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ヌーナン症候群は、特徴的な顔つき・低身長・先天性心疾患などを伴う生まれつきの病気で、細胞の増殖や分化を司る「RAS-MAPKシグナル伝達経路」の遺伝子変化を原因とする「RAS病（RASopathies）」の代表的な疾患です。約1,000〜2,500人に1人にみられ、原因遺伝子はこれまでに16以上が知られています。この記事では、原因・症状・診断基準から、成長ホルモン療法や近年注目される新しい治療まで、一般の方にもわかりやすく遺伝専門医が解説します。
Q. ヌーナン症候群とはどんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. ヌーナン症候群は、RAS-MAPKという細胞内の情報伝達経路が生まれつき過剰に働くことで、特徴的な顔つき・低身長・先天性心疾患などが生じる病気です。最も多い原因遺伝子はPTPN11で全体の約50%を占めます。根本的に治す治療はまだありませんが、成長ホルモン療法や臓器ごとの管理で経過は大きく改善します。多くは1つの遺伝子の変化で起こるため、通常のNIPT（染色体の本数を調べる検査）では検出されない点にも注意が必要です。
- ➤原因 → RAS-MAPK経路の「機能獲得型変異」。PTPN11が最多で約半数、SOS1・RAF1などが続きます
- ➤主な症状 → 特徴的な顔つき、低身長、先天性心疾患（肺動脈弁狭窄・肥大型心筋症）、出血しやすさ
- ➤診断 → 顔つきを軸としたvan der Burgt基準と、多遺伝子パネル検査による確定
- ➤治療 → 根治療法はなく臓器別の管理が中心。成長ホルモン療法に加え、MEK阻害薬の研究も進行中
- ➤出生前 → 単一遺伝子疾患のため通常のNIPTでは検出されず、超音波所見や確定検査で対応します
1. ヌーナン症候群とは：RAS病を代表する多臓器疾患
ヌーナン症候群（Noonan Syndrome）は、特徴的な顔つき、先天性心疾患、低身長、骨格の変形、そして人によって程度の異なる発達のゆっくりさを主な特徴とする、生まれつきの病気です。1968年に小児循環器医のジャクリーン・ヌーナン医師が報告したことからこの名前がつきました。出生児の約1,000〜2,500人に1人にみられると推定されており、生まれつきの遺伝性疾患のなかでは比較的頻度が高い部類に入ります[1]。
遺伝のしかたは常染色体顕性遺伝（従来の「常染色体優性遺伝」）です。ご両親のどちらかが同じ変化を持っていて受け継ぐ「家族性」の場合（子どもへ受け継ぐ確率は理論上50%）と、ご両親には変化がないのにお子さんで初めて生じる「新生突然変異（de novo変異）」による場合の両方があります。孤発例では、父親の年齢が高いほど生じやすい傾向が疫学的に指摘されています[1]。家族歴がなくても発症しうる、という点はご家族が誤解しやすいポイントです。
💡 用語解説：RAS病（RASopathies）
細胞が「増える・成熟する・生き残る」といった働きを決める、体内の情報伝達ライン「RAS-MAPK経路」の遺伝子に変化が起きて発症する病気のグループを、まとめてRAS病（RASopathies）と呼びます。ヌーナン症候群のほか、コステロ症候群、心臓顔面皮膚（CFC）症候群、多発性黒子性ヌーナン症候群（旧レオパード症候群）などが含まれます。ヌーナン症候群はこのグループの中で最も頻度が高い代表疾患です[12]。それぞれ顔つきや症状が少しずつ重なり合うため、見た目だけの区別が難しいことがあります。
RAS-MAPK経路は、赤ちゃんが母体の中で臓器を作っていく初期の段階から働く、とても重要なラインです。ヌーナン症候群ではこの経路が「わずかだけれど持続的に」過剰活性化しており、その影響が心臓・骨格・血液・リンパ管・成長など全身に及びます。1つの根っこ（経路の過剰な働き）から、多彩な症状が枝分かれして現れる——これがこの病気を理解する鍵になります[12]。
2. 原因遺伝子とRAS-MAPK経路：なぜ多彩な症状が出るのか
🔍 関連記事：RAS病（RASopathies）の総論／機能獲得型変異とは／ミスセンス変異
