性でI型受容体に結合し、その後に低い親和性のII型受容体を複合体へ引き込む「逐次的結合」が起こります。この特異性は、受容体側の保存されたフェニルアラニン残基が、リガンド側の疎水性のポケットに潜り込む「ノブ・イン・ホール（突起を穴にはめ込む）」機構によって決まっています。一方、II型受容体はリガンドの外側の凸面に結合し、この部分は構造が比較的「乱雑（プロミスキュアス）」なため、複数のBMPリガンドと幅広く結合できるようになっています。
💡 用語解説：ヘテロ二量体はなぜ強力なのか
BMPは同じ種類が2つ組んだ「ホモ二量体」（例：BMP-2＋BMP-2）のほか、異なる種類が組んだ「ヘテロ二量体」（例：BMP2/7、BMP4/7）としても働きます。生体内では、このヘテロ二量体のほうが、それぞれのホモ二量体よりも受容体への結合力とシグナルを起こす効率が数十倍から数百倍も高いことが知られています[1]。左右で非対称な形をとることで、受容体をより安定して束ねられるためと考えられています。少ない量でも強い効果を出せる、体にとって効率のよい仕組みです。
2. シグナルの流れ：3つの部品で情報が伝わる
BMP経路の「核」となる部分は、実は驚くほどシンプルで、リガンド・受容体・シグナル伝達分子（Smad）という3つの部品だけで成り立っています[1]。ところが、その単純さの裏には何層もの精密な制御が隠れており、これによって「どの組織で、どのくらいの強さで」シグナルを出すかが調節されています。ここでは、細胞膜から核まで一方向に情報が流れていく様子を見ていきましょう。
BMPシグナルが細胞膜から核へ伝わる流れ
II型がI型をリン酸化してスイッチON
増殖・分化・骨形成などの指令を出す
BMPリガンド → 受容体複合体 → Smadのリン酸化 → 核内へ移動 → 遺伝子発現、という一方向の流れ。この「カノニカル経路」がBMPシグナルの基本ルートです。
まず、II型受容体が活性化すると、隣にいるI型受容体の特定の部分（GSドメイン）をリン酸化し、そのキナーゼ（リン酸化酵素）としての働きをスイッチONにします[1]。目覚めたI型受容体は、細胞質にいるSmadタンパク質（Smad1/5/9）の末端をリン酸化します。リン酸化されたSmadは、共通のパートナーであるSmad4と複合体をつくって核へ移動し、DNA上の「BMP応答配列」に結合して遺伝子の読み取りを制御するのです。
💡 用語解説：リン酸化とは？
リン酸化とは、タンパク質に「リン酸」という小さな目印を付ける化学反応で、細胞の中ではスイッチのON/OFFとしてよく使われます。キナーゼという酵素がリン酸を付け、別の酵素が外すことで、情報が素早くリレーされていきます。BMPシグナルでは「受容体がSmadをリン酸化する」ことが、指令が核へ向かう号砲になります。リレー競走のバトンを次々に渡していくようなイメージです。
この経路には、強くなりすぎないようにブレーキをかける仕組みも備わっています。I-Smad（Smad6/7）やユビキチンリガーゼSmurf1といった「負のフィードバック」分子が、シグナルが過剰にならないよう調整しているのです。さらに近年では、軟骨の成長板などの解析から、Smad4が必須ではない「バイパス」経路の存在も報告されており、BMPシグナルの制御が想像以上に柔軟であることがわかってきています。
3. 2つの経路の分岐：カノニカルとノンカノニカル
BMPシグナルには、大きく分けて2つのルートがあります。1つはこれまで説明してきた、Smadを介して核へ直接指令を届ける「カノニカル経路（正統派ルート）」。もう1つは、Smadを経由せずに別の分子を動かす「ノンカノニカル経路（非正統派ルート）」です。どちらのルートを使うかは、受容体が細胞膜の上でどう配置され、どう動くかによって決まっています[2]。
💡 用語解説：カノニカルとノンカノニカル
