DICER1症候群とは｜原因遺伝子・症状・腫瘍リスク・サーベイランスを遺伝専門医が解説

DICER1症候群は、遺伝子のはたらきを微調整する「マイクロRNA」をつくる工場が壊れることで、肺・甲状腺・卵巣・腎臓など複数の臓器に良性から悪性まで幅広い腫瘍ができやすくなる、生まれつきの体質です。ヒトのがん素因のなかで、マイクロRNAの生合成そのものの異常が原因と証明された最初の疾患でもあります。ただし、この体質を持っていても大多数の方は生涯がんを発症しません。本記事では、原因となるDICER1遺伝子のしくみ、年齢ごとの腫瘍リスク、遺伝のしかた、そして2024〜2026年に更新された最新のサーベイランス（定期検診）指針までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. DICER1症候群とは ─ ひとつの肺腫瘍から多臓器の体質へ

DICER1症候群は、DICER1という遺伝子の片方のコピーに生まれつき機能を失う変化を持つことで、複数の臓器にさまざまな腫瘍や嚢胞ができやすくなる体質です。医学的には「DICER1関連腫瘍素因」と呼ばれます。ここで大切なのは、これが「病気そのもの」ではなく「なりやすさ」だという点です。高血圧になりやすい体質の人が全員高血圧になるわけではないのと同じで、DICER1に変化があっても、多くの方は何事もなく一生を過ごします。

この症候群が発見された経緯は、ひとつの極めて珍しい小児がんの観察から始まりました。胸膜肺芽腫（Pleuropulmonary Blastoma：PPB）という、幼児の肺にできる稀な腫瘍があります。1996年、Priestらは45人のPPB患児とその家族を調べ、患者本人や若い血縁者に、肺嚢胞・嚢胞性腎腫・肉腫・甲状腺の異常といった一見バラバラの病変が集まって起こる家系があることを示しました。つまり「この肺腫瘍は、家族性の体質のサインである」という発想がここで生まれたのです。

その原因遺伝子が特定されたのは2009年でした。Hillらは家族性PPBの家系を解析し、DICER1遺伝子の生殖細胞系列変異が原因であることを『Science』誌に報告します[1]。さらに2011年、Foulkesらが子宮頸部の胚性横紋筋肉腫を伴う複数の家系でも同じ遺伝子の変化を確認し[2]、「肺だけの病気」という枠を超えた多臓器性の腫瘍素因として、DICER1症候群という疾患概念が確立しました。

DICER1症候群が医学史のなかで特別な位置を占めるのは、マイクロRNAという小さな調節分子をつくる工程そのものの欠陥が、ヒトのがん素因に直結すると証明された最初の疾患だからです。それまでのがん素因遺伝子は、DNAを修理する（BRCA1/2、ミスマッチ修復遺伝子など）か、細胞増殖に直接ブレーキをかける（RB1、TP53など）ものが中心でした。DICER1は、そのどちらでもない「遺伝子発現の音量つまみ」を担当します。この発見は、がん研究の視野を大きく広げました。

2. DICER1遺伝子の働き ─ 遺伝子の「音量つまみ」をつくるはさみ

DICER1遺伝子は14番染色体の長腕（14q32.13）にあり、Dicer（ダイサー）という大きな酵素タンパク質の設計図です。名前は英語の「dice（さいの目に刻む）」に由来し、その名のとおりRNAを一定の長さに切りそろえる分子のはさみとして働きます。

では、何のために切るのでしょうか。答えはマイクロRNA（miRNA）をつくるためです。マイクロRNAは、長さわずか22塩基ほどの小さなRNAで、タンパク質にはなりません。その代わり、標的となるメッセンジャーRNA（mRNA）にくっついて「この遺伝子はもう少し控えめに」と音量を絞る役割を果たします。ヒトの細胞には数百種類のマイクロRNAがあり、細胞の増殖・分化・死のタイミングを、まさにミキサーの卓のように微調整しています。