次世代シーケンサーを使った多遺伝子パネル検査やエクソーム解析が進歩したことで、臨床的にヌーナン症候群が疑われる方の多くで原因遺伝子が特定できるようになりました。これまでに16以上の関連遺伝子が報告されており、この病気の遺伝的な多様性の高さがわかっています[1]。原因はさまざまでも、それらの遺伝子はすべて同じRAS-MAPK経路の部品であり、共通して「経路を強めに働かせる」方向の変化を起こします。
💡 用語解説：機能獲得型変異とミスセンス変異
機能獲得型変異とは、遺伝子の働きが「失われる」のではなく、逆に「必要以上に強まる（オンになりっぱなしになる）」タイプの変化です。ヌーナン症候群では、経路のスイッチが切れにくくなり、シグナルが流れ続けます。多くはミスセンス変異——DNAの1文字が入れ替わり、タンパク質を作るアミノ酸が1つ別のものに置き換わる変化——によって、この「切れにくいスイッチ」が生じます。1文字の違いでも、タンパク質の形やスイッチの止まりやすさが変わるため、大きな影響が出ます。
シグナルが核まで伝わる流れと、原因遺伝子の位置
RAS-MAPK経路は、細胞の外からの成長シグナルを核（遺伝子の司令室）まで届ける、一方向のリレーです。まず細胞膜の受容体がシグナルを受け取り、SOS1・PTPN11（SHP-2）・CBLといった中継役（アダプター・調節因子）を介してRASのスイッチが入ります。オンになったRASは、RAF → MEK → ERK の順にリン酸を渡すリレーを行い、最後に核で遺伝子の読み取りを調整します。ヌーナン症候群の原因遺伝子は、この流れの各段階に散らばっているのが特徴です。
RAS-MAPK経路の流れと原因遺伝子
細胞膜 → 中継役 → RAS → RAF → MEK → ERK → 核（上から下への一方向）
各段階のどの遺伝子に変化が起きても、最終的に「経路が強めに働く」という共通の結果になります。
原因遺伝子の頻度
臨床診断された方で最も多い原因は、SHP-2というタンパク質（プロテインチロシンホスファターゼ）を作るPTPN11遺伝子の変化で、全体の約50%を占めます。次いで、RASのスイッチを入れる交換因子であるSOS1が10〜15%、キナーゼであるRAF1が約5%です。RIT1・KRAS・BRAF・MAP2K1・NRAS・LZTR1などのマイナーな遺伝子群が合わせて約12%を占め、これだけ広く調べても約20%は現在の技術では原因が特定できず、未知の原因遺伝子の存在が示唆されています[1]。
臨床診断例における原因遺伝子のおおよその割合
どの遺伝子が原因かによって、合併しやすい症状（表現型）にも傾向があります。たとえばPTPN11の変化を持つ方は肺動脈弁狭窄症や出血傾向を合併しやすく、RAF1やRIT1の変化を持つ方では重い肥大型心筋症を合併しやすいことが知られています[1]。原因遺伝子を調べることは、単に病名を確定するだけでなく、合併症リスクの予測や、その後のフォロー計画にも役立ちます。なお、LZTR1の変化はヌーナン症候群を起こすだけでなくシュワノマトーシスとの関連が、SOS1の変化は歯肉線維腫症を伴うことがある、といった特徴も報告されています[2]。
3. 症状とライフステージ：年齢とともに変わる特徴
ヌーナン症候群の症状は多岐にわたり、しかも年齢とともに顔つきや骨格が大きく変化するという特徴があります[1]。全身の多くの臓器が関わるため、成長のそれぞれの段階に応じた継続的な評価が大切になります。
出生前・新生児期
妊娠中の超音波検査で確定診断がつくことはまれですが、いくつかの所見がきっかけになります。胎児期には首の後ろのむくみ（項部透過像／NTの肥厚）や嚢胞性ヒグローマ（リンパの流れの異常）がみられることが多く、羊水過多、胎児の大きめの発育、軽い手足の短さなどを伴うこともあります[1]。出生時の身長・体重はふつう正常範囲ですが、一部では大きめに生まれます。生後は強い筋緊張の低下（体がやわらかい）や関節の伸びやすさが大部分でみられ、これが哺乳の難しさや体重増加不良、その後の運動発達のゆっくりさにつながります[2]。
特徴的な顔つきの変化
