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全身に無数の黒子（ほくろのような色素斑）と、命にかかわることもある肥大型心筋症を特徴とする希少な遺伝性疾患が「LEOPARD（レパード）症候群1型」です。現在の正式名称は多発性黒子を伴うヌーナン症候群（NSML）で、原因はPTPN11という遺伝子の変化です。同じPTPN11が原因のヌーナン症候群とは、症状が似ているのに分子のメカニズムが「正反対」という不思議な関係にあります。この記事では、病気の正体・症状・診断・心臓の管理・遺伝のことまで、一般の方にも医療者にもわかるように臨床遺伝専門医が解説します。
Q. LEOPARD症候群1型（NSML1）とはどんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. 全身に多発する黒子と肥大型心筋症などを特徴とする、PTPN11遺伝子の変化による希少な常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。細胞のシグナルを司るRAS/MAPK経路の異常で起こる「RAS病」の一つで、現在は多発性黒子を伴うヌーナン症候群（NSML）と呼ばれます。生命と生活の質を最も左右するのは心臓の合併症（特に肥大型心筋症）で、早期からの心臓の評価が何より大切です。
- ➤病気の正体 → PTPN11遺伝子のミスセンス変異が、SHP2というタンパク質の働きを変えて発症するRAS病
- ➤最も注意すべき点 → 肥大型心筋症（HCM）。心疾患をもつ患者さんの最大70〜80%にみられ、突然死のリスクにもなる
- ➤皮膚の特徴 → 4〜5歳頃から増え始める多発性黒子（思春期に数千個まで増えることも）
- ➤遺伝 → 子へ伝わる確率は理論上50%。多くは新生突然変異（de novo変異）で生じる
- ➤診断と検査 → 出生後は遺伝子パネル・エクソーム、出生前はNIPT・確定検査という選択肢がある
1. LEOPARD症候群1型（NSML1）とは ― 名前と歴史
「LEOPARD症候群」は、いまでは多発性黒子を伴うヌーナン症候群（Noonan Syndrome with Multiple Lentigines：NSML）と呼ばれる希少な遺伝性疾患の、かつての通称です。皮膚・心臓・顔つき・骨格・聴覚・神経など、からだの複数の系統に先天的な特徴が現れる多系統疾患で、細胞内のシグナル伝達経路「RAS/MAPK経路（RAS病・RASopathies）」の遺伝子変化で起こる疾患群の一つに位置づけられています[1]。
そして本記事のテーマである「1型（NSML1、OMIM 151100）」とは、原因がPTPN11遺伝子であるサブタイプを指します。NSMLにはRAF1が原因の2型、BRAFが原因の3型などもありますが、患者さんの大多数はこの1型（PTPN11型）です。つまり「LEOPARD症候群1型＝PTPN11が原因のNSML」と理解してください。
「LEOPARD」という名前の由来
「LEOPARD（ヒョウ）」という印象的な名前は、ヒョウ柄のような多発する黒子の見た目にちなみ、1969年に提唱された頭字語（アクロニム）です。7つの主要な特徴の頭文字を並べたもので、診断のときの覚え方として使われてきました[2]。
歴史的には、1936年にツアイスラーとベッカーが、思春期にかけて増える多発性黒子・鳩胸（pectus carinatum）・眼間開離・顎の前突を伴う24歳女性の症例として初めて報告しました[2]。その後さまざまな呼び名が使われましたが、分子遺伝学の進歩により、本症がヌーナン症候群ときわめて近い関係（同じ遺伝子の別変異による「対立遺伝子疾患」）にあることが判明し、現在は「多発性黒子を伴うヌーナン症候群」という名称が国際的に推奨されています[1]。世界でこれまでに少なくとも200例以上が報告されていますが、軽症例や黒子が出る前の乳幼児期では見逃されやすく、実際の頻度はもっと多いと考えられています[2]。
2. 原因遺伝子PTPN11と「PTPN11パラドックス」
LEOPARD症候群1型は、両親のどちらかから受け継ぐか、あるいは本人で初めて生じた新生突然変異（de novo変異）によって発症します。遺伝形式は常染色体顕性遺伝（旧称：優性遺伝）で、患者さんの子に伝わる確率は理論上50%です[7]。原因遺伝子は文献により幅がありますが、PTPN11が約85〜90%（最大95%とする報告もあり）を占め、残りをRAF1（3%未満）、BRAF・MAP2K1（ごく稀）が占めます[1]。
