LZTR1遺伝子とは？その働きと関連する病気（ヌーナン症候群・シュワノマトーシス）、最新治療を臨床遺伝専門医がわかりやすく解説

この記事の監修：仲田洋美（臨床遺伝専門医）

のべ10万人以上の意思決定に伴走。国際医療誌『Medical Care Review APAC』『Global Woman Leader』の2誌で表紙を飾り、「Top Prenatal Testing Service in APAC 2025」に選出されるなど、世界基準の遺伝医療を提供。

LZTR1遺伝子は、細胞の増殖アクセルであるRAS-MAPK経路に「ブレーキ」をかける、とても重要な遺伝子です。このブレーキが効かなくなる壊れ方によって、ヌーナン症候群という生まれつきの病気になることもあれば、大人になってからシュワノマトーシス（神経鞘腫症）という腫瘍の病気になることもあります。同じ遺伝子なのに、なぜこんなに違う病気が起きるのか——その仕組みを、一般の方にもわかるようにやさしく解説します。

1. LZTR1遺伝子とは：基本情報と発見の歴史

LZTR1（Leucine-zipper-like transcriptional regulator 1）は、私たちの第22番染色体の長腕（22q11.21）に位置する遺伝子です。この遺伝子からは、840個のアミノ酸（分子量およそ9万5千）からなるタンパク質が作られます。発見された当初は、その名前の通り「遺伝子のスイッチを操作する転写調節因子」だと考えられていましたが、その後の研究で、実際には細胞の中のゴルジ体という小器官に存在し、不要なタンパク質を分解する仕組みに関わっていることがわかりました。

LZTR1は「BTB-Kelch（ビーティービー・ケルチ）スーパーファミリー」というタンパク質のグループに属します。少し難しい分類ですが、要点は「細胞の中で不要なタンパク質を見つけて分解システムに引き渡す“仲介役”」という点です。この働きが、後で説明するさまざまな病気と深く関わってきます。

LZTR1は、ヌーナン症候群・シュワノマトーシス（神経鞘腫症）・一部の悪性腫瘍（膠芽腫など）の原因として注目されており、臨床遺伝学とがんの研究の両方で重要な「がん抑制遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）」のひとつに位置づけられています。

2. LZTR1の働き：RAS-MAPK経路の「ブレーキ役」

LZTR1のいちばん大切な仕事は、CUL3（カリン3）という土台を使ったタンパク質分解装置（E3ユビキチンリガーゼ複合体）の「標的を選ぶ係」を務めることです。細胞は、不要になったタンパク質に「ユビキチン」という小さな目印を付け、プロテアソームという“ゴミ処理装置”で分解しています。LZTR1は、このゴミ処理のうち「どのタンパク質を捨てるか」を選び出す役割を担っています。

LZTR1が掃除する主な相手が、細胞の増殖や生存を指令する「RAS（ラス）」タンパク質のグループです。具体的にはKRAS・NRAS・MRAS・RIT1、さらにRAF1などが対象になります。RASは細胞外からの「増えなさい」という信号を細胞の中へ伝える“分子スイッチ”で、オンとオフを切り替えながら働いています。LZTR1はRASを捕まえてユビキチンの目印を付け、分解へと導くことで、RASの量が増えすぎないように調整しています。

つまりLZTR1は、細胞増殖のアクセルであるRAS-MAPK経路（マップキナーゼ経路）の強力なブレーキ役（負の制御因子）です。LZTR1が正常に働いているかぎり、細胞内のRASは適切な量に保たれ、無秩序な細胞増殖は抑えられます。しかしLZTR1に変異が起きると、このブレーキが効かなくなり、RASが細胞内にたまって、下流のMAPK経路が過剰に活性化し続けてしまうのです。これが、これから説明する病気の根っこにある共通のメカニズムです。

3. 変異のタイプと病態の分岐：なぜ別々の病気になるのか

LZTR1のとても面白く、そして臨床的に重要な特徴は、「同じ遺伝子なのに、変異の種類や場所、遺伝の仕方によって、まったく違う病気が起こる」という点です。大きく2つのメカニズムに分かれます。

