目次
📍 クイックナビゲーション
メチルマロン酸血症・ホモシスチン尿症 cblC型（ダイジェニック型：epi-cblC）は、PRDX1遺伝子のイントロンにたった一塩基の変異が生じるだけで、隣接するMMACHC遺伝子がエピジェネティックに完全に沈黙させられるという、遺伝医学の常識を根底から覆す発症メカニズムによって引き起こされます。単一遺伝子疾患と信じられてきたcblC型に、「二つの遺伝子が絡み合うダイジェニック疾患」という全く新しいパラダイムが存在することが明らかになり、診断・治療の両面で革新的な戦略が求められています。
Q. epi-cblCとはどのような疾患ですか？まず結論だけ知りたいです
A. PRDX1遺伝子のスプライシング変異が引き金となり、異常なアンチセンス転写を通じて隣接するMMACHC遺伝子のプロモーターを高メチル化・サイレンシングすることで発症する、二遺伝子性（ダイジェニック）先天性代謝異常症です。古典的cblC型（MMACHC単独変異）とは発症メカニズムが根本的に異なりながら、臨床的な表現型は区別がつかないという点が診断を難しくする最大の要因です。
- ➤疾患の定義 → OMIM #277400、「ダイジェニック・エピジェネティック型cblC（epi-cblC）」、有病率は古典的cblC含め出生20万人に1人
- ➤分子メカニズム → PRDX1イントロン5スプライシング変異 → エクソン6スキッピング → リードスルー転写 → MMACHCへのアンチセンスRNA → CpGアイランド高メチル化 → 遺伝子サイレンシング
- ➤主な症状 → 早期発症型（急性代謝クライシス・白質脳症・巨赤芽球性貧血）・遅発型（神経精神症状・脊髄変性）・進行性網膜ジストロフィー・慢性血栓性微小血管症
- ➤スクリーニングの落とし穴 → 新生児一次マーカー（C3）が偽陰性化するリスクと、第二階層（セカンドティア）MMA・tHcy直接測定の必要性
- ➤診断・管理 → PRDX1標的シーケンシング＋エピゲノムプロファイリングの統合アルゴリズムと、ヒドロキソコバラミン・ベタイン・レボカルニチン三剤併用療法
1. epi-cblC（ダイジェニック型cblC）とは：定義と歴史的背景
メチルマロン酸血症・ホモシスチン尿症cblC型（OMIM #277400）は、細胞内コバラミン（ビタミンB12）代謝異常症の中で最も頻度が高く、全患者の約80%を占める代表疾患です。長年にわたり、この疾患は第1染色体短腕（1p34.1）に位置するMMACHC遺伝子の両アレルに生じた病原性変異のみによって引き起こされる純粋な単一遺伝子疾患（モノジェニック疾患）として理解されてきました。世界的な疫学調査では、有病率は出生20万人に1人と推定されていますが、米国ニューヨーク州では10万人に1人、カリフォルニア州では6万人に1人という高い発生率も報告されており、地域・民族差が大きいことが知られています。
しかし、近年の網羅的ゲノム・エピゲノム解析技術の飛躍的な進歩が、この根本的な認識を覆すことになりました。生化学的にcblC型と診断されるにもかかわらず、MMACHC遺伝子の両アレルには明確な変異が見つからない、あるいは片アレルにしか見つからない患者が一定数存在していたのです。この謎を解く鍵は、MMACHCと逆方向に向かい合って位置する隣接遺伝子PRDX1にありました。PRDX1遺伝子のイントロン5スプライシング受容部位に生じた一塩基置換が、異常なアンチセンス転写を誘発してMMACHCプロモーターを高メチル化・サイレンシングするという、先天性代謝異常症において前例のないカスケードが特定されたのです。
💡 用語解説：細胞内コバラミン代謝異常症の「相補性群」とは
食事から摂取されたビタミンB12（コバラミン）は、細胞内で多段階の変換経路を経て、アデノシルコバラミン（AdoCbl）とメチルコバラミン（MeCbl）という二つの活性型補酵素へと変換されます。この経路のどの段階に障害があるかによって疾患は「相補性群」に分類され、cblA・cblB・cblC・cblD・cblF・cblG・cblJなどが知られています。このうちcblC型はAdoCblとMeCblの両方の合成が障害されるため、メチルマロン酸血症とホモシスチン尿症が同時に現れるという特徴を持ちます。
この新たな病型は「ダイジェニック型（二遺伝子性）cblC」（epi-cblC）と命名されました。イタリアのコホート研究によれば、cblC型と生化学的に診断された患者の約13%がepi-cblCに起因することが判明しており、この病型は「超希少な例外」ではなく、cblC型の診断において常に念頭に置くべき重要な一型であることが明らかになっています。