「カノニカル（canonical）」は「正統な・王道の」という意味で、教科書に載っている代表的なルートを指します。BMPではSmad1/5/9を使うルートがこれにあたります。「ノンカノニカル」はそれ以外の脇道ルートで、MAPK（p38・JNK・ERKなど）やPI3K/Aktといった別の分子を動かします。同じBMPでも、状況によって使うルートを切り替えることで、多彩な細胞応答を生み出しているのです。
分岐のカギは、受容体の「膜の上での動きやすさ（側方移動性）」です[2]。リガンドが結合する前から、すでに膜上で組み上がっている受容体複合体にBMPが結合すると、主にカノニカルなSmad1/5/9のルートが選ばれます。一方、リガンドが結合したあとに膜の上を横に滑って集まってくる受容体は、ノンカノニカルなルート（特にTAK1というキナーゼを起点とするp38/JNK経路）を呼び起こします。BMPが引き金を引くp38/JNKの活性化では、TAK1が非常に直接的な上流のキナーゼとして働く点が、TGF-βの場合とは異なる特徴です[3]。
このノンカノニカル経路は、さまざまな生理機能とつながっています。たとえばBMPシグナルは、TGF-βが引き起こす「上皮間葉転換（EMT）」とは対照的に、一般に「間葉上皮転換（MET）」を促す性質を持ちます。また、Wntシグナルとも双方向にやり取りし、細胞の恒常性を保つ複雑な回路を形づくっています。
複数のリガンドが混ざる環境での「計算」
現実の体の中では、細胞は1種類のBMPだけにさらされているわけではありません。時間的にも空間的にも重なり合う20種類以上のBMPリガンドと、多様な受容体が入り混じった環境に置かれています[4]。これらが互いに乱雑に作用し合い、数百通りにも及ぶ受容体の組み合わせを生み出します。システム生物学の研究によって、この「リガンドと受容体の競合」が、細胞にとって一種の「計算回路」として機能していることが明らかになりました[4]。
具体的には、細胞はリガンドの「絶対的な濃度」ではなく、複数のリガンドの「相対的な比率」を感じ取って応答を決めています[4]。特定の比率のときにだけシグナルが最大になったり、逆に一方が過剰になると競合的に抑えられたりします。さらに、細胞がどの受容体をどのくらいの割合で発現しているかを変えるだけで、同じリガンドの配合に対する「答え」をがらりと変えられる——この巧妙な情報処理こそが、BMPシグナルが1つの経路で無数の場面を制御できる理由なのです。
4. 体の中での働き：胚発生から骨代謝まで
BMPシグナルは、命が始まったばかりの初期発生から、成体での動的な代謝制御まで、全身のいたるところで本質的な役割を果たしています[1]。ここでは代表的な3つの場面——胚発生、神経の発達、骨の代謝——を見ていきましょう。
胚発生と器官形成の「地図」を描く
発生のごく初期、BMPシグナルはモルフォゲン（濃度の勾配で位置情報を伝える分子）として働き、細胞を「表皮になる」か「神経になる」かへと振り分けます。BMPが濃い領域では表皮へ、薄い領域では神経へと運命が決まるのです。目のレンズ（水晶体）の形成や、胎児期の口・顔の領域の発生にもBMPは欠かせません。このシグナルが乱れると、口唇口蓋裂（こうしんこうがいれつ）などの顔面の形成異常が引き起こされることがあります。
💡 用語解説：モルフォゲンとは？
モルフォゲンとは、体の設計図を描く「濃度の絵の具」のような分子です。ある一点から分泌されて広がると、近いところは濃く、遠いところは薄くなります。細胞はこの濃さを読み取って「自分は頭側か、背中側か」といった位置を知り、それに応じた組織へと変化します。BMPは代表的なモルフォゲンの1つで、胚のどこに何ができるかという「地図」を描く役割を担っています。
神経の発達と小脳の恒常性
神経系では、BMPが発生期の大脳皮質でニューロンの移動・極性の決定・樹状突起（枝分かれ）の形成を制御します。上層のニューロンの向きを決めるのは主にカノニカルなSmadルート、枝分かれの形成にはノンカノニカルなルートが強く関わるなど、状況に応じて役割を分担しています。小脳の発達期には、増殖を促すSHH（ソニック・ヘッジホッグ）シグナルに対して、BMPは増殖を抑えるブレーキ役として働き、外顆粒層のバランスを保っています。
