遺伝性歯肉線維腫症1型（GINGF1）とは｜原因遺伝子SOS1・症状・遺伝・治療を遺伝専門医が解説

歯ぐきがゆっくりと硬く盛り上がり、ときに歯を覆い隠してしまう遺伝性歯肉線維腫症1型（GINGF1）は、報告によって約17万5千人〜75万人に1人とされる、頻度の推定に幅のある非常にまれな病気です。けれど、その原因であるSOS1遺伝子は、全身にさまざまな症状を起こすヌーナン症候群の原因遺伝子でもあります。つまりGINGF1を理解することは、「同じ遺伝子の変化が、なぜ歯ぐきだけの変化と全身の病気に分かれるのか」という、遺伝医学の大きなテーマを理解することにもつながります。本記事では、症状・原因・遺伝のしかた・診断・治療までを、一般の方にもわかりやすく、遺伝専門医の視点で解説します。

1. 遺伝性歯肉線維腫症1型（GINGF1）とは ─ 歯ぐきが硬く盛り上がる、良性の遺伝性疾患

遺伝性歯肉線維腫症1型は、SOS1遺伝子の変化によって歯ぐきが痛みなく硬く盛り上がっていく、良性で進行のゆっくりした病気です。歯肉線維腫症のなかで最初に原因遺伝子が特定された代表的なタイプで、OMIM（世界的な遺伝性疾患のデータベース）では表現型番号135300として登録されています[1]。

歯肉線維腫症そのものは古くから知られていて、かつては「象皮病性歯肉」「特発性歯肉肥大」などとも呼ばれてきました。しかし2002年、ブラジルの大きな家系を対象とした研究で、2番染色体にあるSOS1遺伝子の変化がこのタイプの原因だと初めて突き止められました[2]。これが「1型（GINGF1）」と呼ばれるゆえんで、以後この病気は原因ごとにいくつかのタイプに整理されていきます。

頻度はとてもまれで、報告によっておよそ1/175,000から1/750,000と幅があります[3]。統計として確立した数字ではありませんが、いずれにせよ「診療の場でそう何度も出会う病気ではない」ことは確かです。興味深いことに、歯がまったくない（無歯顎の）人での発症は報告されておらず、歯が生えてくるという刺激そのものが、この病気の始まりに深く関わっていると考えられています[3]。

ご本人やご家族にとって、まず知っておいていただきたいのは、この病気は良性であり、がんでも命に関わる病気でもないということです。見た目や口の機能の悩みは切実ですが、それは適切な歯科的・遺伝医学的なケアで対応していける問題です。「線維腫症」という名前がついていますが、GINGF1は悪性腫瘍（がん）ではありません。線維性の組織が過剰に増える病態で、ほかの臓器に転移する悪性腫瘍とは異なります。

2. どんな症状が出るの？ ─ 硬くピンク色の歯ぐきが、ゆっくり歯を覆っていく

歯ぐきが正常な淡いピンク色のまま、硬く緻密に増えていくのがこの病気の特徴です。触れるとしっかり硬く、歯周病のように赤く腫れて出血しやすいということは基本的にありません。この「炎症を伴わない」点が、後で述べる薬剤性や炎症性の歯肉肥大との大きな違いになります[4]。

広がり方には大きく2つのパターンがあります。ひとつは限局型で、下の奥歯の外側や上顎の奥のふくらみなど、特定の場所だけに増殖が見られます。軽ければ歯と歯のあいだの歯肉（歯間乳頭）がふくらむ程度にとどまります。もうひとつは汎発型で、口のなかの4つの区画すべてに広がり、重い場合は口蓋（上あごの天井）まで覆うこともあります[3]。

増えた歯ぐきが歯を部分的に、あるいは完全に覆ってしまうと、さまざまな二次的な困りごとが生じます。歯並びの乱れ、前歯のすき間（正中離開）、歯みがきのしにくさからくる二次的な歯周病、口臭などです[4]。成長期には、乳歯がなかなか抜けなかったり、永久歯が生えてくるのが遅れたり、ときには生えてこられなくなることもあります。歯肉が分厚くなると唇が前に押し出され、口が閉じにくくなって、食べる・話すといった機能や見た目にも影響します。