重要なのは、これらはすべてミスセンス変異などの「点（ポイント）」の変化であり、遺伝子まるごとの欠失や重複はNSMLの原因とはなりません[1]。このため、次世代シーケンサーによる配列解析でほぼ100%検出できます。
💡 用語解説：ミスセンス変異（missense variant）
DNAのたった1文字の変化によって、設計図が指定する「アミノ酸」が別の種類に置き換わってしまう変化です。タンパク質という「部品」を作る材料が1個だけ入れ替わるイメージで、部品の形や働きがわずかに、あるいは大きく変わることがあります。NSMLの原因変異はすべてこのタイプで、タンパク質そのものは作られるものの、機能が変化します。くわしくはミスセンス変異の解説ページもご覧ください。
ヌーナン症候群との「正反対」の関係 ― PTPN11パラドックス
PTPN11遺伝子は、SHP2というタンパク質（細胞内の酵素＝チロシンホスファターゼ）の設計図です。SHP2は、外からの成長シグナルを受け取ってRAS/MAPK経路を活性化する「スイッチ役」を担っています。ここで非常に興味深いのが、同じPTPN11が原因なのに、ヌーナン症候群とNSMLでは分子のメカニズムが正反対だという事実です。
ヌーナン症候群のPTPN11変異は、SHP2の酵素活性を高める機能獲得型（gain-of-function）で、RAS/MAPK経路を過剰に活性化させます。これに対し、NSML（LEOPARD症候群1型）の変異は、SHP2の触媒活性を失わせる機能喪失型（loss-of-function）／ドミナント・ネガティブ（優性阻害）として働きます[3]。酵素活性が下がっているのに、なぜヌーナン症候群と似た（しかもより重い心肥大を伴う）症状が出るのか――これが長年の謎、「PTPN11パラドックス」です。
💡 用語解説：機能獲得型・機能喪失型・ドミナントネガティブ
機能獲得型変異は、タンパク質の働きが「強くなりすぎる」変化です。機能喪失型変異は、逆に働きが「弱くなる・失われる」変化です。
そしてドミナント・ネガティブ（優性阻害）とは、壊れたタンパク質が、もう一方の正常なタンパク質の働きまで邪魔してしまう現象です。NSMLの変異SHP2は単に働かないだけでなく、上流の足場タンパク（GAB1・IRS1）に強く長くくっつき、別の経路を巻き込んでしまいます。詳しくは機能獲得型変異・機能喪失型変異・ドミナントネガティブの各解説をご覧ください。
構造生物学の研究から、NSML変異をもつSHP2は、酵素活性を持たない「開いた（不活性な）立体構造」のまま固定されることがわかってきました[6]。この「開いた構造」はGAB1やIRS1という足場タンパクと強く長く結合し、その結果、RAS/MAPK経路ではなくPI3K/AKT/mTOR経路という別の経路が強力に過剰活性化します[3]。このmTORの過剰活性化こそが、NSMLで重い肥大型心筋症が起こる直接の引き金と考えられています。
図：ヌーナン症候群ではSHP2の機能獲得によりRAS/MAPK経路が活性化する一方、NSMLでは触媒活性を失ったドミナント・ネガティブ変異がPI3K/AKT/mTOR経路を過剰に活性化させ、重い肥大型心筋症につながると考えられている。
実際に、NSMLを模した変異マウス（Y279C型・Q510E型）では、mTORの過剰活性化により心肥大が起こることが確認されました[5]。さらに、これらのマウスにmTOR阻害薬ラパマイシンを投与すると、心肥大の発症が抑えられただけでなく、すでに進行した心肥大の進行が逆転し、心臓の構造が回復したと報告されています[4]。これは将来の分子標的治療の可能性を示す重要な知見ですが、現時点でヒトでの標準治療として確立したものではありません。
3. 全身に現れる症状 ― 皮膚から発達まで
NSMLの症状は人によってかなり幅があります（医学的には「浸透率は高いが表現度は多様」と表現されます）。同じ家系・同じ変異でも、強く出る人と軽く済む人がいます[1]。器官系ごとに見ていきましょう。
🐆 皮膚
- 多発性黒子（1〜5mm、顔・頸・体幹上部）
- 4〜5歳頃に出始め思春期に数千個へ
- カフェオレ斑が先行（最大70〜80%）
- 粘膜は通常おかされない
❤️ 心臓
- 約85%に何らかの心疾患・心筋異常
- 肥大型心筋症が中心（後述）
- 心電図異常が約75%と高頻度
- 肺動脈弁狭窄は約10〜25%
😊 顔つき・骨格
- 眼間開離・眼瞼下垂・幅広い額
- 低位で後方回転した耳介
- 鳩胸または漏斗胸（50〜75%）