Dicerがマイクロ RNAをつくるまでの流れ

マイクロRNAは、いきなり完成品としてつくられるわけではありません。まず核のなかで長い一次転写産物（pri-miRNA）として写し取られ、DROSHAという酵素とDGCR8というパートナータンパク質の複合体によって、ヘアピン（髪留め）のような形の前駆体（pre-miRNA）へと切り出されます。この前駆体が細胞質へ運ばれると、いよいよDicerの出番です。

ここでDicerの構造が重要になります。Dicerは複数の機能部品（ドメイン）が連なった巨大な酵素で、上部のPAZドメインでRNAの端をつかんで固定し、下部にあるRNase IIIaとRNase IIIbという2つの刃が対になって、ヘアピンの二本の鎖をそれぞれ切ります。決定的なのは、この2つの刃が担当する鎖が完全に分かれていることです。RNase IIIaドメインは3’側の鎖（3p側）を、RNase IIIbドメインは5’側の鎖（5p側）を切ります[3]。この「分業」こそが、後で述べるDICER1症候群の異常なふるまいを理解する鍵になります。

こうしてできた二本鎖のマイクロRNAは、Argonaute（アルゴノート）というタンパク質を中心とするRISC（RNA誘導サイレンシング複合体）に組み込まれます。ここで片方の鎖が選ばれて残り、標的mRNAの3’非翻訳領域に相補的に結合することで、翻訳を抑えたりmRNAを分解へ導いたりします。この一連の流れはRNA干渉（RNAi）と総称される仕組みの中核です。

3. 発がんのしくみ ─ 教科書とは違う「変則ツーヒット」

遺伝性腫瘍の教科書的な説明といえば、1971年にKnudsonが網膜芽細胞腫の統計から導いたツーヒット仮説です。ブレーキ役の遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）は父由来・母由来の2つのコピーがあり、その両方が壊れて初めて腫瘍ができるという考え方です。遺伝性の場合は1発目を生まれつき持っているので、2発目が当たるだけで発症します。

DICER1症候群も1発目・2発目という枠組みは同じです。しかし2発目の性質がまったく違います。ここがこの疾患の最大の特徴であり、面白さでもあります。

1発目（生殖細胞系列）は、片方のDICER1コピーが機能を失う変化です。ナンセンス変異、フレームシフト変異、大きな欠失などで、そのコピーからはまともなDicerがつくられなくなります。この状態はハプロ不全と呼ばれ、Dicerの総量が半分程度に減ります。

2発目（体細胞変異）が独特です。残ったもう一方の正常なコピーは、完全に壊されるのではありません。代わりに、RNase IIIbドメインの、金属イオンを結合する特定のアミノ酸だけを狙い撃ちにした一文字置換（ミスセンス変異）が起こります。標的となるのはp.E1705、p.D1709、p.D1713、p.G1809、p.D1810、p.E1813といった、ごく限られた「ホットスポット」です[4]。

その結果、腫瘍の細胞のなかのDicerは、5p側を切るRNase IIIbの刃だけが使えなくなり、3p側を切るRNase IIIaの刃は無傷のまま残るという奇妙な状態になります。まるで、両刃のはさみの片側だけが欠けたような状態です。この非対称な壊れ方が、細胞の運命を大きく変えます。

なぜ問題かというと、がんを抑える働きで有名なlet-7ファミリーをはじめ、多くの重要なマイクロRNAは5p側から生まれるからです。5p側が失われると、こうしたブレーキ役が細胞から消えます。しかも近年の研究では、単に5p側が減るだけでなく、通常は捨てられるはずの3p側の鎖が積極的に使われるようになる「機能獲得」の側面も明らかになってきました[5]。つまりブレーキが外れると同時に、本来鳴らないはずの音が鳴り始めるのです。この二重の異常が、細胞増殖に関わるシグナル経路の暴走につながります。

この仕組みは臨床的にも意味を持ちます。腫瘍の組織を調べたときにRNase IIIbのホットスポット変異が見つかったら、その背景に生殖細胞系列のDICER1変異が隠れている可能性を考えるという診断の道筋が成り立つからです。実際、病理医がこのパターンに気づいて遺伝子検査へつながる症例は少なくありません。