発症の時期として最も典型的なのは、永久歯が生えそろう10歳前後です。乳歯が生えるころに始まる例や、ごくまれに生まれたときすでに変化がある例も報告されています[3]。乳歯から永久歯へと歯が入れ替わる、口のなかが大きく作り替えられる時期に、増殖が最も速く進む傾向があります。ご本人やご家族にとっては、この「いつ気づかれ、いつ進むか」を知っておくことが、歯科受診や治療のタイミングを一緒に考えるうえでの手がかりになります。

3. 原因遺伝子SOS1のはたらき ─ 細胞増殖の「アクセル」を踏むタイミング係

SOS1がつくるタンパク質は、細胞の増殖や分化を指令するRAS/MAPK経路という重要な信号伝達路で、「アクセルを踏むタイミングを決める係」として働きます。この病気は、そのアクセルが必要以上に踏まれ続けることで起こります。

もう少し正確に言うと、SOS1はRASという分子スイッチを「オン」に切り替える役割を持っています。外から成長の合図が届いたときだけRASをオンにし、合図が終われば速やかにオフに戻す──このオンとオフの厳密な制御が、正常な細胞では守られています。SOS1タンパク質自身のなかに「勝手に働かないようにするブレーキ構造（自己阻害機構）」が組み込まれているためです[5]。

古典的なGINGF1で代表的なのは、SOS1のC末端（うしろ側）が短くなるフレームシフト変異です。最初に報告されたブラジル家系の変異は、DNAレベルでは同じ1つの変化を「ゲノム上の位置ではg.126142_126143insC」「配列（cDNA）上ではc.3248_3249insC」と2通りに表記したもので、いずれもコドン1083のあたりに1つの塩基（シトシン）が挿入されるものでした[2]。この挿入で読み枠がずれ、本来より手前で読み終わってしまうため、うしろ側にある大事なブレーキ部品を失った、1,105アミノ酸の“作りかけ”のような異常タンパク質ができあがります[2]。

ブレーキを失った短縮型SOS1は、外からの合図を待たずに常にオンの状態（恒常的活性化）になります。その結果、下流のシグナルが暴走し、歯肉の線維芽細胞が増え続け、コラーゲンが過剰に作られて線維化が進みます[2]。同じような短縮型SOS1を作ったマウスで皮膚が厚くなることも確認されており、この仕組みが実際に病気を起こしうることが裏づけられています[2]。近年は中国の家系から新たな短縮変異（c.3262dupA）やミスセンス変異（c.1523A>G）も報告され、正常型と短縮型SOS1がどのように活性化するかを説明する「二重ゲートモデル」という考え方も提案されています[6]。

ご家族にとって大切なのは、これが「歯ぐきの局所で起きているアクセルの踏みすぎ」だという点です。全身のあちこちで細胞が暴走しているわけではなく、なぜ歯肉という特定の場所に症状が集中するのかは、まだ完全には解明されていません。歯が生えるときの機械的な刺激や、歯肉の線維芽細胞がこの信号に特に反応しやすいことが関係していると考えられています[5]。

4. なぜ同じSOS1でヌーナン症候群にもなるの？ ─ 変異のタイプが運命を分ける

SOS1の変異は、歯ぐきだけの病気（GINGF1）を起こすこともあれば、低身長・心疾患・特徴的な顔立ちなどをきたす全身性のヌーナン症候群4型（OMIM 610733）を起こすこともあります。運命を分けるのは「変異のタイプと位置」です[5]。

ヌーナン症候群では、SOS1の特定領域に生じる機能獲得型のミスセンス変異（アミノ酸が1個置き換わり、はたらきが強まる変化）が多く報告されており、全身のさまざまな組織でRASの活性化が過剰になります。一方、古典的なGINGF1では、SOS1のC末端領域のフレームシフト（短縮）変異が代表的です。ただし近年は、ミスセンス変異を含む他のSOS1変異も歯肉線維腫症との関連が報告されており[6]、表現型は単純に「ミスセンスか短縮か」だけで決まるわけではありません。変異の位置・機能への影響・既報の遺伝子型―表現型相関を含めて評価することが大切です[5]。

この評価は、検査結果を読み解くうえでとても実際的な意味を持ちます。SOS1に変化が見つかったとき、その位置や種類、既報の表現型との一致を確認することが、その方やご家族にとっての見通しを左右するからです。だからこそ「SOS1陽性」という一言で終わらせず、変異の内容まで含めて解釈することが欠かせません。RAS/MAPK経路の異常でまとまる病気の一群はRAS病（RASopathies）と総称され、神経線維腫症1型などもこの仲間です。