- 翼状頸（首の皮膚のたるみ）
👂 聴覚・発達・生殖器
- 感音難聴 約20%（多くは両側性）
- 知的障害 約30%（多くは軽度）
- 低身長（成人の約85%が25%タイル未満）
- 停留精巣・尿道下裂（男児）
皮膚 ― 病名の由来となった「黒子」
最も目立つ特徴が多発性黒子です。顔・頸部・体幹上部を中心に、平坦な黒褐色〜黒色の色素斑が無数に出現します。出生時にはみられないことが多く、4〜5歳頃に出始め、思春期に向けて数千個まで増えることがあります[1]。これは紫外線でできる通常のそばかすとは発生のしくみが異なり、日焼けで濃くなることはありません[7]。一方で、黒子が出る前の乳児期には、カフェオレ斑が最大70〜80%で先行するため、この時期は神経線維腫症1型などと間違われやすいので注意が必要です[8]。なお、生涯にわたり黒子が出ないタイプ（黒子のないNSML）も存在します。
成長・難聴・発達・生殖器
出生時の身長・体重はふつう正常範囲ですが、その後に成長の遅れをきたし、成人の約85%が年齢・性別に対して身長25パーセンタイルを下回ります[1]。感音難聴は約20%にみられ、多くは両側性です。精神運動発達の遅れや知的障害は約30%にみられますが、その大半は軽度にとどまります。男児では停留精巣の頻度が高く、尿道下裂を伴うこともあるため、泌尿器科的な早期対応が検討されます。胸郭の変形は鳩胸（pectus carinatum）または漏斗胸（pectus excavatum）として50〜75%にみられ、頭字語には含まれませんが中核的な特徴の一つです[1]。
4. 心臓の合併症 ― 生命予後を左右する最重要ポイント
NSMLで最も注意すべきなのが心臓です。患者さんの約85%に何らかの先天性心疾患または心筋の異常がみられ、生命予後を最も左右します[1]。ヌーナン症候群と似た心疾患を呈しますが、その頻度には「逆転現象」があります。
肥大型心筋症（HCM）が中心 ― ヌーナンとの逆転
心疾患を合併するNSML患者さんでは、最大70〜80%に肥大型心筋症（HCM）がみられます。これはヌーナン症候群でのHCM合併率（約20〜25%）と比べて圧倒的に高い数字です[2]。逆に、頭字語の「P」にある肺動脈弁狭窄は、NSMLでは約10〜25%にとどまり、肺動脈弁狭窄が主体のヌーナン症候群とは対照的です[1]。
心疾患をもつ患者における肥大型心筋症（HCM）の頻度
NSMLとヌーナン症候群での「逆転」
NSML（LEOPARD1型）
ヌーナン症候群
NSMLでは肺動脈弁狭窄は逆に少なく（約10〜25%）、心肥大が主役。ヌーナン症候群は肺動脈弁狭窄が最も多い。同じ「RAS病」でも心臓の現れ方が異なる。
NSMLのHCMは、左心室を巻き込む非対称性の肥大を示すことが多く、先天性または乳児期に発症し、黒子の出現と並行して進行することがあります。重度の左室流出路狭窄（最大40%で合併）をきたすと、心不全・不整脈・心臓突然死の直接的なリスクになるため、臨床上もっとも警戒が必要です[2]。
💡 用語解説：肥大型心筋症（HCM）
心臓の筋肉（特に左心室や心室中隔）が異常に厚くなる病気です。厚くなった筋肉が血液の出口をふさいだり（流出路狭窄）、心臓が硬くなって十分に広がれなくなったりして、息切れ・失神・不整脈などを起こします。NSMLでは進行することが多く、重症例では突然死のリスクもあるため、定期的な心エコー検査での見守りが欠かせません。
心電図異常 ― 構造異常がなくても要注意
構造的な心疾患の有無にかかわらず、患者さんの約75%という高頻度で心電図異常がみられます[2]。前頭面でのQRS軸の左軸偏位・上向き偏位は診断の手がかりになります。そのほか、左室または両心室肥大（46%）、異常Q波（19%）、QTc延長（23%）、再分極異常（42%）などが特徴的です。右脚ブロックなどの伝導障害（23%）は進行性のことがあり、第一度房室ブロックから完全房室ブロック、心房細動・粗動へと進み、ペースメーカーが必要になる例もあります[2]。
5. 診断と検査 ― 出生前と出生後を分けて理解する
診断は、ていねいな臨床評価と分子遺伝学的検査の組み合わせで確定します。「診断＝出生前」という誤解を避けるため、出生前の検査と出生後の検査は分けて理解することが大切です。
臨床的な診断の目安
古典的には、(1)黒子があれば、それに加えて主要な特徴（心疾患・成長遅延／低身長・胸郭変形・特徴的顔貌）のうち2つ以上、(2)黒子がなければ、主要な特徴3つ以上に加えて第一度近親者にNSMLの確定診断者がいること、で臨床診断します[1]。ただし、黒子が出ていない乳児期は臨床診断が難しく、遺伝子検査の役割が大きくなります。