なお、PPBがタイプIからより悪性のタイプII・IIIへ進行する過程では、DICER1以外の遺伝子の変化、特にTP53の両アレル欠失などが加わることが分かっています[6]。つまりDICER1の2発だけで悪性化が完結するわけではなく、追加のゲノム異常が段階的に積み重なるのです。この点は、良性に見える嚢胞を放置しないことの根拠にもなっています。

4. 腫瘍スペクトラムと年齢分布 ─ どの時期に何が起きやすいか

DICER1症候群でみられる病変は非常に多彩ですが、腫瘍の大半は40歳未満に発生するという共通点があります。そして臓器ごとに好発時期がはっきり分かれており、これがサーベイランスの設計根拠になっています。

病理学的には、DICER1関連腫瘍の多くが「原始的な間葉系細胞」「未分化な紡錘形細胞」、そしてしばしば横紋筋芽細胞への分化や軟骨結節という共通した顔つきを示します。臓器はバラバラでも組織像が似ているのです。この特徴は病理医にとって重要な警告サインとなり、遺伝子検査へ進む契機になります。

5. 胸膜肺芽腫（PPB）─ 嚢胞から始まる4つのタイプ

胸膜肺芽腫は、乳幼児期に最も多くみられる肺の悪性腫瘍であり、DICER1症候群を象徴する病変です。特徴的なのは、最初はただの「肺の袋（嚢胞）」に見えるものが、時間とともに充実性の肉腫へ変化しうるという点です。この連続性を理解することが、なぜ乳児期から胸部の画像検査を行うのかという疑問への答えになります。

タイプIは、見た目には単なる多房性の肺嚢胞ですが、その壁の中に未熟な小型細胞の層が潜んでいます。診断年齢の中央値は生後8か月と非常に早く、大きな嚢胞による呼吸困難や、嚢胞が破れて起こる気胸で見つかることが多いものです。転移能はなく、5年生存率は98%と良好です[9]。しかし放置すればタイプIIやIIIへ進行しうるため、切除が推奨されます。

タイプIr（regressed＝退縮型）は、悪性細胞を欠く嚢胞です。あらゆる年齢でみられ、サーベイランスや他の目的の画像検査で偶然発見されることが多いタイプです。5年および10年生存率はいずれも100%で、転移能はありません[9]。ただしタイプIとの区別が難しく、嚢胞全体を丁寧に評価することが求められます。

タイプIIは嚢胞と充実性成分が混在し、タイプIIIは完全に充実性の多彩な組織像を示す肉腫です。体重減少・発熱・呼吸困難といった全身症状で発症し、化学療法と手術を組み合わせた集学的治療が必要になります。5年生存率はタイプIIで79〜89%、タイプIIIで56〜61%ですが、診断時に転移があると予後は著しく悪化します[10]。転移先は脳が最も多く、次いで骨です。

6. 甲状腺・卵巣・腎臓の病変 ─ 年齢とともに舞台が移る

甲状腺 ─ 最も頻度が高く、生涯続く所見

甲状腺の変化は、DICER1症候群のなかで最も高頻度にみられる所見のひとつです。多結節性甲状腺腫（MNG）は甲状腺のなかに複数のしこりができる良性の状態で、家系内での集積が古くから知られていました。実際、1966年のMurrayら、1986年のCouchらによる若年発症の多結節性甲状腺腫の家系報告は、DICER1という遺伝子が判明するはるか前から、この病態に強い遺伝的背景があることを示していたのです。

現在の縦断研究では、40歳までに女性の75%、男性の17%が多結節性甲状腺腫または甲状腺切除の既往を持つと報告されています。対照群ではそれぞれ8%と0%ですから、その差は歴然です[11]。この著しい性差の理由はまだ完全には説明されていませんが、実務的には「女性保因者では甲状腺の変化を高い確率で経験する」と最初から伝えておくことが、不安の軽減につながります。

