RISC
RNA干渉は、真核生物学の多くの側面の根底をなす遺伝子サイレンシングの強力なメカニズムである。RNA干渉はRNA-induced silencing complexes（RISC）と呼ばれるリボ核タンパク質複合体によって媒介される。RISCは、ほぼすべての核酸配列を標的としてサイレンシングするようにプログラムすることが可能である。
RISC2は、ほぼすべての遺伝子を標的としてサイレンシングするようプログラムできる異種分子複合体のファミリーの総称である。一般に、RISCの作用は真核細胞の細胞質内に二本鎖RNAが出現したことをきっかけに開始する。二本鎖RNAは、20～30ヌクレオチド長の低分子制御RNAに加工され、RISCに集合し、塩基対の相互作用によって複合体を相補的なRNA標的へと誘導する。RISCは、以下のに示す異なるメカニズムのいずれかによって標的遺伝子を沈黙（サイレンシング）させることができる。
- 1. 翻訳抑制によるタンパク質合成レベル
- 2. mRNA分解による転写レベル
- 3. ヘテロクロマチン形成やDNA除去によるゲノム自体のレベル
RISCによる遺伝子発現制御の仕組みは実に多様であるが、2つの共通点がある。
- 1．すべてのRISCの中核には、低分子量調節RNAに結合するArgonauteタンパク質ファミリーのメンバーが含まれている。
- 2．どのRISCでも、小分子制御RNAは、同種のRNA転写産物とワトソン・クリック塩基対を形成して、RISCをその標的へと導くガイドとして機能する。
アルゴノートタンパク質の役割は、小分子RNAを結合させ、標的を認識しやすいコンフォメーション（立体構造）にすることである。アルゴノートタンパク質は、標的RNAを直接切断するか、あるいは他の遺伝子サイレンシングタンパク質を同定された標的へリクルートすることができる。
RISCと小分子RNAの命名法
RISCを誘導する小分子制御RNAには、siRNA、miRNA、piRNA、rasiRNA、tasiRNA、tncRNA、hcRNA、scnRNAなど様々な類似した名称がつけられている。これらの分類は一般に、低分子RNAの生合成経路か、そのRNAが存在するRISCの種類のどちらかに基づいています。しかし、すべての小分子制御RNAは、アルゴノートタンパク質に結合して標的RNA転写物と塩基対で相互作用することにより、遺伝子サイレンシングのガイドとして同じ機能を果たす。
RISCという用語は、生化学的に異なる複数の遺伝子サイレンシング複合体を表すために用いられてきた。標的RNAの認識と切断に必要な最小限のRISCは、小分子RNAと結合したアルゴノートタンパク質であることが証明されている。しかし、アルゴノートタンパク質は数十の結合パートナーを持ち、生体内では一つの異なる複合体として集合することはない。RISCを生化学的に単離すると、150 kDa程度の小さなものから、holo-RISCと呼ばれる80S(3MDa程度)の粒子、さらに多くの中間サイズのRNPが発見されています(5-8)。これらの複合体には、siRISCおよびmiRISC（それぞれsiRNAまたはmiRNAを含むショウジョウバエのRISC）（9）、miRISCに類似したHeLa細胞のmiRNA含有RNPであるmiRNP(マイクロRNAが複数のタンパク質とともにつくるmiRNP)、およびヘテロクロマチン形成により標的遺伝子を抑制することが示されているRITS（RNA-induced transcriptional gene silencing）複合体が、さらに結合する。これらのサイレンシング複合体に共通する特徴は、アルゴノートタンパク質をガイドとするsmall regulatory RNAがコアに存在することである。
標的認識の結果
RISCは標的RNAに結合すると、アルゴノートの種類と細胞の状況に応じて、いくつかのメカニズムのうちの1つによって遺伝子発現をダウンレギュレーションできる。細胞質では、RISCスライサー活性によってmRNA標的が切断されるか、または翻訳が抑制されることがある。核内では、RISCはRITS（RNA induced transcriptional silencing）複合体の形態をとり、RNAポリメラーゼII（PolII）および新生RNA転写物と相互作用し、クロマチンリモデリングを誘導してエピジェネティックなサイレンシングを実現することができる。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