📊 epi-cblC 疾患基本データ
- OMIM番号：#277400（cblC型全体を包括）
- 遺伝形式：常染色体潜性（劣性）
- 原因遺伝子：PRDX1（イントロン5スプライス受容部位）＋ MMACHC（片アレル変異、またはPRDX1ホモ接合では両アレルエピ変異）
- 有病率：古典的cblC含む全体で出生20万人に1人（地域差大）
- 主要病原性バリアント：PRDX1 c.515-1G>T（最多）、c.515-2A>T
2. 原因遺伝子と病態メカニズム：PRDX1変異がMMACHCをサイレンシングするまで
MMACHCタンパク質の役割——細胞内コバラミン代謝の要
MMACHC遺伝子は第1染色体1p34.1領域にマッピングされた5エクソン構成の遺伝子であり、282個のアミノ酸残基からなる分子量約31.7 kDaのMMACHCタンパク質をコードしています。このタンパク質は細胞内に取り込まれた様々な形態のコバラミン誘導体（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミンなど）に結合し、グルタチオンを介した還元反応によって「脱アルキル化（dealkylation）」および「脱シアン化（decyanation）」を触媒する酵素として機能します。さらに、コバラミン中間体をミトコンドリアや細胞質の適切なコンパートメントへ運ぶシャペロンタンパク質としての役割も同時に果たしています。
💡 用語解説：アデノシルコバラミンとメチルコバラミン
アデノシルコバラミン（AdoCbl）はミトコンドリア内でメチルマロニルCoAムターゼ（メチルマロニルCoA→スクシニルCoAへの変換を触媒）の必須補因子です。メチルコバラミン（MeCbl）は細胞質でメチオニン合成酵素（ホモシステイン→メチオニンへの変換を触媒）の必須補因子です。cblC型ではMMACHCが機能しないため、この両方の生合成が同時に障害されます。
PRDX1遺伝子の本来の役割——強力な抗酸化の守り神
PRDX1遺伝子はペルオキシレドキシンファミリーに属する強力な抗酸化酵素（ペルオキシレドキシン1）をコードしています。PRDX1タンパク質は、細胞内の代謝過程で生じる過酸化水素やアルキルヒドロペルオキシドを還元し、反応性酸素種（ROS）によるDNA・タンパク質・細胞膜の酸化的損傷を未然に防ぐ重要な役割を担っています。また、過酸化水素をシグナル伝達物質として利用する細胞の増殖・分化・アポトーシス経路の微調整にも関与します。一見、コバラミン代謝とは全く無関係に見えるこの抗酸化酵素の遺伝子が、なぜMMACHC遺伝子の発現を制御するのでしょうか。その鍵は、両遺伝子の特殊なゲノム配置にあります。
1p34.1における特殊なゲノム配置——頭を突き合わせた二つの遺伝子
epi-cblCの病態解明に最も重要な文脈は、第1染色体1p34.1におけるこの二遺伝子の空間的配置です。MMACHC遺伝子とPRDX1遺伝子は、ゲノム上で極めて密接して位置しており、しかも互いに逆の鎖（リバースストランド）から転写されるという特殊な「頭合わせ（head-to-head）」配置を取っています。通常は細胞内で全く独立した役割を担っているこの二つの遺伝子ですが、PRDX1に変異が生じると、その近接性がMMACHCを巻き込む連鎖崩壊の舞台となるのです。
エピジェネティックサイレンシングの全カスケード
epi-cblC患者に共通して認められる病原性バリアントは、PRDX1遺伝子イントロン5のスプライシング受容部位に位置します（c.515-1G>Tまたはc.515-2A>T）。この一塩基の変化が、以下のような壊滅的なカスケードを引き起こします。
💡 用語解説：CpGアイランドとエピジェネティクス
CpGアイランドとは、CpG配列（シトシン＋グアニン）が高密度に集まるゲノム領域で、多くの遺伝子のプロモーター付近に存在します。このシトシンがメチル化（DNAメチル化）されると遺伝子の転写が抑制されます。
エピジェネティクス（エピ変異）とは、DNA塩基配列そのものを変えずに遺伝子の発現を制御する仕組みの総称です。epi-cblCのエピ変異は、PRDX1変異という「ハードウェアの異常」に物理的に連結（シス結合）しているため、血液・線維芽細胞のみならず精子などの生殖細胞系列でも安定して維持され、次世代へメンデル遺伝の法則に従って確実に受け継がれるという稀有な特性を持ちます。
なぜ「ダイジェニック（二遺伝子性）」と分類されるのか
