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PTPN11遺伝子の機能

PTPN11遺伝子がコードするタンパク質は、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）ファミリーのメンバーである。このPTPには、2つのタンデムのSrc homology-2ドメインが含まれており、これらのドメインは、ホスホ・チロシン結合ドメインとして機能し、このPTPと基質との相互作用を媒介している。このPTPは、ほとんどの組織で広く発現しており、分裂活性化、代謝制御、転写制御、細胞移動など、多様な細胞機能に重要な役割を果たす様々な細胞シグナル伝達イベントにおいて制御的役割を果たしている。この遺伝子の変異は、ヌーナン症候群や急性骨髄性白血病の原因となっている。

プロテインチロシンホスファターゼは、細胞外シグナルに対する真核細胞の反応を制御する役割を持つ、非常に多形な分子群である（Dechertら、1995年）。PTPaseは、細胞内の特定のタンパク質のリン酸チロシン含有量を調節することで、その役割を果たしている。PTPaseは、このファミリーを定義する特徴的な触媒ドメイン配列の類似性によってグループ化されている。Dechertら（1995）は、非触媒ドメインには驚くほどの配列の不均一性があると指摘している。しかし、一般的には、哺乳類のPTPaseは2つの大きなカテゴリーのうちの1つに分類される。(1)細胞質に触媒ドメインを持つ膜貫通型の受容体PTPaseと、(2)細胞内のPTPaseである。後者のカテゴリーには、2つの近縁の哺乳類細胞内PTPaseが含まれる。これらのPTPaseの配列は、1つのPTPase触媒ドメインのアミノ末端側に位置する2つのタンデムSRCホモロジー2（SH2）ドメインをコードしている。SH2ドメインは、これらのSH2ドメインを含むPTPaseがタンパク質配列内の特定のリン酸化チロシン残基に結合することを可能にする。最初に同定された哺乳類のSH2ドメイン含有PTPaseは、PTP1C (PTPN6; 176883)であった。2番目に同定された哺乳類のSH2ドメイン含有PTPaseは、PTPN11遺伝子によってコードされている。

ZhaoとZhao (1998)は、MPZL1 (604376)とPTPNS1 (602461)がPTPN11の基質であることを示す証拠を発表した。

Zannettinoら（2003）は、野生型およびShp2 -/-マウス胚性線維芽細胞を用いて、細胞内に2つのShp2結合免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ITIMs）を含む完全長のヒトPZR（MPZL1）が、フィブロネクチン（FN1; 135600）を基質とするShp2依存性の移動を促進することを発見した。細胞内のITIMsを欠くPZRアイソフォームは、Shp2依存性の細胞移動を促進しなかった。

Helicobacter pylori CagAタンパク質は、付着したH. pyloriから胃内の宿主細胞に注入され、チロシンリン酸化を受ける。Higashiら（2002）は、リン酸化耐性ではなく野生型のCagAが、リン酸化依存的にSHP2と物理的な複合体を形成し、ホスファターゼ活性を刺激することで、胃上皮細胞に成長因子様の反応を引き起こすことを明らかにした。CagA-SHP2複合体を破壊すると、CagA依存性の細胞応答が消失する。逆に、CagAによる細胞への影響は、構成的に活性化されたSHP2によって再現された。このことから、Higashiら（2002）は、CagAがトランスロケーションされると、SHP2の機能を低下させることで細胞機能を阻害すると結論づけている。

Kwonら（2005）は、ヒトのJurkat T細胞およびマウスのT細胞芽細胞でT細胞抗原受容体（186880参照）を活性化すると、SHP2の活性部位のシステインが酸化され、SHP2の一過性の不活性化が誘導されることを示した。SHP2はLAT(602354)-GADS(GRAP2; 604518)-SLP76(LCP2; 601603)複合体にリクルートされ、VAV1(164875)とADAP(FYB; 602731)のリン酸化を制御した。ADAPとSLP76複合体の結合は、SHP2によってレドックス依存的に制御されていた。Kwonら（2005）は、TCRを介した活性酸素の発生がSHP2の酸化につながり、それがSLP76依存性のシグナル伝達に影響を与えてT細胞の接着を促進すると結論づけている。