整理すると、次のようになります。Kelchドメインの優性阻害変異は、ブレーキを積極的に邪魔してRASをためこみ、常染色体顕性（優性）遺伝のヌーナン症候群を起こします。一方、片方の遺伝子だけの機能喪失変異に、後から細胞に起きる別の変異（セカンドヒット）が加わると、特定の細胞が腫瘍化してシュワノマトーシスになります。さらに、両方の遺伝子がともに機能喪失した場合（両アレル変異）には、より重い常染色体潜性（劣性）遺伝のヌーナン症候群を発症します。

4. 関連疾患①：ヌーナン症候群（NS10・NS2）

ヌーナン症候群は、低身長・先天性心疾患・特徴的な顔立ち・骨格の異常・リンパ管の異常などを特徴とする、複数の臓器にまたがる生まれつきの病気です。出生1,000人〜2,500人に1人くらいの割合とされ、RAS-MAPK経路に関わる遺伝子の変異で起こる「RASopathy（ラソパチー＝RAS病）」の代表選手です。

ヌーナン症候群の原因として最も多いのはPTPN11遺伝子（約50%）で、次いでSOS1（約10〜15%）、RAF1やRIT1（それぞれ約5%）と続きます。LZTR1は近年あらたに原因遺伝子として同定され、「ヌーナン症候群10（NS10）」として分類されました。LZTR1による症例は、ヌーナン症候群全体のおおむね8%以下とされています。

主な症状と特徴

顕性（優性）と潜性（劣性）——同じLZTR1でも遺伝の仕方が2通り

LZTR1関連ヌーナン症候群のいちばんの特徴は、同じLZTR1の変異でありながら「常染色体顕性（優性）」と「常染色体潜性（劣性）」の両方の遺伝パターンがあることです。これがNS10とNS2という2つの病名に対応します。

• ➤常染色体顕性（優性）型＝ヌーナン症候群10（NS10）：Kelchドメインの優性阻害変異が原因。症状がとても軽い場合もあり、親自身が気づかないまま、より症状の明らかな子どもが生まれて初めて遺伝が判明することもあります。
• ➤常染色体潜性（劣性）型＝ヌーナン症候群2（NS2）：両親がそれぞれ片方ずつ変異を持つ「保因者」で、子どもが両方を受け継いだ場合（確率25%）に発症。顕性型より心臓（特に肥大型心筋症）や神経発達の症状が重くなりやすいと報告されています。

🩺 院長コラム【「家族歴がない＝遺伝ではない」とは限りません】

LZTR1の顕性（優性）型ヌーナン症候群は、症状がごく軽い方も多く、親御さん自身が診断されないまま大人になっているケースが珍しくありません。そのため「家族に同じ病気の人がいないから、うちは遺伝ではない」と思い込んでしまうと、本当の再発リスクを見誤ることがあります。

見た目に症状がないからといって、遺伝子検査をしなければ「本当に新しく生じた変異（新生突然変異）なのか」は確定できません。だからこそ、ご家族全体を視野に入れた丁寧な評価が大切なのです。

5. 関連疾患②：シュワノマトーシス（神経鞘腫症）

LZTR1のもう一つの主要な関連疾患が、シュワノマトーシス（神経鞘腫症）です。これは、全身の末梢神経や脊髄神経に沿って、神経を包むシュワン細胞からできる良性（非がん性）の腫瘍（神経鞘腫）が多発する希少な遺伝性疾患です。長年、神経線維腫症2型（NF2）と混同されてきましたが、近年の国際的な分類見直しにより、「NF2関連」「SMARCB1関連」「LZTR1関連」のシュワノマトーシスとして整理されました。

LZTR1関連シュワノマトーシスは、子どものうちは症状が出にくく、10代後半から30代頃に現れることが多い病気です。最も多く、患者さんを苦しめる初期症状は慢性的な痛みで、腫瘍の大きさや場所と必ずしも一致せず、治療が難しいことがあります。診断上重要なのは、両側の前庭神経鞘腫（左右の聴神経の腫瘍）がないことです。これがある場合はNF2関連と診断されます。

「4ヒット・3ステップ」モデル——なぜ神経だけに腫瘍ができるのか

「全身の細胞にLZTR1の変異があるのに、なぜシュワン細胞だけに腫瘍ができるのか」「なぜ変異があっても一生発症しない人がいるのか」——その謎を説明するのが「4ヒット・3ステップ」モデルです。ポイントは、LZTR1・SMARCB1・NF2という3つの腫瘍抑制遺伝子が、第22番染色体のごく狭い領域に隣り合って並んでいることです。