大半のepi-cblC患者は、一方のアレルにMMACHCコード領域の病原性変異（古典的な遺伝子変異）を持ち、もう一方のアレルにPRDX1変異に起因するMMACHCプロモーターのエピ変異を持つ「複合エピジェネティック-遺伝的ヘテロ接合体」として発症します。さらに稀なケースとして、両親双方からPRDX1変異を受け継いだ結果、両アレル性にMMACHCエピ変異を起こすホモ接合体例も報告されています（イタリアのPt 4症例：生後2ヶ月で急性代謝不全により死亡）。
この疾患がダイジェニックと呼ばれる第二の理由は、PRDX1タンパク質自体のハプロ不全（量の半減）が病態に直接関与する可能性です。cblCの多臓器性合併症はホモシステイン蓄積とメチル基代謝の破綻によって生じますが、近年の研究では細胞内の酸化ストレスの増大が病態進行を加速させる第三の強力な要因であることが示唆されています。PRDX1こそがその酸化ストレスと戦う最前線の酵素であり、PRDX1機能低下はMMACHC欠損によって生じた代謝的・酸化的負荷を増幅させ、疾患の重症度に対して相乗的な悪影響を及ぼす可能性が高いのです。
細胞内コバラミン代謝異常症における相補性群の比較
| 遺伝子 | 疾患型 | 主な機能・病態 |
|---|---|---|
| MMACHC | cblC型（古典的） | コバラミンの脱アルキル化・脱シアン化触媒、細胞内輸送シャペロン。欠損によりMMAとHcyが重度上昇 |
| PRDX1／MMACHC | epi-cblC型（ダイジェニック） | PRDX1スプライシング異常に伴うアンチセンス転写がMMACHCプロモーターを高メチル化・サイレンシング |
| MMADHC | cblD型 | MMACHCの結合パートナー。ミトコンドリアと細胞質へのコバラミン分配に関与 |
| LMBRD1 | cblF型 | リソソームからのコバラミン排出ポンプ。欠損によりリソソーム内にコバラミンがトラップされる |
| ABCD4 | cblJ型 | リソソームからのコバラミン排出に関与するABCトランスポーター |
| THAP11／HCFC1 | cblX型 | MMACHC転写制御に関与する核内タンパク複合体。欠損によりMMACHC発現が低下 |
| MMAB | cblB型 | ミトコンドリア内でのAdoCbl合成に関与するアデノシルトランスフェラーゼ。単独MMAを呈する |
3. 臨床症状スペクトラム：多臓器不全の全貌
古典的cblC型であれ、epi-cblC型であれ、下流の生化学的欠陥は共通しているため、両者の臨床的表現型は実質的に区別がつかない（indistinguishable）ことが比較研究によって確認されています。メチルマロン酸とホモシステインの同時蓄積は、神経系・血液系・血管系・眼科系にわたる広範な多臓器障害を引き起こします。症状は発症時期によって「早期発症型」と「遅発型」に大きく二分されます。
🚨 早期発症型（新生児～乳児期）
- 著しい哺乳不良・嘔吐・脱水・嗜眠
- 体重増加不良（failure to thrive）・小頭症
- 進行性の脳症・広範な白質脳症
- 筋緊張低下（hypotonia）・難治性痙攣
- 巨赤芽球性貧血・大球性貧血
- 重度の代謝性アシドーシス・多臓器不全
- 未治療の場合、生命に直接かかわる
🧠 遅発型（小児期後期～成人期）
- 学業・職場パフォーマンスの著しい低下
- 幻覚・せん妄・精神病様エピソード
- 記憶障害・発話困難・性格変化
- 亜急性連合性脊髄変性症（後索・側索脱髄）
- 下肢のしびれ・歩行困難・転倒頻発
- 多発性硬化症（MS）様の再発緩解経過
- 最終的に重篤な認知機能障害へ
🩸 血管・腎臓合併症
- 慢性血栓性微小血管症（TMA）：aHUS様の病態
- 微小血管障害性溶血性貧血・血小板減少症
- 血尿・蛋白尿・進行性腎機能障害
- 末期腎不全リスク・血栓塞栓イベント
- 重篤な肺高血圧症の合併
👁️ 眼科合併症（治療不応性）
- 初発は斜視・眼振として認識されやすい
- 重度の色素性網膜症・網膜ジストロフィー
- ブルズアイ黄斑病変（リング状の色素脱失）
- 視神経萎縮・黄斑部変性
- 生化学的コントロール良好でも進行が止まらない
💡 用語解説：血栓性微小血管症（TMA）とaHUS