骨をつくり、同時に骨を壊す
BMPは、長い骨が伸びる「軟骨内骨化」と、頭蓋骨がつくられる「膜内骨化」の両方を司る中心的な因子です[5]。興味深いのは、骨芽細胞（骨をつくる細胞）でBMPシグナルが働くと、骨を沈着させる「つくる作用」だけでなく、破骨細胞（骨を壊す細胞）を活性化する因子（RANKL）の分泌も促し、骨吸収という「壊す作用」も同時に引き起こすという点です[5]。このつくる・壊すの協調によって骨のリモデリング（作り替え）が成立しています。骨格をつくるマスター転写因子であるRUNX2も、この過程で重要な働きをします。
5. 関連する遺伝性疾患：経路の破綻が生む病気
BMPシグナルの異常は、たった1つの遺伝子変化に起因する希少疾患から、全身の血管の病気、さらには悪性腫瘍の進展まで、性質のまったく異なる病態に関わっています。ここでは代表的な3つの疾患を紹介します。
進行性骨化性線維異形成症（FOP）
FOP（進行性骨化性線維異形成症）は、全身の筋肉や結合組織が、炎症（フレアアップ）をきっかけに次々と骨に置き換わっていく難病です。原因は、I型受容体ACVR1（ALK2）遺伝子の機能獲得型変異（主にp.R206H）です[6]。FOPは常染色体顕性（優性）遺伝の形式をとりますが、その多くは親から受け継いだものではなく、子どもで初めて生じた新生突然変異（de novo変異）です。
「ミスセンス変異」とは、遺伝子の設計図の1文字が変わり、タンパク質を組み立てるアミノ酸が1個だけ別のものに置き換わる変化です。FOPのp.R206Hは、206番目のアミノ酸がアルギニン（R）からヒスチジン（H）に変わることを意味します。「機能獲得型変異」は、タンパク質が本来より強く・余計に働くようになるタイプの変異で、FOPではこの変異により受容体が暴走します。反対に働きが弱まるものは「機能喪失型変異」と呼ばれます。
FOPの分子病態の解明は、シグナル研究に大きなパラダイムシフトをもたらしました。R206H変異を持つALK2受容体は、本来はBMPシグナルを抑える側であるはずの炎症性リガンド「アクチビンA」が結合したときに、異常にカノニカルなSmad1/5/9経路を活性化してしまうのです[6][7]。つまり、変異によって受容体の「読み取り方」が書き換わり、抑制すべき信号を促進の信号として誤って解釈してしまう——これが異所性骨化（本来ないはずの場所に骨ができること）の引き金になります。筋肉の損傷や炎症が起きると、免疫細胞から放出される酵素（MMP-9）が組織に蓄えられていたアクチビンAを遊離させ、変異型受容体の暴走をさらに加速させると考えられています。
小児脳幹腫瘍（DIPG）でのACVR1変異
致死性の小児脳幹腫瘍である「びまん性内在性橋膠腫（DIPG）」でも、FOPと共通するACVR1遺伝子の変異（R206H、G328V、G328Eなど）が認められます。報告により幅がありますが、DIPG患者のおよそ20〜30％でACVR1の体細胞（後天的）変異が見つかっています[8][9]。FOPが生まれつきの全身の変異であるのに対し、DIPGでは生後に脳の特定の細胞だけに生じる変異である点が大きく異なります。
DIPGのACVR1変異は、ヒストンH3の27番目のリジンがメチオニンに置き換わる「K27M変異」と非常に高い確率で共存します[9]。このK27M変異は、ゲノム全体でクロマチン（DNAの折り畳み構造）の状態を書き換え、そこに変異型ALK2による異常なSmad転写活性が協調することで、神経前駆細胞の増殖が暴走して悪性度の高い腫瘍が形成されると考えられています。ヒストンメチル化という遺伝子制御の乱れと、BMPシグナルの異常が重なることで病気が生まれるという、複数の仕組みが絡んだ病態です。
肺動脈性肺高血圧症（PAH）でのシグナル低下