Kikkawaら（2010）は、成長因子やサイトカインに反応してRAS（HRAS; 190020）-MAPキナーゼ（176948参照）シグナルを活性化するプロテインチロシンホスファターゼをコードするPTPN11の3-prime UTRに、推定上のマイクロRNA-489（MIR489; 614523）の標的部位を同定した。MIR489をヒト扁平上皮癌細胞株に過剰発現させると、PTPN11のmRNAおよびタンパク質の発現が低下し、PTPN11の3-prime UTRの部分を含むレポーター遺伝子の発現が阻害された。下咽頭扁平上皮癌では、16人の患者の隣接する正常組織と比較して、PTPN11 mRNAの発現が有意に高かった。対照的に、MIR489は下咽頭扁平上皮癌で発現が低下していた。

Zhengら（2016）は、RNAプルダウンアッセイと質量分析を用いて、長鎖遺伝子間非コードRNAであるLINC00673（617079）が、SRC（190090）-ERK（176948参照）シグナルを活性化し、STAT1（600555）シグナルを阻害することで細胞の成長と増殖を促進するPTPN11と相互作用することを明らかにした。RNA免疫沈降法により、PTPN11とLINC00673の相互作用が確認され、PTPN11のユビキチン化と分解が促進されることがわかった。LINC00673は、E3ユビキチンリガーゼPRPF19（608330）と相互作用し、PTPN11とPRPF19の間の相互作用を媒介・強化し、PRPF19によるPTPN11のユビキチン化・分解を促進していると思われた。Zhengら（2016）は、LINC00673がPTPN11を制御することで、細胞のホメオスタシスの維持に役割を果たしていると結論づけています。

Dongら（2016）は、マウスの骨髄微小環境におけるPtpn11活性化変異が、造血幹細胞への深い有害な影響を通じて骨髄増殖性新生物（MPN）の発症と進行を促進することを報告しました。骨芽細胞や内皮細胞ではなく、間葉系幹細胞や骨形成細胞にPtpn11が変異すると、CCケモカインであるCCL3(182283)が過剰に産生され、造血幹細胞が存在する領域に単球が集まるようになった。その結果、造血幹細胞は、単球が産生するインターロイキン-1-β（IL1B；147720）やその他の炎症性サイトカインによって過剰に活性化され、MPNの悪化や、幹細胞移植後のドナー細胞由来のMPNの原因となった。驚くべきことに、CCL3受容体アンタゴニストの投与は、Ptpn11変異骨髄微小環境によって誘発されるMPN発症を効果的に逆転させた。Dongら（2016）は、今回の研究により、骨髄微小環境におけるPtpn11変異の白血病発症への重要な寄与が明らかになり、ヌーナン症候群（163950）における白血病の進行を制御するための、またヌーナン症候群関連白血病における幹細胞移植療法を改善するための治療標的として、CCL3を同定したと結論づけています。

PTCHD1遺伝子の発現

Ahmadら（1993）は，ヒト臍帯のcDNAライブラリーから，PTP2Cと呼ばれる非膜貫通型のタンパク質-チロシンホスファターゼ（PTP；EC 3.1.3.48）をコードするcDNAを単離した。PTP2Cは、ヒト臍帯cDNAライブラリーから得られたPTP2Cと呼ばれるもので、そのオープンリーディングフレームは1,779塩基からなり、593アミノ酸、68kDの予測分子量を持つタンパク質をコードしている。PTP2C(PTPN11)とPTP1C(PTPN6)の2つのSH2ドメイン間の同一性は50～60%であり、同一分子内の2つのSH2ドメイン間の同一性よりも高い。PTP2Cは、造血細胞や上皮細胞に限定されているPTP1Cとは異なり、ヒトの組織に広く発現しており、特に心臓、脳、骨格筋に多く存在する。また、Ahmadら（1993）は、PTP2Cの変異体を発見し、PTP2Ciと呼んでいるが、この変異体は触媒ドメイン内に12塩基対のインフレーム挿入がある。