出生後の検査 ― 遺伝子パネルとエクソーム
👶 出生後の確定診断
第一選択：表現型が典型的ならNoonan・RASopathies遺伝子パネル（PTPN11・RAF1・BRAF・MAP2K1や鑑別遺伝子を一度に解析）
非典型例：クリニカルエクソーム検査（WES）でより広く解析
前述のとおりNSMLの原因変異はすべて点（ポイント）の変化なので、配列解析でほぼ100%検出可能です[1]。臨床症状が非典型的でNSMLが当初疑われなかった場合には、エクソームシーケンシング（WES）や全ゲノムシーケンシング（WGS）が、見逃されていた病的バリアントの同定に役立ちます。
出生前診断についての考え方
NSMLは表現度の幅が広く、不完全に予測される疾患です。罹患した女性が妊娠した場合や、家族歴がある場合に、胎児の重い心肥大などをNIPTでスクリーニングし、必要に応じて確定検査へ進むという選択肢があります。ミネルバクリニックでは、単一遺伝子疾患まで対象とするインペリアルプランやダイヤモンドプランでPTPN11を含むRAS病関連の主要遺伝子を扱っています。ただし「出生前に見つけること」が常に利益になるとは限りません。検査を受けるかどうか、結果をどう受け止めるかは、ご家族が中立的な情報のもとで決めるべきことです。
6. 似ている病気との違い（鑑別診断）
NSMLはRAS病の一員であり、ほかの症候群と症状が重なります。とくに乳幼児期は各疾患の特徴がまだそろっていないため、見分けが難しくなります[1]。代表的な鑑別と見分けのポイントを整理します。
とりわけ見落とされやすいのがカーニー複合です。「全身の色素斑＋心臓の病変」という組み合わせがNSMLとよく似ていますが、黒子が口唇や結膜などの粘膜にも及ぶ点（NSMLは粘膜を免れる）、心臓の病変が心肥大ではなく心臓粘液腫である点が決定的な違いです[9]。多発する黒子をみたときには、この鑑別を意識することが大切です。
7. 治療と経過観察 ― 多領域チームで見守る
現時点でNSMLに特化した公式の治療ガイドラインはありませんが、疾患の性質に基づいて、循環器・内分泌・耳鼻科・皮膚科・小児科・遺伝の多領域が連携して見守る方針が国際的に推奨されています[1]。診断時には、心エコー・心電図、成長の評価、聴覚・眼科の評価、発達評価、男児の停留精巣のチェックなどをベースラインとして行います。
心臓のフォローと運動制限
NSMLの心疾患（とくにHCMと伝導障害）は進行性のことが多いため、3歳までは毎年、その後は5歳・10歳（または臨床的な兆候に応じて）に心エコーを行うことが強く推奨されます[1]。重いHCMがある場合は、心臓突然死のリスクを減らすために激しいスポーツや特定の身体活動の制限が欠かせません。治療は標準的な循環器内科・心臓血管外科の手段（薬物療法、不整脈に対するペースメーカーやICD、外科的切除など）が用いられます。
💡 注意：成長ホルモン（GH）治療とHCM
低身長に対して成長ホルモン治療が検討されることがありますが、NSMLでは長期的な有効性のデータが不足しています。さらに重要な点として、GH治療は心筋の肥大を助長するおそれがあるため、肥大型心筋症をもつNSML患者さんへの投与は原則として禁忌となり得ます[1]。投与を検討する場合は、循環器専門医との慎重な連携と厳重な経過観察が不可欠です。
聴覚・皮膚・悪性腫瘍・妊娠の管理
聴力は変動・進行する可能性があるため、乳幼児期から少なくとも年1回の聴覚スクリーニングが望まれます。難聴には必要に応じて補聴器などの支援を早期に導入します[1]。黒子自体は良性で悪性化のリスクは通常ありませんが、全身に及ぶ多発病変を根本的に消す治療法はなく、孤発の病変に限ってレーザーや凍結療法が試みられることがあります[8]。NSMLはRAS経路の異常を伴うため、若年性骨髄単球性白血病（JMML）などとの関連が一部で指摘されていますが、ヌーナン症候群と比べると明らかな腫瘍素因は限定的と考えられています[1]。また、罹患女性が妊娠した場合は、血液量が増える妊娠中期〜後期に心不全が悪化するリスクがあるため、厳重な心機能モニタリングが必須です[1]。
8. 遺伝と次世代 ― 出生前診断と遺伝カウンセリング
🔍 関連記事：遺伝カウンセリングとは／臨床遺伝専門医とは