分化型甲状腺がん（DTC）のリスクは一般集団の16〜24倍と高いものの、累積頻度自体は10%以下にとどまります[4]。しかもDICER1関連の甲状腺がんは被膜に包まれていることが多く、リンパ管・血管への浸潤や甲状腺外への進展、所属リンパ節転移を伴わないのが典型で、予後は概して良好です。小児の濾胞がんではDICER1の変化が最も多い分子異常であり、小児期の遺伝性濾胞がんの最大の原因となっている可能性も指摘されています。

一方で注意も必要です。PPBの治療で化学療法や放射線を受けた小児では、その後の甲状腺がんのリスクが高まり、しかも治療終了から5年以内という短い潜伏期で発症しうることが知られています。また、まれではあるものの低分化甲状腺がんや甲状腺芽腫といった予後の悪いタイプもDICER1と関連して報告されています。つまり「基本的には穏やか、ただし例外がある」という二面性を持つのが、この臓器の特徴です。

卵巣 ─ セルトリ・ライディッヒ細胞腫と男性化徴候

卵巣にできる腫瘍のうちDICER1と関連が深いのは、セルトリ細胞とライディッヒ細胞に似た細胞からなるセルトリ・ライディッヒ細胞腫（SLCT）です。性索間質性腫瘍というグループに属し、DICER1保因者の約10%に発生します。特筆すべきは逆方向の関係で、SLCTと診断された方の約60%にDICER1症候群があるとされます[4]。つまりSLCTの診断そのものが、遺伝子検査を強く勧める理由になります。

この腫瘍の一部は男性ホルモンを産生するため、約35%で多毛・声の低音化・にきびといった男性化徴候がみられ、その場合はテストステロンの測定が推奨されます[4]。月経不順や無月経、思春期早発で気づかれることもあります。組織学的には中分化型・低分化型が中心で、高分化型のSLCTは分子的に別物と考えられ、DICER1の変化を持ちません。

近年の重要な知見として、生殖細胞系列にDICER1の病的バリアントを持つ方のSLCTは、そうでない散発性のSLCTよりも予後が良好であることが、他の予後因子を調整したうえでも示されました[12]。遺伝性であることが必ずしも「より悪い」を意味しない好例です。もうひとつの卵巣腫瘍である若年型顆粒膜細胞腫（JGCT）とDICER1の関連は比較的まれですが、有糸分裂指数が高いものや退形成を伴うものでは関連が報告されており、これらの特徴は再発リスクとも結びついています。

腎臓 ─ 嚢胞性腎腫から腎肉腫への連続性

腎臓で最も多いのは小児嚢胞性腎腫（CN）で、多房性の嚢胞からなる良性腫瘍です。4歳未満に多く、痛みのない腹部のしこりとして気づかれます。良性ではあるものの急速に大きくなって正常な腎臓を圧迫することがあり、特に両側性の場合は注意が必要です。

興味深いのは、この嚢胞性腎腫からタイプII・III PPBに似た腎未分化肉腫（腎の退形成性肉腫）へ移行する例が報告されていることです。肺で起きるタイプI→II/IIIの変化と同じことが、腎臓でも起こるわけです。DICER1症候群を「臓器ごとにバラバラの病気の寄せ集め」ではなく「同じ原理が別の場所で表れたもの」として理解できる好例と言えます。

なおウィルムス腫瘍（腎芽腫）もDICER1保因者で報告されていますが、頻度としては嚢胞性腎腫のほうが多く、ウィルムス腫瘍の大半はDICER1以外の原因（WT1遺伝子や11p15.5領域の異常など）によるものです。

7. 浸透率と保因者頻度 ─ 「多くの人は発症しない」という事実

DICER1症候群を正しく理解するうえで、最も重要かつ最も誤解されやすいのが浸透率の低さです。浸透率とは「その変化を持つ人のうち、実際に症状が出る人の割合」を指します。DICER1症候群では、これがきわめて低く、しかも年齢によって変わります。

家系内で見つかった非発端者（つまり、腫瘍がきっかけではなく家族の検査を通じて偶然見つかった保因者）102名を追跡した研究では、10歳までに何らかの腫瘍を発症した割合は5.3%、50歳の時点でも19.3%にとどまりました[8]。10歳を超えると女性のリスクが男性より高くなり、50歳時点では女性26.5%・男性10.2%という差が生じます。