PTCHD1遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

この遺伝子は、特定の症候群を持つ人の一部が自閉症を発症する症候群性自閉症と関連している。特に、PTPN11遺伝子のまれな変異は、ヌーナン症候群との関連が確認されている（Tartaglia et al.

PON3遺伝子とその他の疾患との関係

ヌーナン症候群1

ヌーナン症候群（NS1、163950参照）の患者の50％以上において、Tartagliaら（2001）は、PTPN11遺伝子に変異を同定した（例えば、176876.0001-176876.0003参照）。PTPN11のミスセンス変異はすべて、アミノN-SH2ドメインとホスホチロシンホスファターゼ（PTP）ドメインの相互作用部分に集中しており、これらのドメインはタンパク質の不活性構造と活性構造の切り替えに関与していた。2つのN-SH2変異体のエネルギー論的構造解析により、これらの場合、活性型コンフォメーションに有利な平衡が大きく変化している可能性が示された。この発見は、SHP-2の過剰な活性をもたらす機能獲得の変化がヌーナン症候群の病因であることを示唆している。

Tartagliaら（2002年）は、骨に多数の巨細胞病変を持つヌーナン症候群の家族に、PTPN11の突然変異（176876.0004）を同定した。

Maheshwariら（2002年）は、直接DNA配列決定法を用いて、12家族のヌーナン症候群と臨床診断された16人の被験者とその関連家族を対象に、PTPN11/SHP2遺伝子の変異を調査し、5家族の間で3つの異なる変異を発見しました。非血縁者2名は、エクソン13にser502-to-thr (S502T; 176876.0007)の突然変異を持ち、さらに2名の非血縁者はエクソン3にtyl63-to-cys (Y63C; 176876.0008)の突然変異を持ち、1名は同じくエクソン3にtyl62-to-asp (Y62D; 176876.0009)の突然変異を持ちました。成熟タンパク質モデルでは、エクソン3変異体とエクソン13変異体のアミノ酸は、N末端のSH2ドメインとホスファターゼ触媒ドメインの間の界面に集まっていた。変異があった8人のうち6人は肺動脈弁狭窄症であったが、肥大型心筋症の4人には変異が認められなかった。さらに、ヌーナン症候群の可能性がある4人の被験者を評価したが、PTPN11の変異は確認されなかった。これらの結果から、PTPN11の変異が一般的なヌーナン症候群の原因となっており、この疾患は対立遺伝子と遺伝子座の両方で不均一性を示すことが確認された。また、SHP2の機能異常がヌーナン症候群の原因になっているという仮説が、再発性変異の観察から支持された。

Kosakiら（2002）は、日本人のヌーナン症候群患者21人のPTPN11遺伝子を解析した。変性HPLCとダイレクトシークエンスを用いて、15個のコーディングエクソンとその周辺のイントロンの変異を解析したところ、7例で6つの異なるヘテロ接合性のミスセンス変異が見つかった。これらの変異は、N-Srcホモロジー2ドメインまたはプロテインチロシンホスファターゼドメインのいずれかに集中していた。突然変異陽性の患者と突然変異陰性の患者の臨床的特徴は同等であった。

Musanteら（2003年）は、96人の家族性または散発性のヌーナン症候群患者を対象に、PTPN11遺伝子の変異を調べた。その結果、15個の突然変異が確認され、そのうち11個はN-SH2ドメインをコードするエクソン3に位置していた。異なるPTPN11ドメインに変異がある患者のサブグループ間では、明らかな臨床的差異は認められなかった。また、患者の臨床的特徴を分析したところ、NSの病因と考えられる顔面異常を持つ患者の中には、PTPN11遺伝子に変異を持たない者もいた。PTPN11遺伝子の変異を持たない64人の患者の間では、表現型が大きく異なることから、さらなる遺伝的不均一性が示唆された。