LEOPARD症候群1型は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）のため、患者さんの子に伝わる確率は理論上50%です。ただし多くの症例は新生突然変異（de novo変異）で生じており、家族歴がないことも珍しくありません[7]。確定診断のあとには、家族への遺伝的リスク・自然歴・次世代への選択肢について、遺伝カウンセリングをていねいに行うことが不可欠です。
- ➤遺伝形式と再発リスク：多くはde novoだが、本人から子へは理論上50%で伝わる
- ➤表現度の幅：同じ変異でも症状の強さは大きく異なり、子の重症度は予測できない
- ➤出生前診断の選択肢：NIPTや確定検査があるが、受けるかどうかはご家族の選択
- ➤心理社会的サポート：結果をどう受け止め、どう生きるかまで含めて伴走する
9. 日本での医療費助成 ― 指定難病と小児慢性特定疾病
日本では、NSMLを含むヌーナン症候群とその類縁疾患が、国の難病対策の対象になっています。長期的で多岐にわたる医療を支える大切な基盤です。
- ➤指定難病：「ヌーナン症候群」という包括的な疾患名で指定難病195に指定されています。一定の重症度基準を満たす成人患者さんは医療費助成の対象となります[10]
- ➤小児慢性特定疾病：18歳未満では「多発黒子を伴うヌーナン症候群」（Orpha番号：ORPHA500）として認定されており、重症度基準を満たせば医療費の自己負担軽減を受けられます[11]
こうした制度の活用に加え、臨床遺伝専門医や認定遺伝カウンセラーによる適切な遺伝カウンセリングを受けることで、精神的・経済的な負担を和らげることができます。具体的な認定基準や申請方法は変わることがあるため、難病情報センターや小児慢性特定疾病情報センターの最新情報をご確認ください。
よくある質問（FAQ）
🏥 RAS病・遺伝子診断のご相談
LEOPARD症候群（NSML）・ヌーナン症候群など
RAS病に関する遺伝子検査・遺伝カウンセリングは
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にご相談ください。
参考文献
- [1] Noonan Syndrome with Multiple Lentigines. GeneReviews®, NCBI Bookshelf. [GeneReviews NBK1383]
- [2] LEOPARD syndrome（review）. Orphanet Journal of Rare Diseases. [PMC2467408]
- [3] PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects. J Biol Chem. 2006. [PubMed 16377799]
- [4] Rapamycin reverses hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome–associated PTPN11 mutation. J Clin Invest. [JCI44972]
- [5] The PTPN11 loss-of-function mutation Q510E-Shp2 causes hypertrophic cardiomyopathy by dysregulating mTOR signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. [APS Journal]
- [6] Structural insights into Noonan/LEOPARD syndrome-related mutants of protein-tyrosine phosphatase SHP2 (PTPN11). PMC. [PMC4007598]
- [7] Noonan syndrome with multiple lentigines. MedlinePlus Genetics, NIH. [MedlinePlus]
- [8] 多発黒子を伴うヌーナン症候群（Noonan syndrome with multiple lentigines）. Orphanet（ORPHA500）. [Orphanet JP]
- [9] Carney Complex. GeneReviews®, NCBI Bookshelf. [GeneReviews NBK1286]
- [10] ヌーナン症候群（指定難病195）. 難病情報センター. [nanbyou.or.jp]
- [11] ヌーナン（Noonan）症候群 概要. 小児慢性特定疾病情報センター. [shouman.jp]