血栓性微小血管症（TMA：Thrombotic Microangiopathy）とは、全身の微小血管内で血栓が生じ、血管内皮細胞が傷害される病態の総称です。cblC・epi-cblC型では、高ホモシステイン血症による血管内皮障害と酸化ストレスの亢進が恒常的に微小血栓を生じさせます。この病態は非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）と臨床的に非常に類似しており、誤診のリスクがあります。aHUSと診断されながら遺伝子検査でMMACHC/PRDX1変異が判明するケースも報告されています。
💡 用語解説：亜急性連合性脊髄変性症
脊髄の後索（深部感覚を伝える）と側索（運動指令を伝える）の脱髄と変性が同時に起こる病態です。重度のビタミンB12栄養欠乏でも見られる病態であり、cblC・epi-cblC型の遅発型では同様の脊髄病変が生じます。下肢の強いしびれ・知覚異常・筋力低下・歩行困難が主症状で、車椅子生活を余儀なくされることも少なくありません。軽度のホモシステイン上昇（20〜30 μmol/L）であっても強力な神経毒性・脱髄トリガーとなることが示唆されています。
4. 鑑別診断：何と区別すべきか
epi-cblCの診断において最も重要な課題は、類似した生化学的プロファイルを示す他の疾患との鑑別です。特に古典的cblC型との鑑別は分子遺伝学的解析なしには不可能であり、他のcbl型・栄養性ビタミンB12欠乏症との区別も生化学的・遺伝学的評価が必要です。
古典的cblC型との鑑別
共通点：MMA上昇・tHcy上昇・低Met・C3上昇・臨床症状すべて同一
鑑別のポイント：MMACHC遺伝子のコード領域変異が片アレルしか見つからない（またはゼロ）→ PRDX1シーケンシングとエピゲノム解析へ進む。古典的cblC型について詳しく見る
他のcbl型との鑑別（cblD・F・J・X）
cblD型（MMADHC）・cblF型（LMBRD1）・cblJ型（ABCD4）・cblX型（THAP11/HCFC1）はいずれも類似した生化学像を呈します。
鑑別のポイント：メチルマロン酸血症・ホモシスチン尿症NGSパネル検査により各原因遺伝子を網羅的に解析する
ビタミンB12栄養性欠乏症との鑑別
MMA上昇・tHcy上昇・低MetはビタミンB12栄養不足でも見られます。
鑑別のポイント：栄養性欠乏では経口ビタミンB12補充により生化学値が急速に正常化し、遺伝子変異は検出されない。母親のビタミンB12摂取状況・食事歴の詳細な確認も重要
5. 新生児スクリーニングと診断アルゴリズム
異常を示す中核的な生化学マーカー
epi-cblCを含むcblC型では、アデノシルコバラミンとメチルコバラミンの両方の生合成が遮断されるため、患者の体液中には以下の特徴的な変化が同時に現れます。
📈 上昇するマーカー
- メチルマロン酸（MMA）：中等度上昇（mut型より軽度のことが多い）
- 総ホモシステイン（tHcy）：高値（再メチル化停止による）
- プロピオニルカルニチン（C3）：上昇（タンデムMS/MSで検出）
📉 低下するマーカー
- メチオニン（Met）：低値または正常下限（ホモシステイン→メチオニン変換停止）
- C3/Met比：上昇（スクリーニング補助指標として使用）
新生児スクリーニング一次検査の決定的な限界
多くの先進国でcblC型は乾燥濾紙血（DBS）を用いた新生児スクリーニング（NBS）の対象疾患となっており、一次検査ではプロピオニルカルニチン（C3）の絶対値上昇やC3/C2比・C3/Met比の異常が指標として用いられています。しかし、ここに公衆衛生学的に極めて重大な落とし穴があります。
⚠️ 重要：一次検査で「正常」と判定されても安心できない
epi-cblCを含む軽症型・遅発型のcblC患者では、一次検査でリコール（再検査）となった後、再採血のセカンドサンプルでC3値および関連比率が完全に正常化してしまうことが複数確認されています。もしここでスクリーニングを「陰性」と判定して終了していれば、これらの乳児は後年に取り返しのつかない重篤な神経症状を発症していたはずです。
セカンドティア検査——見逃しを防ぐ最後の砦
💡 用語解説：セカンドティア検査（第二階層検査）とは
一次スクリーニングでリコールとなった乾燥濾紙血サンプルを用いて、C3値の如何を問わず直接にメチルマロン酸（MMA）・メチルクエン酸（MCA）・総ホモシステイン（tHcy）を測定する「第二階層の精密検査」です。セカンドサンプルのC3が完全に正常化していたとしても、MMAが診断カットオフ（2 µmol/L）を超えていれば、隠れたcblCとして確定診断と即時治療介入が可能になります。このセカンドティア検査の体系的導入が、軽症型cblCの見逃しを防ぐ決定的な鍵です。
確定診断のための分子遺伝学的診断ワークフロー