Tartagliaら（2004年）は、ヌーナン症候群におけるde novo PTPN11病変の親由来を調査し、父親の年齢の影響を調べた。ヌーナン症候群の散発的な49例のPTPN11病変を挟むイントロンの位置を解析することで、14家族の変異の親由来を追跡した。その結果、CpGジヌクレオチドに影響を及ぼす置換がなかったにもかかわらず、すべての変異が父親から受け継がれていた。また、PTPN11遺伝子の変異がある場合とない場合の散発性ヌーナン症候群のコホートでは、父親の年齢が高くなっており、PTPN11遺伝子の変異による散発性ヌーナン症候群の被験者とその家族では、男性への遺伝に有利な著しい性比の偏りがあることがわかった。彼らは、PTPN11関連のヌーナン症候群では胎児致死が記録されていることから、性比の歪みの説明として、性特異的な発達上の影響を支持した。

Yoshidaら（2004年）は、日本人のヌーナン症候群患者45人のPTPN11変異解析と臨床評価を報告しました。PTPN11の第1エクソンから第15エクソンまでの塩基配列を解析したところ、18人の患者に新規の3bpの欠失（176876.0024）と10個の再発性ミスセンス変異が見つかりました。

Beckerら（2007年）は、PTPN11遺伝子のNS原因変異（176876.0004および176876.0008参照）の複合ヘテロ接合で、早期に胎児が死亡した初めての症例であると報告している。

Shchelochkovら（2008年）とGrahamら（2009年）は、PTPN11遺伝子を含む12q24.13染色体上の10Mbと8.98Mbの重複に関連したヌーナン症候群の表現型を持つ2人の血縁関係のない患者を報告した。Grahamら（2009）は、既知の疾患原因遺伝子に変異がない250人以上のヌーナン症候群の症例をスクリーニングした結果、追加の重複を発見できませんでした。Grahamら（2009年）は、PTPN11の重複はヌーナン症候群のまれな原因であると結論づけています。しかし、PTPN11遺伝子座に重複がある人ではNSがまれに観察されることから、この遺伝子の用量増加が細胞内シグナル伝達の調節障害に影響を与えている可能性が示唆された。

CFC（Cardiofaciocutaneous Syndrome：115150）の患者は、先天性心疾患、皮膚の異常、ヌーナンに似た顔立ち、重度の精神運動発達遅滞など、ヌーナン症候群のより重篤な症状を示すと考えられている。PTPN11の変異がヌーナン症候群の原因となっていることから、Ionら（2002）は、この遺伝子がCFC症候群に関与している可能性を調査した。OMIM診断基準に基づいて」CFCと厳密に評価されたCFC被験者28名のコホートを対象に、変性高速液体クロマトグラフィー（DHPLC）を用いて、PTPN11コード化配列の変異を調べた。どの患者にも遺伝子のコード領域に異常は見られず、遺伝子内の大きな欠失の証拠も見られなかった。Musanteら（2003）は、5人のCFC症候群の散発患者において、PTPN11遺伝子の変異をスクリーニングしたが、何も見つからなかった。

Schollenら（2003）は、ヌーナン症候群とCFC症候群を示唆する特徴を持つベルギーの4世代にわたる大家族の罹患者10名において、PTPN11遺伝子にミスセンス変異（176876.0018）を同定しました。この変異は、7人の非罹患親族または3人の配偶者には認められませんでした。著者らは、D. melanogasterやC. elegansにおいて、Ptpn11遺伝子は卵形成に関与していると述べている。この家族では、2人の罹患女性の子供に3組の二卵性双生児がいたことから、PTPN11がヒトの卵形成や双生児にも関与している可能性が示唆された。