これまでの2つが「シグナルが強くなりすぎる」病気だったのに対し、肺動脈性肺高血圧症（PAH）は「シグナルが弱くなりすぎる」病気です。遺伝性PAHのおよそ70〜80％で、II型受容体BMPR2の機能を失わせる変異が認められます[10]。これにより、肺の細い動脈の細胞でBMPシグナル（細胞増殖を抑える働き）が極度に低下し、血管壁が進行性に厚くなって閉塞していきます。PAHは常染色体顕性遺伝の形式をとりますが、変異を持っていても必ず発症するわけではない「不完全浸透」を示すことが知られています。
近年の研究では、BMPR2に変異がない患者でも、病変部での「糖代謝の異常（グルコースの取り込み過剰）」がBMPシグナルを弱めるメカニズムが示されました[11]。過剰なグルコースの取り込みがユビキチンリガーゼSmurf1の発現を高め、受容体が強制的に分解されてしまうのです。糖の取り込みを阻害すると、このシグナル低下が部分的に回復することも実験的に確認されており、経路の恒常性が全身の代謝異常とも連動していることを示す興味深い知見です。
6. 最新の治療薬：経路を操作して病気を抑える
BMPシグナル経路を精密に制御する薬の開発は、分子標的薬の最前線です。長年、I型受容体のキナーゼ部分（ATP結合ポケット）を狙った低分子化合物の開発が行われてきましたが、近年は「経路のバランスを外から調整する」という発想の薬が相次いで承認されています。
ソタテルセプト（PAHのリガンドトラップ製剤）
ソタテルセプト（商品名ウィンリバイア／Winrevair）は、PAHの血管の作り替えを根本から是正しようとする画期的な薬です。「リガンドトラップ」と呼ばれる仕組みで、過剰に存在する循環アクチビンAなどのリガンドを捕まえて中和します[12]。これにより、増殖を促す側に傾いていたシグナルのバランスを、増殖を抑えるBMPR2側へと戻す狙いです。米国FDAは、第3相STELLAR試験の結果に基づき、2024年3月にPAH治療薬として承認しました[13]。PAH患者の血液を精密に解析した研究でも、ソタテルセプト投与によってBMP関連のシグナルが調節されることが報告されています[14]。
💡 用語解説：リガンドトラップとは？
リガンドトラップとは、余分なリガンドを「わな（トラップ）」で捕まえて回収するタイプの薬です。ソタテルセプトは受容体の一部（ActRIIAの細胞外部分）を抗体の断片とつなげた形をしており、血液中を漂うアクチビンAなどに先回りして結合します。過剰なリガンドを吸い取ることで、増殖を促す信号と抑える信号のバランスを整えるのです。「鍵穴のダミーを配って、暴走の鍵を無害化する」ようなイメージです。
パロバロテン（FOPの経口薬）
パロバロテン（商品名ソホノス／Sohonos）は、FOPにおける異所性骨化を抑える初の経口薬です。レチノイン酸受容体γ（RARγ）に選択的に働くことで、SMAD1/5/8のリン酸化を弱め、骨化のカスケードの初期段階を遮断します[15]。第3相のMOVE試験では、標準治療のみの群と比較して、新規の異所性骨化の年間体積を54％減少させる結果が示されました[16]。この結果に基づき、米国FDAは2023年8月にパロバロテンを承認しています[16]。一方、欧州では承認に至っておらず、地域によって承認状況が異なる点には注意が必要です。副作用としては、皮膚や粘膜の乾燥、成長期の小児での成長板の早期閉鎖などが報告されています[15]。
開発中の薬と今後の展望
このほかにも、アクチビンAそのものを捕まえるモノクローナル抗体（ガレトスマブ）や、炎症時にアクチビンAを遊離させる酵素MMP-9を阻害する抗体（アンデカリキシマブ）など、FOPに対する新しいアプローチの臨床試験が進行中です[17]。また、DIPGのような小児の難治性脳腫瘍に対しては、血液脳関門を通過してALK2を選択的に阻害する低分子薬の開発が進められています[9]。BMP経路の「乱雑さ」を細胞がどう計算に利用しているかの解明は、副作用の少ない次世代の薬を生み出す学術的な土台であり続けます[18]。
⚠️ 本記事で紹介した薬剤は、地域によって承認状況が異なり、日本では未承認・適応外のものも含まれます。治療の適否は、必ず主治医・専門医療機関にご相談ください。当院ではこれらの薬剤の処方は行っておりません。
7. 遺伝子診断との接続：用語から臨床へ