5. 実は1種類ではない ─ 遺伝性歯肉線維腫症の6つのタイプ

「遺伝性歯肉線維腫症」とひとくちに言っても、原因となる遺伝子や染色体の場所はいくつもあります。見た目の症状はよく似ていても、背景の仕組みが異なる遺伝的に多様な病気の集まりなのです。次世代シーケンサーによる解析が進んだ結果、これまでに少なくとも6つのタイプ（GINGF1〜6）が整理され、関連する遺伝子や領域はさらに広がりつつあります[4]。

この表からわかるのは、歯肉の恒常性は1つの経路ではなく、複数の独立した仕組みで保たれているということです。どこか1つが崩れても、同じような「歯ぐきが増える」という結果に行き着きます。ご本人にとっては、「歯肉線維腫症」と診断されても原因遺伝子は家系ごとに違いうること、そして原因の特定が今後の見通し（合併症や遺伝リスク）を考える手がかりになることを意味します。

GINGF3 ─ 「2つの遺伝子がそろって初めて発症する」珍しい仕組み

GINGF3は、同じ染色体領域にあるZNF513（p.R250W）とKIF3C（p.R410H）という2つの遺伝子の変異が同時にそろったときだけ発症することが、大家系の解析とマウス実験で示されました[7]。どちらか一方だけでは症状が出ず、両方そろって初めて歯肉が増えます。これは二遺伝子遺伝（デジェニック遺伝）と呼ばれる仕組みで、遺伝カウンセリングでの再発リスクの説明を複雑にする、重要な発見です。

GINGF5とJones症候群 ─ 歯ぐきの変化から「難聴」を先読みする

GINGF5の原因であるREST遺伝子は、多くの遺伝子の働きを抑える「転写抑制因子」です。RESTの変異は歯肉線維腫症だけでなく、歯肉線維腫症と10代から進む感音難聴を併発するJones症候群（OMIM 135550）の原因にもなることが証明されました[8][9]。さらにRESTの変化は、Jones症候群・非症候群性の歯肉線維腫症・非症候群性の難聴・ウィルムス腫瘍という、合わせて4つの状態と関連することがわかっています[10]。

この事実には、ご本人・ご家族にとって実際的な意味があります。小児期に「原因のよくわからない歯肉線維腫症」と診断された場合でも、あとから進行性の難聴が現れることがあるからです。病的なREST変異の種類と既報の表現型を踏まえ、Jones症候群が疑われる場合には、聴覚の評価や定期的な経過観察を検討できます[10]。ただし、REST変異があれば必ず難聴になるわけではなく、遺伝子だけで将来を確実に予測できるものではありません。

GINGF6 ─ 細胞の「増えすぎ・死ににくさ」を制御する遺伝子

比較的新しく特定されたGINGF6は、7番染色体（7q36）にあるZNF862のミスセンス変異が原因です[11][12]。正常なZNF862は、線維芽細胞が増えすぎないよう細胞周期にブレーキをかけ、同時に不要な細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を促しています。変異でこの制御が崩れると、細胞が増えすぎ、しかも死ににくくなり、TGF-βシグナルを介してコラーゲン合成が高まって線維化が進みます[11]。SOS1（アクセルの踏みすぎ）とはまったく別の入口から、同じ「歯ぐきが増える」というゴールにたどり着くのです。

6. 遺伝のしかたと家族への意味 ─ 子に受け継がれる確率は50%

GINGF1をはじめ、多くの遺伝性歯肉線維腫症は常染色体顕性（優性）遺伝の形をとります。これは、2本ある遺伝子のうち片方に変化があれば症状が出るタイプで、罹患した親から子へ変異が受け継がれる確率は男女を問わずおよそ50%です[1]。

ただし、家族に同じ症状の人がいないからといって遺伝性を否定することはできません。両親のどちらにも症状がなくても、子どもで初めて生じた新生突然変異（de novo変異）で発症することがあります[1]。また一般に、見かけ上de novoの常染色体顕性疾患では、親の生殖細胞系列モザイクの可能性も再発リスクの評価で考慮されます。「うちの家系にはいなかったのに、なぜ」と自分を責める必要はありません。