Bertolaら（2004年）は、ヌーナン症候群の臨床的特徴を持つ若い女性を報告したが、顕著な外胚葉性病変、発達遅延、精神遅滞など、CFCの特徴も併せ持っていた。彼らは、PTPN11遺伝子にT411Mの変異を同定した（176876.0019）。同じ変異は、当初は罹患しているとは考えられなかったが、ヌーナン症候群の診断に適合する微妙な臨床所見を持つ母親と姉にも認められた。母親は5回の流産を経験し，そのうち2回は双子妊娠であった。

レオパード症候群1

LEOPARD症候群（LPRD1; 151100）は、常染色体優性遺伝で、黒子やカフェ・オ・レ、顔面異常、心疾患を特徴とし、ヌーナン症候群といくつかの臨床的特徴を共有しています。Digilioら（2002年）は、レオパード症候群の患者9名（母娘1組を含む）と、カフェ・オ・レ斑が多発するヌーナン症候群の小児2名を対象に、PTPN11遺伝子の変異を調べました。その結果、11人中10人の患者で、エクソン7（176876.0005）またはエクソン12（176876.0006）に、2つの新規ミスセンス変異のうち1つが見つかりました。いずれの変異もPTPN11のホスホチロシンホスファターゼドメインに影響を与えており、ヌーナン症候群のPTPN11変異のうち30％未満にしか関与していませんでした。本研究により、LEOPARD症候群とヌーナン症候群は対立関係にある疾患であることが示された。今回検出された変異は，ヌーナン症候群のサブタイプであるLEOPARD症候群の特異な皮膚症状を引き起こす，異なる分子・病態メカニズムを示唆するものであった．

Yoshidaら（2004）は、日本人のレオパード症候群患者6名のうち4名において、3つのヘテロ接合性ミスセンス変異（tyr279→cys（Y279C）、ala461→thr（A461T；176876.0020）、gly464→ala（G464A；176876.0021）のうち1つを同定した。

Kontaridisら（2006）は、LEOPARD症候群を引き起こすPTPN11の変異の酵素特性を調べ、ヌーナン症候群や新生物を引き起こす活性化変異とは対照的に、LEOPARD症候群の変異体は触媒的に欠陥があり、成長因子/ERK-MAPK（176948参照）を介したシグナル伝達を妨害するドミナントネガティブ変異として作用することを明らかにした。分子モデリングと生化学的研究により、LEOPARD症候群の変異はSHP2の触媒ドメインを制御し、SHP2のオープンな不活性型になることが示唆された。Kontaridisら（2006）は、LEOPARD症候群の病態はヌーナン症候群とは異なると結論づけ、これらの疾患は臨床症状ではなく、突然変異の解析によって区別されるべきであると提案している。

若年性骨髄単球性白血病（Juvenile Myelomonocytic Leukemia

若年性骨髄単球性白血病（JMML、607785）は、骨髄単球が過剰に増殖する疾患で、小児期の骨髄異形成症候群（MDS）の約30％、白血病の約2％を占めます。JMMLはヌーナン症候群の患者に時折認められることから、Tartagliaら（2003年）は、PTPN11の欠損が骨髄系疾患に存在するかどうかを検討した。彼らは、ヌーナン症候群とJMMLを持つ5人の血縁関係のない子供たちに、PTPN11のエクソン3の変異に関するヘテロ接合性を見出した。そのうち4人は同じ変異（218C-T; 176876.0011）を有していた。また、成長遅延、肺動脈狭窄、JMMLを有する血縁関係のない2名の患者において、PTPN11の218C-T変異と、プロテインチロシンホスファターゼドメインに影響を与えるエクソン13の欠損が発見された。これらの6例について生殖細胞と親のDNAを分析したところ、これらの変異は生殖細胞で新たに生じたものであることがわかった。