• ➤第1ステップ（生まれつきの変異・第1ヒット）：全身の細胞にLZTR1の片方の変異がある状態。正常な側が働くので細胞は正常です。
• ➤第2ステップ（LOH・第2＋第3ヒット）：あるシュワン細胞で正常なLZTR1を含む22番染色体の一部が失われ、近くのNF2の正常コピーも同時に失われます。
• ➤第3ステップ（追加変異・第4ヒット）：残ったNF2にもう一つ別の変異が加わり、LZTR1とNF2の両方が完全に働かなくなって腫瘍ができます。

この一連のできごとが同じ細胞で起こる確率は非常に低いため、多くのシュワン細胞のうち腫瘍になるのは一部だけで、変異を持っていても発症しない人がいる（不完全浸透）理由になっています。

6. その他の関連疾患：膠芽腫・白血病など

LZTR1はRAS-MAPKを抑える腫瘍抑制遺伝子であるため、生まれつきの変異だけでなく、後天的に細胞で生じる変異（体細胞変異）もさまざまながんに関わることがわかっています。

• ➤膠芽腫（こうがしゅ）：悪性度の高い脳腫瘍で、LZTR1の体細胞変異・欠失が病気を進める一因として同定されています。脳の細胞でLZTR1が働きを失うと、RASがたまってMAPK経路が暴走します。
• ➤白血病など：ヌーナン症候群全体では、若年性骨髄単球性白血病（JMML）などを含む小児がんのリスクが、同年代の健康なお子さんより高いことが知られています（ヌーナン症候群全体での小児がんリスクはおよそ8倍と報告されています）。

補足：上の「約8倍」はLZTR1単独ではなく、ヌーナン症候群全体の小児がんリスクを示す数字です。LZTR1だけのリスクを正確に示す数字は、まだ研究が積み重ねられている段階です。

7. 遺伝子検査と診断の進め方

LZTR1に関連する病気が疑われる場合、詳しい診察と家族歴の確認に加え、確定のための分子遺伝学的検査を行います。多くは血液から取り出したDNAを使い、関連する複数の遺伝子（PTPN11・SOS1・RAF1・RIT1・SMARCB1・NF2・LZTR1など）をまとめて調べるマルチジーンパネル検査や、全エクソーム解析が用いられます。

ミネルバクリニックでは、LZTR1は出生後の遺伝子検査と出生前検査（NIPT）の両方でカバーしています。検査は「出生前」と「出生後」で目的が異なるため、分けて考えることが大切です。

出生後の検査（生まれた後の確定診断）

お子さんや成人の症状からヌーナン症候群やその関連が疑われる場合、血液を用いた多遺伝子パネル検査でLZTR1を含む原因遺伝子を調べます。当院では、低身長や骨格・内分泌の問題を含む幅広い原因をカバーする低身長遺伝子パネル検査にLZTR1が含まれています。

出生前の検査（妊娠中）

妊娠中にLZTR1を含む単一遺伝子を調べたい場合、当院ではNIPT（新型出生前診断）のインペリアルプランがLZTR1を検出対象に含んでいます。NIPTはあくまで「可能性を評価する」検査であり、確定診断ではありません。出生前の確定診断は、羊水検査・絨毛検査になります（羊水検査・絨毛検査の説明はこちら）。NIPTで単一遺伝子をどのように調べるのかについては、COATE法の解説もご参照ください。

8. 最新の治療と遺伝カウンセリング

これまでヌーナン症候群やシュワノマトーシスの治療は、心筋症の手術やリンパ管異常への栄養管理、腫瘍の摘出やペインクリニックなど、症状を和らげる対症療法が中心でした。しかし、LZTR1をはじめとするRASopathyの分子メカニズムが解明されたことで、RAS-MAPK経路を直接ねらう分子標的薬が使われ始め、大きな転換が起きつつあります。

実際に、標準治療が効かない重症の乳児ヌーナン症候群に対して、トラメチニブが適応外（オフラベル）で使われ、重い肥大型心筋症（心臓の肥大）や難治性の乳び胸が劇的に改善したという報告が相次いでいます。一方で、すべての病変が良くなるわけではなく、すでに固まってしまった肺動脈弁狭窄などには効きにくいことも報告されています。最適な投与量や期間、長期の安全性を確かめる臨床試験が現在進行中です。さらに、患者さん由来のiPS細胞を使った研究では、CRISPRによる遺伝子修復で病態が正常化したという、将来の遺伝子治療につながる成果も得られています。