「ヌーナン顔貌」と呼ばれる特徴は診断の重要な手がかりですが、年齢とともに変わります[2]。最も典型的にみられるのは幼児期から学童期で、両目の間隔が広い（眼窩隔離）、目じりが下がる（眼裂の斜下）、鮮やかな青〜青緑色の虹彩、まぶたのたるみや眼瞼下垂、広いおでこ、耳が低い位置で後ろに回転し肉厚、といった特徴が組み合わさります[1][2]。首は短く、うなじの皮膚のたるみや軽い翼状頸を伴うことがあります。成人期にはこれらは目立ちにくくなり、下あごが伸びて顔全体が逆三角形に近づきます。
低身長と骨格・発達
多くのお子さんで乳幼児期以降に成長のペースが落ち、思春期までに50〜70%が同年齢・同性の3パーセンタイル未満の低身長になります[1]。この背景には、一部で軽い成長ホルモン分泌の不足が関わることもありますが、多くはRAS-MAPK経路の過剰な働きによって、末梢の組織が成長ホルモンに反応しにくくなっている（細胞内でシグナルが妨げられている）ことが関係すると考えられています[1]。思春期は遅れがちで、最終身長への到達が20代後半〜30代前半までずれ込むこともあります。骨格では、胸の上部の鳩胸と下部の漏斗胸が組み合わさった胸郭変形や、広い胸郭が多くみられます[2]。
運動の発達は、支えなしで座れるのが平均で生後10か月ごろ、ひとり歩きの開始が21か月ごろと、ゆっくりめに進む傾向があります[2]。学童期以降は手先の不器用さ（発達性協調運動障害）が目立つことがあり、知能は「やや低めの正常域」から軽度の低下の範囲に分布します。多くは通常の教育環境で過ごせますが、約25%に学習面の困難がみられ、10〜15%は個別の支援を必要とします[1]。男の子では60〜80%という高い頻度で停留精巣がみられ、女の子の妊孕性（妊娠する力）は一般に保たれると報告されています[2][10]。
💡 用語解説：停留精巣（ていりゅうせいそう）
本来は生まれるまでに陰嚢へ下りてくる精巣が、途中にとどまっている状態です。ヌーナン症候群の男の子に高頻度でみられます。放置すると将来の妊孕性の低下や精巣の腫瘍リスクの上昇につながるため、一般に生後1歳ごろを目安に精巣を固定する手術（精巣固定術）を検討することがすすめられています[2]。
4. 臓器別の合併症：心臓・血液・リンパ管
🔍 関連記事：肥大型心筋症とは／肥大型心筋症NGSパネル検査
先天性心疾患：予後を左右する最大の要因
先天性心疾患は、生命予後や生活の質を大きく左右する最も重要な合併症で、患者さんの約80%以上に何らかの心血管系の異常がみられます[1]。最も多いのは肺動脈弁狭窄症で、弁そのものの厚み・変形（異形成）を伴うことが多いのが特徴です[2]。次に重要なのが肥大型心筋症で、ヌーナン症候群に合併するものは発症が非常に早く、診断時年齢の中央値は生後5か月で、半数以上が生後6か月までに診断されます[2]。進行する場合は心不全や不整脈のリスクがあるため、厳重な循環器の管理を要します[9]。
また、構造的な心疾患がなくても約90%で特徴的な心電図異常（極端な右軸偏位、左軸偏位、特有のパターンなど）がみられます。これ自体はただちに不利益をもたらすものではないとされますが、診断の補助になります[2]。
出血傾向（凝固の異常）
あざができやすい、出血が止まりにくいといった出血傾向は非常に高頻度で、50〜89%の方が経験します[1]。原因は一つではなく、第XI因子欠乏をはじめとする凝固因子の異常、血小板機能の異常、血小板減少などが関わります[1]。そのため、手術や抜歯などの処置の前には凝固系の詳しい検査が欠かせず、アスピリンやアスピリンを含む薬は避けることが原則とされています[3]。
リンパ管の形成不全
💡 用語解説：乳び胸（にゅうびきょう）とリンパ管形成不全
RAS-MAPK経路はリンパ管の内側の細胞の増殖にも関わるため、その異常は全身のリンパ管の形成不全を引き起こすことがあります。手足や腹部のむくみ（リンパ浮腫）として現れることが多い一方、重症例では脂肪を含んだリンパ液が胸に漏れる「乳び胸」や先天性肺リンパ管拡張症を来し、これが重い呼吸不全の直接の原因になることがあります[1]。栄養やリンパ球の喪失を招くため、生命予後を左右する合併症です。
5. 腫瘍のリスク：JMML様の病態と固形腫瘍
🔍 関連記事：若年性骨髄単球性白血病（JMML）
ヌーナン症候群は先天奇形症候群であると同時に、わずかですが「がんが生じやすい体質（腫瘍好発）」の側面も併せ持ちます。RAS-MAPK経路はもともと、細胞の増殖に関わる典型的ながん関連経路でもあるためです[1]。とはいえ、多くの方が生涯を通じて腫瘍を発症するわけではなく、遺伝子型に応じてリスクの程度が異なります。