🔍 関連記事：肺動脈性肺高血圧症NGSパネル／遺伝カウンセリングとは／臨床遺伝専門医とは
BMPシグナルは、単なる基礎生物学の概念ではなく、遺伝診療の現場に直接つながる用語です。この経路の遺伝子（ACVR1・BMPR2など）に変化があるかどうかを調べる遺伝学的検査は、診断の確定や、変異に応じた治療方針の検討に役立ちます。たとえば遺伝性のPAHが疑われる場合には、肺動脈性肺高血圧症NGS遺伝子検査のようなパネル検査で、関連遺伝子をまとめて調べることができます。
遺伝形式と遺伝カウンセリング
BMP経路の疾患は、遺伝形式を理解することが家族への説明の土台になります。FOPや遺伝性PAHは常染色体顕性（優性）遺伝の形式をとりますが、FOPの多くは親から受け継いだものではない新生突然変異（de novo変異）であり、家族歴がないことがほとんどです。一方、遺伝性PAHは変異を持っていても発症しない人がいる「不完全浸透」を示すため、リスクの説明には丁寧な配慮が必要です。
こうした複雑な情報を、ご本人やご家族の状況に合わせて整理し、意思決定を支えるのが遺伝カウンセリングです。再発リスク、次のお子さんへの対応、検査で見つかった変異の意味づけなど、扱う内容は多岐にわたります。当院では臨床遺伝専門医が、こうした遺伝医学的な情報提供と支援を行っています。
なお、BMPシグナルの分子メカニズムそのものは、現在も活発に研究が進む領域であり、治療への応用には基礎研究の段階のものも多く含まれます。用語としての正確な理解が、こうした最新の知見を臨床に橋渡しする第一歩になります。
8. よくある誤解
誤解①「BMPは骨をつくるだけの因子」
名前に「骨」とありますが、実際のBMPは胚の形づくり・神経・血管・目・顔面の発生まで、全身で働く情報伝達分子です。骨形成は数ある働きの1つにすぎません。
誤解②「シグナルは強いほどよい」
BMPシグナルは強すぎても弱すぎても病気になります。FOPやDIPGは強くなりすぎる病気、PAHは弱くなりすぎる病気で、大切なのは「ちょうどよいバランス」です。
誤解③「BMPと名がつけば全部シグナル分子」
BMP-1は実はシグナル分子ではなく酵素、BMP-3は骨形成を抑えるアンタゴニストです。名前が同じでも役割は大きく異なる場合があります。
誤解④「FOPは骨が丈夫になる病気」
FOPは、骨が丈夫になるのではなく、本来ないはずの場所（筋肉や腱）に骨ができてしまう病気です。関節が固まり、動きが制限される深刻な難病です。
よくある質問（FAQ）
🏥 遺伝性疾患・遺伝子診断のご相談
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BMPシグナルに関わる遺伝性疾患の遺伝子検査・遺伝カウンセリングは
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にご相談ください。
参考文献
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- [2] SMAD versus Non-SMAD Signaling Is Determined by Lateral Mobility of Bone Morphogenetic Protein (BMP) Receptors. J Biol Chem. [PMC3501045]
- [3] TAK1 is an Essential Regulator of BMP Signalling in Cartilage. EMBO J（DASH, Harvard）. [Harvard DASH]
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- [5] The Role of BMP Signaling in Osteoclast Regulation. J Dev Biol. [PMC8293073]
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