🩺 院長コラム【「治せる病気」へ——分子の理解がもたらした希望】

かつては救命が難しかった重症の心筋症を抱えた赤ちゃんに、もともとがんの薬であるMEK阻害薬が効いた——この事実は、私たち臨床遺伝の世界にとって本当に大きな出来事でした。「原因の遺伝子と分子の仕組みがわかること」が、そのまま「効く治療」へとつながる時代が来たのです。

ただし、これらはまだ研究と適応外使用の段階で、効果にも限界があります。だからこそ、正確な遺伝子診断と、ご家族と一緒に最善を考えていく遺伝カウンセリングが、いっそう重要になっていると感じています。

遺伝カウンセリングで大切にすること

LZTR1関連疾患は、遺伝の仕方が複雑で、不完全浸透や症状の幅広さもあるため、丁寧な遺伝カウンセリングが欠かせません。主に次のような点を扱います。

• ➤遺伝の仕方と再発リスク：顕性（優性）型なら子どもへの遺伝は理論上50%。両親がともに保因者の潜性（劣性）型なら、子どもが発症する確率は25%です。新生突然変異（de novo）の場合は、ご両親への遺伝はありません。
• ➤不完全浸透の説明：変異があっても症状が出ない、または非常に軽いことがあり、見かけ上「家族歴なし」と判断される場合があることを共有します。
• ➤モザイクの可能性：血液検査で変異が出なくても、生殖細胞だけに変異があるモザイクの可能性は完全には否定できません。
• ➤中立で非指示的な姿勢：「検査を勧める」「安心を保証する」「不安をあおる」ことはしません。情報をお伝えし、選択はご家族が決められるよう伴走します。

なお、LZTR1は第22番染色体にある常染色体上の遺伝子であり、X染色体に関連した遺伝形式（X連鎖）ではありません。遺伝の確率は男女で差がない点も、カウンセリングでよくご説明する内容です。当院の遺伝カウンセリングは臨床遺伝専門医が担当します。

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

LZTR1は、「1つの遺伝子が、軽症から重症まで、そして子どもの病気から大人の腫瘍まで、これほど幅広い顔を持つ」という、臨床遺伝のおもしろさと難しさを凝縮した遺伝子です。だからこそ、見つかった変異が「どの場所の、どんな種類の変異なのか」を正確に読み解くことが、診断にも、ご家族へのお話にも決定的に重要になります。

遺伝子の名前だけで病気を決めつけず、症状・家族歴・分子の意味づけを一つひとつ重ねていく——それが、ご家族の納得につながる診療だと考えています。気になる症状や検査結果がある方は、どうぞ落ち着いてご相談ください。

よくある質問（FAQ）

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参考文献

• [1] MedlinePlus Genetics. LZTR1 gene. U.S. National Library of Medicine. [MedlinePlus]
• [2] OMIM #600574. LZTR1 gene. Johns Hopkins University. [OMIM]
• [3] OMIM #616564. Noonan Syndrome 10 (NS10). Johns Hopkins University. [OMIM]
• [4] GeneReviews®. Noonan Syndrome. NCBI Bookshelf NBK1124. [GeneReviews]
• [5] GeneReviews®. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. NCBI Bookshelf NBK487394. [GeneReviews]
• [6] Dysregulation of RAS proteostasis by autosomal-dominant LZTR1 mutation induces Noonan syndrome–like phenotypes in mice. JCI Insight. [JCI Insight]
• [7] Dominant Noonan syndrome-causing LZTR1 mutations specifically affect the Kelch domain substrate-recognition surface and enhance RAS-MAPK signaling. Hum Mol Genet. [Oxford Academic]
• [8] Successful treatment of refractory chylothorax with MEK inhibitor trametinib in a child with Noonan syndrome: case report. Eur Heart J Case Rep. 2023;7(4):ytad190. [Oxford Academic]
• [9] ClinicalTrials.gov. MEK Inhibitors for the Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy in Patients With RASopathies. NCT06555237. [ClinicalTrials.gov]
• [10] LZTR1: A promising adaptor of the CUL3 family. PMC. [PMC8185703]

この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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