NS-MPD（ヌーナン症候群関連骨髄増殖性疾患）
小児期、とくにPTPN11やKRASの変化を持つ方で注意すべきものに、ヌーナン症候群関連骨髄増殖性疾患（NS-MPD）があります。これは、小児の難治性白血病である若年性骨髄単球性白血病（JMML）と血液所見がよく似ており、肝脾腫・血小板減少・白血球増多・単球増多などで発症します。多くは生後6か月以内の早い時期に現れます[6]。
ただし決定的に違うのは、真のJMMLが急速に進行して造血幹細胞移植を要することが多いのに対し、NS-MPDの多くは自然に落ち着く（自己限定的）という点です。強い化学療法や移植を行わなくても、数か月〜数年の経過で自然に寛解する例が、とくにPTPN11変異例などで多く報告されています。そのため現場では、NS-MPDと真のJMMLを慎重に見分け、過剰な治療（抗がん剤など）を避けて注意深く経過をみることが、最新の考え方として推奨されています[6]。
造血器以外では、KRAS変異例での神経芽腫や胎児性横紋筋肉腫、顎の骨に好発する巨細胞病変、LZTR1変異例での神経膠腫などが報告されています[9]。小児期を過ぎても血液・固形腫瘍のリスクは続くため、遺伝子型ごとのリスクに応じた定期フォローの計画が大切です[1]。
6. 診断の進め方：臨床基準と分子診断
診断は長らく、特徴的な臨床所見の組み合わせに基づいてきました。遺伝子検査で変化が見つからない約20%の方や、検査にアクセスしにくい状況では、今も臨床的な診断基準が重要な役割を果たしています。国際的に広く使われているのがvan der Burgtらの診断基準（1994年提唱、2007年改訂）です[2]。
💡 用語解説：van der Burgt基準とは
「顔つき」を必須の軸として、心血管疾患・身長・胸郭変形・家族歴・その他の所見を、重要度に応じて大基準と小基準に分けて点数化する評価法です。たとえば「典型的な顔つき＋他の大基準1つ以上」や「典型的な顔つき＋他の小基準2つ以上」を満たすと、臨床的に「確定的」と診断されます。見た目だけで判断せず、複数の所見を体系的に評価することで、診断の精度を高める仕組みです[2]。
臨床基準はスクリーニングとして有用ですが、表現型の幅が広く、他のRAS病と重なるため、見た目だけの確定診断には限界があります。そのため現在のコンセンサスでは、ヌーナン症候群が疑われるすべての方に対して、次世代シーケンスを用いた多遺伝子パネル検査による裏づけが強くすすめられています[4][5]。パネル検査で陰性の場合は、全エクソーム解析（WES）や全ゲノム解析（WGS）へ進むことで、より確実な診断と遺伝カウンセリングにつなげられます[4]。当院ではNoonan・RASopathies遺伝子パネル検査で、RAS-MAPK経路の主要遺伝子を網羅的に調べることができます。
見分けるべき類縁疾患（RAS病）
臨床所見が重なる代表的な類縁疾患には、心機能障害がよく似ているが黒子や難聴を特徴とする多発性黒子性ヌーナン症候群（旧レオパード症候群）、より重い知的障害や特徴的な頭髪・皮膚所見を伴うCFC症候群、悪性腫瘍のリスクが高いコステロ症候群、そして神経線維腫症の所見が加わる神経線維腫症・ヌーナン症候群などがあります[9][12]。これらは所見の微妙な差と遺伝子検査によって見分けられます。ヌーナン症候群自体も原因遺伝子ごとに複数の病型に分類されており、たとえば3型・5型・7型・10型などがあります。
7. 治療と管理：生涯にわたる多職種のフォロー
現在のところ、遺伝子の変化そのものを治す根治療法はありません。治療の中心は、合併する各臓器の症状をやわらげ、成長・発達を支え、将来起こりうる合併症を予防的に見つけることにあります。成長とともに新たな課題（後から現れる心筋症、リンパ管の問題、腫瘍、就労や妊孕性など）が次々に生じるため、小児科・循環器・内分泌・臨床遺伝・眼科・耳鼻科など多職種による生涯にわたる連携が欠かせません[1]。2025年にイタリアの多職種専門家パネルがJAMA Network Openに発表したコンセンサス声明でも、小児から成人医療への計画的な移行（トランジション）の重要性が強く提唱されています[5]。
