進行膵癌：3剤併用化学療法の疑問点

公開日:2023.10.23 (更新日：2023/10/23)

この記事では、ESMOデイリーリポートから、Advanced pancreatic cancer: is triple chemotherapy into question?を翻訳してお伝えしたいと思います。

ESMOコングレス2023で発表された結果は、現在推奨されている治療レジメンの使用について興味深い議論を開くものである。

進行膵腺癌（PDAC）の管理は化学療法に依存している。長年にわたり、FOLFIRINOX（イリノテカン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル）による3剤併用化学療法とゲムシタビンおよびナブパクリタキセル（GemNabPaclitaxel）による2剤併用化学療法は、転移性膵癌に対して同等に有効な選択肢と考えられてきた。これは、PRODIGE-4試験とMPACT試験という2つの別々の無作為化臨床試験のデータに基づいており、これら2つの併用療法がゲムシタビン単剤療法よりも優れていることを示している（N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-703）。しかし、FOLFIRINOXとGemNabPaclitaxelは直接比較されたことはなく、全生存期間（OS）の結果では、FOLFIRINOXの方がGemNabPaclitaxelよりもわずかに全生存期間が長い（PRODIGE-4試験で全生存期間中央値11.1カ月）（MPACT試験で全生存期間中央値8. 5ヵ月）よりもFOLFIRINOX療法（PRODIGE-4試験におけるOS中央値11.1ヵ月）の方が、GemNabPaclitaxel療法（MPACT試験におけるOS中央値8.5ヵ月）よりも優れており、特にMPACT試験にはパフォーマンスステータスが2の患者も含まれていたため、試験間の比較は困難であった。このように、無作為化臨床試験で真っ向から比較したものがないため、ガイドラインでは、転移性PDACの一次治療における適切な選択肢として、両化学療法の併用を支持している（Ann Oncol. 2023 Sep 5:S0923-7534(23)00824-4)。2023年には、NAPOLI-3試験の結果が発表された（J Clin Oncol.2023.41.4_suppl.LBA661）。この無作為化第III相試験では、NALIRIFOX（リポソームイリノテカン、5FU、オキサリプラチン）による3剤併用化学療法とGemNabPaclitaxelによる2剤併用化学療法が比較され、各群にそれぞれ383人と387人が組み入れられた。本試験は主要評価項目を達成し、OSにおいてNALIRIFOX療法に優位性が認められた（OS中央値11.1ヵ月 vs 9.2ヵ月、ハザード比（HR）0.84（95％CI 0.71-0.99、p値0.04））。無増悪生存期間においても優越性が認められた（OS中央値7.4ヵ月 vs 5.6ヵ月；ハザード比（HR）0.70（95％CI 0.59-0.84；p値0.0001）。奏効率はNALIRIFOX群でわずかに高かった（41.8％ vs 36.2％）。

この予備的データに基づき、また完全な原稿がまだ待たれるにもかかわらず、臨床医はこのような状況において、3剤併用化学療法を2剤併用化学療法よりも適応のある患者に対する好ましい選択肢と考え始めた。リポソームイリノテカンはこの環境では使用できない可能性があり、まだ承認待ちであるため（ゲムシタビンベースの治療が進行した後の2次治療として承認されている）、標準的なイリノテカンとFOLFIRINOXの3剤併用療法はこの環境では受け入れられると考えられる。

ESMOコングレス2023（マドリッド、10月20-24日）では、JCOG1611-GENERATE試験の結果が発表され、上記の治療法が疑問視され、非常に興味深い議論が展開されることは間違いない。まず第一に、標準的なイリノテカンよりもリポソームイリノテカルを使用することの妥当性を疑うことができる。NAPOLI-3試験のNALIRIFOXのOS中央値はPRODIGE-4のFOLFIRINOXとほぼ同じであり、JCOG1611-GENERATEのmFOLFIRINOXよりも短かったからである。第二に、5-FUの代わりにS-1を使用しても、JCOG1611-GENERATEにおいてmFOLFIRINOXとS-IROXの結果が同様であったことから、有意な転帰の変化はないようである。非常に興味深い所見として挙げられるのは、GemNabPaclitaxelで達成された非常に長いOS中央値（17.7カ月）である。毒性プロファイルがより良好であることがその説明となりうるかどうかは仮説として考えられるが、これらの違いをさらに検討するためには、試験集団のさらなる詳細と両群間のベースライン特性の比較が必要である。また、JCOG1611-GENERATEがPDACにおける3剤併用療法の潜在的な優位性に疑問を投げかけているのか、あるいは2剤併用化学療法がこのような状況において実際に優れた選択肢となりうるのかを評価するためには、さらなる詳細が必要であろう。