保因者の頻度そのものも、かつて考えられていたより高いことが分かってきました。UK BiobankとGeisingerという2つの大規模エクソームコホートの解析では、DICER1の病的バリアントを持つ人は約6,099〜8,416人に1人と推定されています[13][7]。UK Biobankでは8,242人に1人、Geisingerでは8,119人に1人という結果でした。

この「保因者は意外に多いのに、患者として見かけることは少ない」というギャップこそ、浸透率の低さの表れです。同じ解析では、成人保因者でがん全体が有意に増えているとは言えなかった一方、甲状腺疾患のリスクは両コホートで約4倍に上昇していました[13]。成人期においては、甲状腺の変化がこの体質の主な表れ方になるのだと考えられます。

8. モザイクとGLOW症候群 ─ 変異が起きる「タイミング」が運命を分ける

これまで説明してきた「典型的な」DICER1症候群は、1発目が生殖細胞系列の機能喪失変異であるケースです。ところが、変異が起きるタイミングと種類が違うと、まったく異なる姿になります。ここが、この疾患の理解が難しい部分でもあり、同時に遺伝学の醍醐味でもあります。

受精卵が分裂を始めたあとの段階で変異が生じると、体の一部の細胞だけが変異を持つ体細胞モザイクという状態になります。実際、DICER1の新生（de novo）変異を持つ方の約10%はモザイクであると報告されています[4]。臨床上ここが重要なのは、血液の検査では変異が検出されないことがある点です。血液が陰性でも臨床的にDICER1症候群が強く疑われる場合は、複数の組織を調べる必要が出てきます。

GLOW症候群 ─ 2発目が最初から全身にある場合

最も劇的なのが、本来なら腫瘍のなかだけに起こるはずのRNase IIIbホットスポット変異が、受精後まもない時期に生じてモザイクとして広く分布してしまった場合です。2014年、KleinらはこうしたケースをGLOW症候群として報告しました[14]。GLOWは主要な4徴の頭文字です。

Kleinらが報告した2例では、生前から巨大児と大きな腎臓が指摘され、出生体重は98パーセンタイル以上でした。両側の肺嚢胞と複数の腎嚢胞があり、持続的な巨頭症と発達の遅れを認め、生後9か月でウィルムス腫瘍のため腎摘出が行われています。ピロシークエンスによる定量では、変異アレルの割合が血液より腫瘍や正常腎組織で高く、モザイクであることが裏づけられました[14]。

機序としては、5p側マイクロRNAの生合成が全身の組織で失われ、その結果PI3K/AKT/mTOR経路の持続的な活性化が起こると考えられています。この経路は細胞の大きさと増殖を司る中心的な経路であり、他の過成長症候群でも共通して関わります。実際、細胞実験でもこの経路の活性化が確認されています[15]。

また、RNase IIIaドメインのSer1344残基に生殖細胞系列のミスセンス変異を持つ例では、GLOW症候群によく似た、しかしより広範な身体の構造異常を伴う重症型が報告されています[16]。RNase IIIaという別の刃の変化でも、5p側マイクロRNAの生成が損なわれることが背景にあると考えられています。

9. 遺伝子検査・遺伝形式・遺伝カウンセリング

どのように検査するか

診断は、DICER1の生殖細胞系列にヘテロ接合性の病的バリアント（または病的可能性が高いバリアント）を同定することで確定します。判定にはACMG/AMPのバリアント解釈ガイドラインをDICER1向けに調整した、ClinGenの専門家パネルによる基準が用いられます[17]。

検査の技術的な流れは2段構えです。まずサンガー法や次世代シークエンサーによる配列解析を行います。これでミスセンス・ナンセンス・スプライス部位の変異や小さな挿入欠失など、病的バリアントの90%以上が検出できます[4]。しかし、エキソン単位や遺伝子全体にわたる大きな欠失・重複は、通常の配列解析では見逃されます。そこで陰性の場合には、定量PCR、MLPA（多重ライゲーション依存性プローブ増幅法）、遺伝子標的型のマイクロアレイなどの欠失・重複解析を追加します。この方法で残りの10%未満が拾い上げられます。