成長ホルモン療法
低身長に対しては、遺伝子組換えヒト成長ホルモン療法が用いられます。米国では2007年にヌーナン症候群の小児の低身長に対して承認され、日本でも小児のヌーナン症候群に伴う低身長に対して成長ホルモン（ソマトロピン）が使用されています[11]。大規模なコホート研究では、最終的な成人身長を平均しておよそ1.4〜1.7標準偏差改善する効果が示されています[1]。
一方、ヌーナン症候群は腫瘍が生じやすい体質を持つため、細胞増殖を促す成長ホルモンを長期に使うことへの安全性の懸念が長く議論されてきました。しかし、これまでの多くの前向き研究や市販後の長期調査では、成長ホルモンが腫瘍の発生率を統計学的に有意に高めるという決定的な証拠は得られていません[1]。肥大型心筋症がある場合でも概ね安全に使用できると報告されていますが、完全な無害性が保証されているわけではないため、治療中は心機能や腫瘍のモニタリングを慎重に続けることが前提となります[1][5]。
心臓・泌尿器・感覚器の管理
診断時と、その後の定期的な心臓超音波・心電図による評価が重要です。初診時に心疾患がなくても、後から肥大型心筋症が現れるリスクを考え、少なくとも数年ごとの心臓評価がすすめられます[1]。重い肺動脈弁狭窄にはカテーテル治療や外科治療が、肥大型心筋症にはβブロッカーなどの薬物療法が用いられ、重症例では外科的な処置が検討されます[3]。男の子の停留精巣には、腫瘍リスクの低減と妊孕性の維持のため、生後1歳ごろを目安に精巣固定術を早めに行うことがすすめられます[2]。眼の合併症（斜視・屈折異常・白内障など）や進行性の難聴があるため、定期的な眼科・聴覚のスクリーニングも大切です[13]。
新しい治療の展望：MEK阻害薬（トラメチニブ）
💡 用語解説：MEK阻害薬（トラメチニブ）
RAS-MAPK経路の中継地点であるMEKという酵素の働きを止める薬です。もともとはがん治療薬として開発されました。ヌーナン症候群ではこのMEKが過剰に働いているため、トラメチニブで経路を抑えることで、「細胞を殺す」のではなく「過剰なシグナルを正常化する」効果が期待されています。現時点では小児ヌーナン症候群への適応外（オフラベル）使用であり、標準治療として確立したものではありません。
従来の治療に反応せず、これまでは救命が難しかった重症の先天性肺リンパ管拡張症・制御困難な乳び胸・重い肥大型心筋症を合併する赤ちゃんに対して、MEK阻害薬トラメチニブが試験的に用いられ、心室肥大の退縮、胸水・リンパ漏の停止、人工呼吸器からの離脱といった劇的な改善を報告する症例が相次いでいます[7]。現在は、有効性・安全性・最適な投与量・中止後の再燃の有無などを科学的に評価するための前向き臨床試験（例：NCT06555237）が進行中で、心機能のバイオマーカーや心臓MRIを用いた詳細なモニタリングが行われています[8]。予後不良であった超重症例に対する画期的な選択肢として、今後の位置づけが注目されます。
8. 出生前診断・遺伝カウンセリングとの接続
🔍 関連記事：遺伝カウンセリングとは／臨床遺伝専門医とは／羊水・絨毛検査
出生前の検査については、まず大切な前提があります。ヌーナン症候群は主に1つの遺伝子の変化で起こる単一遺伝子疾患のため、染色体の本数を調べる通常のNIPT（新型出生前診断）では検出されません。ダウン症候群などの染色体の数の変化を対象とする一般的なNIPTとは、そもそも調べる仕組みが異なるのです。この点はご家族が最も誤解しやすいところです。
ヌーナン症候群の多くは新生突然変異（de novo変異）で生じ、ご両親に同じ変化がなくても発症します。そのため家族歴のない例が大半です。診断後は、遺伝形式や再発リスク、変異ごとに異なる予後の見通し、次のお子さんへの対応などを整理する必要があり、ここで遺伝カウンセリングが中心的な役割を果たします。ヌーナン症候群は常染色体顕性遺伝のため、患者さんご本人からお子さんへ受け継ぐ確率は理論上50%です。当院では臨床遺伝専門医が、検査の意味や結果の受け止め方を、非指示的な立場で一緒に整理します。
9. よくある誤解
誤解①「家族に誰もいないから遺伝ではない」
ヌーナン症候群の多くは、ご両親に変化がないのにお子さんで初めて生じる新生突然変異で起こります。家族歴がなくても発症しうる病気です。