Tartagliaら（2003）は、ヌーナン症候群を伴わないJMML患者62人のうち21人にPTPN11の体細胞ミスセンス変異を同定し、エクソン3に9つ、エクソン13に1つの異なる分子欠損を認めた。また、白血病細胞にPTPN11の変異が認められた9人については、非血液学的DNAが入手できたが、いずれもこの欠陥を有していなかった。

Tartagliaら(2003)は、JMMLと神経線維腫症I型(162200)を有する8人の間で、PTPN11に変異がないことを確認した。NRAS(164790)とKRAS2(190070)のエクソン1と2の変異を分子的にスクリーニングしたところ、それぞれ5人と7人の孤立したJMML症例で欠損が確認されたが、いずれもPTPN11の変異を持っていなかった。このことから、JMMLでは、MAPKカスケードの制御に関与するRAS、ニューロフィブロミン、SHP2の欠陥は相互に排他的であることがわかった。表現型と核型を比較しても、PTPN11の変異を有するJMML患者と有しないJMML患者の間に違いは見られなかった。

その他の悪性腫瘍

Tartagliaら（2003年）は、骨髄異形成症候群の子供50人を対象に、PTPN11の体細胞変異の有病率を調査しました。その結果、難治性貧血の子供23人には変異が認められませんでしたが、芽球過多の子供27人のうち5人にエクソン3にミスセンス変異が認められました。これらの変異のうち3つは、他の患者でもJMMLと関連していた。また、de novo AML（601626）を発症した24人のうち、急性単芽球性白血病を発症した乳児において、新規の3塩基置換を確認しました。

Bentires-Aljら（2004年）は、PTPN11の突然変異が、いくつかのヒトの癌、特に神経芽腫（256700）とAMLにおいて低頻度で発生することを示しました。

メタコンドロマトーシス(Metachondromatosis)

Sobreiraら（2010）は、5世代にわたるメタコンドローマ症（METCDS; 156250）の家系の罹患者1名の全ゲノム配列を解析し、PTPN11遺伝子（176876.0025）にヘテロ接合の11bpの欠失があり、この疾患と分離することを明らかにした。メタコンドロマトーシスを発症した別の家族のPTPN11の塩基配列を調べたところ、発症者にヘテロ接合のナンセンス変異（176876.0026）があることが判明した。469人の対照群では、いずれの変異も検出されなかった。

Bowenら（2011年）は、メタコンドローマ症の11家族16人の8.6Mbの連結区間からターゲットアレイを用いてエクソンとプロモーター配列をキャプチャーし、キャプチャーしたDNAをハイスループットなパラレルシーケンシング技術を用いて配列決定しました。その結果、11家系のうち4家系（176876.0028-176876.0031）で、PTPN11遺伝子にヘテロ接合の機能喪失と思われる変異があることが判明した。残りの7家系とさらに6家系のメタコンドロマトーシスのPTPN11コード領域のサンガーシーケンス解析を行ったところ、4家系で新規のヘテロ接合性の変異が確認された（176876.0032～176876.0035）。また、PTPN11遺伝子全体を対象とした2回目のターゲットキャプチャーで得られたシークエンスリードのコピー数を解析した結果、PTPN11のエクソン7を含む15kbの欠失を持つMETCDS患者が同定された（176876.0036）。METCDSの17家族のうち、Bowenら（2011年）は合計で11人（フレームシフト5人、ナンセンス2人、スプライスサイト3人、大規模な欠失1人）に変異を確認しました。家族ごとに異なる変異があり、変異は遺伝子全体に散在していた。PTPN11の変異を持つ2人の患者のMETCDS病変を微小解剖したところ、野生型アリルのヘテロ接合性が失われていることが明らかになった。Bowenら（2011）は、家族性の1例と散発性の5例に明らかな疾患原因となるPTPN11変異がないことから、メタコンドローマ症は遺伝的に不均一である可能性を示唆している。

プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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