臨床的には、DICER1単独よりも遺伝性腫瘍の多遺伝子パネル検査が選ばれることが多く、鑑別に挙がる他の症候群も同時に評価できます。表現型が他の腫瘍素因と区別しにくい場合には、エクソーム解析や全ゲノム解析も選択肢になります。なお、深いイントロン領域にあってスプライシングに影響する変異は、標準的な配列解析やエクソーム解析では検出されない場合があることも知られています[4]。

遺伝のしかたと家族への説明

DICER1症候群は常染色体顕性（優性）遺伝で、浸透率は低く年齢依存性です。保因者のお子さんが変化を受け継ぐ確率は男女を問わず50%です。ただし前章で見たとおり、受け継いだからといって発症するとは限りません。この「50%」と「発症確率」を混同しないよう説明することが、遺伝カウンセリングの要になります。

また、DICER1関連のPPBと診断された方の約85%は、親のどちらかから変化を受け継いでいると考えられています[4]。その親自身はPPBもその他の所見も持たないことが珍しくありません。ですから「家族に誰も同じ病気の人がいない」ことは、この症候群を否定する理由になりません。逆に言えば、お子さんで見つかった変化は、ご両親やごきょうだいにとっても重要な情報になります。

家系内で病的バリアントが特定されたら、発端者を起点に血縁者へ段階的に検査を広げるカスケードスクリーニングが推奨されます。対象は年齢を問わず第一度近親者（両親・子・きょうだい）で、検診が乳児期から始まるため、出生後できるだけ早い時期の検査が推奨されています[4]。小児の遺伝子検査は倫理的に慎重を要する領域ですが、DICER1症候群は「検査結果が直ちに医学的な利益（適切な時期の検診）につながる」典型例として、小児期の検査が正当化される類型に当たります。

生殖に関する選択肢としては、家系内で病的バリアントが判明していれば出生前診断や着床前遺伝学的検査も技術的には可能です[4]。ただし日本では実施に一定の要件があり、また浸透率が低く発症しても予後の良い病変が多いという疾患特性から、選択には慎重な検討が必要です。どの選択をされるにせよ、臨床遺伝専門医による十分な情報提供のもとで、ご本人・ご家族が納得して決めることが何より大切です。

鑑別すべき症候群

DICER1症候群の所見は他の疾患と重なることがあり、以下のような症候群が鑑別に挙がります。

10. サーベイランス ─ 国際的な2つの考え方

現在、DICER1症候群に対する根治的な遺伝子治療や特異的な分子標的薬は実用化されていません。したがって管理の主軸は、適切な時期に、侵襲の少ない画像検査で早期に発見して切除することになります。

ただし、浸透率が低い保因者に過剰な検査を行うことには明確な不利益があります。幼児期の頻回な鎮静・全身麻酔、画像検査に伴う放射線被曝、良性の嚢胞を悪性と誤認して不要な手術に至るリスク、そして生涯にわたってがんへの恐怖を抱えて生きる心理的負担です。この利益と不利益のバランスをどう取るかで、世界の2つの主要な指針は方針が分かれています。

2024年改訂の最大の根拠 ─ 卵巣腫瘍は8歳より前に起きていた

2024年に国際PPB/DICER1レジストリが発表した改訂指針で、最も大きな変更のひとつが卵巣腫瘍のスクリーニング開始年齢の前倒しでした。従来は8歳開始が一般的でしたが、38か国713名の生殖細胞系列DICER1病的バリアント保有者の記録を検討した結果、DICER1関連の卵巣腫瘍が8歳未満で診断されている例が確認されたことを受け、レジストリはより早期からの骨盤超音波を推奨する方針へ改訂しました[7]。