誤解②「普通のNIPTで分かる」
染色体の本数を調べる一般的なNIPTでは検出されません。単一遺伝子疾患のため、超音波所見や単一遺伝子向けの検査、確定検査で対応します。
誤解③「JMMLに似ているから抗がん剤が必要」
ヌーナン症候群に伴うNS-MPDの多くは自然に落ち着くため、真のJMMLと見分けて過剰な治療を避け、注意深く経過をみることが大切とされています。
誤解④「MEK阻害薬はもう標準治療だ」
トラメチニブは現時点では小児ヌーナン症候群への適応外使用で、重症例に対する研究段階の選択肢です。前向き試験で有効性・安全性が検証されている途上です。
よくある質問（FAQ）
🏥 ヌーナン症候群・RAS病のご相談
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参考文献
- [1] Noonan Syndrome. StatPearls. NCBI Bookshelf. [NBK532269]
- [2] Noonan Syndrome. GeneReviews®. NCBI Bookshelf. [NBK1124]
- [3] Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010. [PubMed 20876176]
- [4] Noonan syndrome: improving recognition and diagnosis. Archives of Disease in Childhood (BMJ). [PMC9685729]
- [5] Multidisciplinary Treatment of Patients With Noonan Syndrome: A Consensus Statement. JAMA Network Open. 2025;8(10):e2537603. [PubMed 41091474]
- [6] Observation and Management of Juvenile Myelomonocytic Leukemia and Noonan Syndrome-Associated Myeloproliferative Disorder: A Real-World Experience. [PMC11311611]
- [7] Trametinib as a targeted treatment in cardiac and lymphatic presentations of Noonan syndrome. [PMC11876372]
- [8] Study Details NCT06555237. MEK Inhibitors for the Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy in Patients With RASopathies. ClinicalTrials.gov. [ClinicalTrials.gov]
- [9] Noonan Syndrome: A Comprehensive Review from Clinical Delineation to the Molecular Era of RASopathies and Lifelong Cardiologic Management. MDPI. [MDPI]
- [10] Noonan syndrome. MedlinePlus Genetics. [MedlinePlus]
- [11] Effect of 4 years of growth hormone therapy in children with Noonan syndrome (ANSWER Program registry). [PMC3477766]
- [12] RASopathies: Evolving Concepts in Pathogenetics, Clinical Features, and Management. [PMC11152490]
- [13] Noonan syndrome – Diagnosis and treatment. Mayo Clinic. [Mayo Clinic]