生化学的にcblC型が疑われた場合の確定診断は、以下の段階的なアルゴリズムに従います。
6. 治療・長期管理：三剤併用療法と現在の限界
治療の3本柱
💉 第一の柱：ヒドロキソコバラミン（非経口投与）
筋肉内または皮下注射による高用量ヒドロキソコバラミン（OHCbl）が絶対的な治療基盤です。シアノコバラミン（市販のビタミンB12）は使用できません。理由はMMACHCが機能しない患者ではシアノコバラミンの「脱シアン化」ができず、活性型に変換されないためです。ヒドロキソコバラミンはこのステップをバイパスし、生化学的パラメーターの劇的な改善をもたらします。
💊 第二の柱：ベタイン（経口補充）
ベタインはメチオニン合成酵素の代替バイパス経路（ベタイン・ホモシステインS-メチルトランスフェラーゼ）を活性化し、有毒なホモシステインを強制的にメチオニンへ変換します。ホモシステインの蓄積を防ぐと同時に、枯渇しているメチオニンを補う重要な役割を果たします。
🧪 第三の柱：レボカルニチン（L-カルニチン）
ミトコンドリア内に蓄積した毒性のプロピオニルCoAを、カルニチンと結合させてプロピオニルカルニチン（C3）として尿中に安全に排泄させます。同時に枯渇した遊離カルニチンを補い、ミトコンドリアの正常なβ酸化を保護します。葉酸・ホリナートの投与によるメチオニン合成サイクルの間接サポートも行われます。
モニタリングと管理目標
管理目標として、血中ホモシステイン濃度を15 µmol/L未満に維持することが一つの目安とされています。急性期・成長期においては極めて高頻度なモニタリングが必要です。血液サンプルは代謝パラメーターの変動を正確に把握するため、「毎日同じ時間帯」かつ「次回のヒドロキソコバラミン投与直前（トラフレベル）」という標準化された条件での採取が強く推奨されています。
治療の現実的な限界
現在の治療戦略が直面している最も深刻な限界は、血中・尿中の生化学的代謝マーカーが完璧にコントロールされたとしても、神経学的および眼科的症状の発生と進行を完全に防ぐことはできないという現実です。新生児スクリーニングで早期発見・即時治療が開始された患者でさえ、痙性麻痺・進行性白質脳症・不可逆的な網膜色素変性症が発現し続けることが報告されています。今後の研究は、PRDX1欠損による酸化ストレスの病態修飾メカニズムの完全解明と、エピジェネティックなサイレンシングを解除するクロマチン修飾薬・RNA標的治療の開発に向けられています。
7. 遺伝カウンセリング
epi-cblCの確定診断後は、患者家族への丁寧な遺伝カウンセリングが不可欠です。常染色体潜性（劣性）遺伝形式をとるこの疾患の遺伝カウンセリングでは、以下の点が特に重要です。
- ➤同胞の再発リスク：両親がそれぞれPRDX1変異とMMACHC変異の保因者（キャリア）である場合、同胞の発症リスクは理論上25%です。PRDX1ホモ接合体の極めて稀なケースでは、両親双方がPRDX1変異の保因者であり、同様に25%のリスクがあります。
- ➤エピ変異の世代間遺伝：PRDX1変異と連結したMMACHCエピ変異は生殖細胞系列でも安定して維持されるため、メンデルの法則に従って次世代へ確実に伝達されます。この「安定したエピ変異の世代間遺伝」はヒト遺伝学において極めて稀有な現象です。
- ➤出生前診断の選択肢：両親の変異が同定されている場合、次子に対して遺伝子パネル検査や絨毛検査・羊水検査によるDNA解析が可能です。エピ変異の検出には追加のエピゲノム解析が必要となる場合があります。
- ➤保因者スクリーニングの重要性：常染色体潜性疾患における保因者スクリーニングについてはこちらのページ、米国人類遺伝学会（ACMG）の推奨内容についてはACMGガイドラインの解説をご参照ください。
- ➤心理的サポートとご家族の体験：遺伝性疾患の告知は家族に大きな精神的負担をもたらします。同様の遺伝性疾患を持つご家族の体験談や家族計画に関する情報も、意思決定の参考にしてください。
8. よくある誤解
誤解①「MMACHCに変異がなければcblCではない」
epi-cblCではMMACHCコード領域に変異がない、あるいは片アレルにしかないケースが存在します。PRDX1変異によるエピ変異がMMACHCを機能不全にしているため、コード領域シーケンシングだけでは診断できません。PRDX1解析とエピゲノム検査が必須です。
誤解②「市販のビタミンB12サプリで治療できる」
市販のビタミンB12サプリの主成分「シアノコバラミン」は、細胞内での脱シアン化にMMACHCタンパク質が必要です。cblC・epi-cblC患者はMMACHCが機能しないため、シアノコバラミンは実質的に無効です。非経口の高用量ヒドロキソコバラミンのみが有効です。