同じ報告では、肺のサーベイランスがPPBの早期発見に果たす役割も強調されています。画像検査による発見と早期切除が、進行したPPBのリスクを下げる可能性が示唆されており、実際にレジストリ登録者のなかから、検診によってタイプIが5例、タイプIrが29例発見されています[7]。予後の悪いタイプII・IIIになる前に見つけることこそが、乳児期からの胸部画像検査の目的なのです。

これからの展望 ─ 血液一滴での早期発見をめざして

画像検査の負担を根本から減らす次世代の手法として、血液中を漂う腫瘍由来のDNA（ctDNA）を捉えるリキッドバイオプシーの研究が進んでいます。DICER1症候群では2発目の変異がごく限られたホットスポットに集中するという特徴があるため、「そこだけを高感度に狙い撃ちする」検出法と相性が良いと考えられています。もし血液検査だけで腫瘍の芽を捉えられるようになれば、画像検査は本当に必要な方だけに絞り込めるようになります。現時点では研究段階であり、標準的な検査として確立しているわけではありませんが、期待される方向性です。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] DICER1 mutations in familial pleuropulmonary blastoma. Science. 2009. [PubMed 19556464]
• [2] Extending the phenotypes associated with DICER1 mutations. Hum Mutat. 2011. [PubMed 21882293]
• [3] DICER1: mutations, microRNAs and mechanisms. Nat Rev Cancer. 2014. [PubMed 25176334]
• [4] DICER1-Related Tumor Predisposition. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle. 2026年3月25日更新. [NBK196157 / PMID 24761742]
• [5] Human DICER1 hotspot mutation induces both loss and gain of miRNA function. Nat Struct Mol Biol. 2025. [PubMed 41188597]
• [6] Exome sequencing of pleuropulmonary blastoma reveals frequent biallelic loss of TP53 and two hits in DICER1 resulting in retention of 5p-derived miRNA hairpin loop sequences. Oncogene. 2014. [PubMed 24909177]
• [7] DICER1-Related Tumor Predisposition: Identification of At-risk Individuals and Recommended Surveillance Strategies. Clin Cancer Res. 2024. [PubMed 39400264]
• [8] Neoplasm Risk Among Individuals With a Pathogenic Germline Variant in DICER1. J Clin Oncol. 2019. [GeneReviews NBK196157 内で参照]
• [9] Type I and Ir pleuropulmonary blastoma (PPB): A report from the International PPB/DICER1 Registry. Cancer. 2023. [PubMed 36541021]
• [10] Outcomes for Children With Type II and Type III Pleuropulmonary Blastoma Following Chemotherapy: A Report From the International PPB/DICER1 Registry. J Clin Oncol. 2023. [PubMed 36137255]
• [11] Quantification of Thyroid Cancer and Multinodular Goiter Risk in the DICER1 Syndrome: A Family-Based Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017. [PubMed 28323992]
• [12] Prognostic Significance of Germline DICER1 Pathogenic or Likely Pathogenic Variants in Outcomes of Ovarian Sertoli-Leydig Cell Tumor. JCO Precis Oncol. 2025. [PMC12781502 / PMID 40267387]
• [13] A genome-first approach to characterize DICER1 pathogenic variant prevalence, penetrance and cancer, thyroid, and other phenotypes in 2 population-scale cohorts. Genetics in Medicine Open. 2024. [Genetics in Medicine Open]
• [14] Expanding the phenotype of mutations in DICER1: mosaic missense mutations in the RNase IIIb domain of DICER1 cause GLOW syndrome. J Med Genet. 2014. [PubMed 24676357]
• [15] Hotspot Mutations in DICER1 Causing GLOW Syndrome-Associated Macrocephaly via Modulation of Specific microRNA Populations Result in the Activation of PI3K/ATK/mTOR Signaling. Microrna. 2020. [PubMed 31232238]
• [16] A complex DICER1 syndrome phenotype associated with a germline pathogenic variant affecting the RNase IIIa domain of DICER1. J Med Genet. 2022. [PubMed 33208384]
• [17] Specifications of the ACMG/AMP Variant Classification Guidelines for Germline DICER1 Variant Curation. Hum Mutat. 2023. [PubMed 38084291]
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