誤解③「生化学値が正常になれば合併症は進まない」
血中MMAやtHcyが治療目標値に達しても、網膜ジストロフィーや白質脳症の進行は止まりません。生化学的コントロールと神経・眼科的予後は必ずしも一致せず、定期的な眼底検査・MRI評価・神経学的フォローアップが生涯を通じて必要です。
誤解④「新生児スクリーニングで必ず見つかる」
軽症型・遅発型では一次スクリーニングのC3値が再採血時に正常化し、「陰性」として見逃されるリスクがあります。セカンドティア検査（直接MMA・tHcy測定）が導入されていない施設では、診断が数年〜数十年遅れることもあります。
9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 epi-cblC・メチルマロン酸血症の遺伝子検査・遺伝カウンセリング
診断未確定のまま悩んでいる方・セカンドオピニオンをご希望の方へ。
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にご相談ください。
参考文献
- [1] MedlinePlus Genetics. Methylmalonic acidemia with homocystinuria. [MedlinePlus]
- [2] Martinelli D, et al. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. I. Clinical presentations, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2011;34(6):1275-83. [PMC4219318]
- [3] Lerner-Ellis JP, et al. Genetic analysis of four cases of methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Mol Genet Metab. 2005;86(1-2):160-8. [PMC4583918]
- [4] Moretti D, et al. Milder Form of Cobalamin C Disease May Be Missed by Newborn Screening. Int J Neonatal Screen. 2025;11(3):77. [MDPI]
- [5] Amore G, et al. Retinal Changes in Early-Onset cblC Methylmalonic Acidemia Identified Through Expanded Newborn Screening. Genes (Basel). 2025;16(6):635. [PMC12193327]
- [6] Quintana AM, et al. PRDX1 gene-related epi-cblC disease is a common type of inborn error of cobalamin metabolism with mono- or bi-allelic MMACHC epimutations. Hum Mutat. 2021;42(10):1198-1214. [PMC8254308]
- [7] Tortorelli S, et al. Multiple sclerosis and intracellular cobalamin defect (MMACHC/PRDX1) comorbidity in a young male. JIMD Rep. 2020;52(1):68-74. [PMC7026611]
- [8] Huemer M, et al. Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis. 2017;40(1):21-48. [PMC5203859]
- [9] Froese DS, Gravel RA. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. In: Adam MP, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 2016. [NBK1328 / NCBI Bookshelf]