ご本人やご家族にとって、この「50%」という数字は不安の種にもなりますが、見通しを持って備えるための情報でもあります。GINGF1は良性で、命に関わる病気ではありません。仮に受け継いだとしても、早めに気づいて歯科的なケアを続ければ、機能や見た目への影響を最小限に抑えていける病気です。次のお子さんを考えるとき、あるいはお子さんの歯の変化に気づいたとき、どのタイミングで誰に相談すればよいかを整理しておくことが、いちばんの支えになります。前述のGINGF3（二遺伝子遺伝）のように再発リスクの計算がより複雑なタイプもあるため、正確なリスク評価には専門的な整理が役立ちます。

7. 診断の進め方 ─ 「ほかの原因を除いていく」ことが出発点

遺伝性歯肉線維腫症の診断は、特徴的な歯肉の所見を確認したうえで、「歯ぐきが増える他の原因を1つずつ除いていく」除外診断と、家族歴の聴取を軸に進みます[4]。目安としては、複数の歯にわたって、痛みや強い炎症を伴わない歯肉の肥大があること、そして歯肉肥大を起こす薬を飲んでいないこと、全身的な症候群の兆候がないことなどを確認します[3]。

とりわけ大切なのが、薬による歯肉肥大との見分けです。抗てんかん薬（フェニトイン）、免疫抑制剤（シクロスポリン）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン）などは、副作用として歯肉を厚くすることが知られています。これらは多くの場合、歯垢の蓄積を伴う炎症（赤み・むくみ・出血しやすさ）を合併する点で、非炎症性のGINGF1とは様子が異なります[3]。

遺伝学的な原因の同定には、臨床像や家族歴に応じて、既知の家系内変異がある場合やSOS1-GINGF1を強く疑う場合のSOS1などの単一遺伝子解析、SOS1・REST・ZNF862などをまとめて調べる複数遺伝子パネル、全エクソーム解析（WES）を使い分けます[4]。ご本人にとって、遺伝子検査は「病名をはっきりさせる」だけでなく、将来の合併症（Jones症候群なら難聴）を先読みしたり、家族の再発リスクを見積もったりするための土台になります。ただし原因遺伝子がまだ特定されていないタイプ（GINGF2・GINGF4）もあり、検査で必ず答えが出るとは限らない点は、あらかじめ知っておいていただきたいところです。

8. 治療と再発 ─ 「切るだけ」では終わらない、時期の見極め

現在のところ、遺伝子そのものに働きかける根本治療はまだ確立しておらず、増えすぎた歯肉の外科的な切除と、徹底した口腔ケアが治療の中心です[3]。増殖が軽く、噛む・話すことや見た目に大きな支障がなければ、歯科での定期的なプロフェッショナルケアと経過観察が選ばれます。歯垢による炎症は線維芽細胞をさらに刺激して増殖を助長しうるため、丁寧な歯みがきと歯周ケアは、どの段階でも欠かせない基盤になります[3]。

増えた歯肉が噛む・話す・歯が生えることを妨げる場合や、見た目の負担が大きい場合には、余分な組織を切除して歯を露出させる歯肉切除術を行います。近年は、出血が少なく術後の痛みが比較的軽い炭酸ガスレーザーによる方法も広く用いられています[3]。

手術のタイミングに一律の基準はありません。歯の萌出、咀嚼・発音、口腔衛生、審美的・心理社会的な影響、再発リスクなどを総合して、症例ごとに判断します。乳歯列期や混合歯列期に早く介入すると再発することもあるため、症状が軽い場合には永久歯列の完成などを考慮して手術の時期を検討することがあります。一方で、永久歯の萌出障害や咀嚼・発音などの機能障害が強ければ、小児期でも治療が必要です[3]。萌出を助けるための介入が必要なときも、必要最小限にとどめるのが現在の考え方です。

将来的には、原因の分子に直接働きかける治療も期待されています。SOS1変異によるGINGF1では、RAS/MAPK経路の下流を抑えるMEK阻害薬やSOS1阻害薬が理論上は有効と考えられます。実際、一部のヌーナン症候群でMEK阻害薬が重いリンパ管の異常を改善したという報告もあります。ただし、これらはまだ研究段階であり、歯肉線維腫症の標準治療として確立したものではありません。現時点での治療は外科的切除と経過観察が中心である、という事実は正確にお伝えする必要があります。

9. 遺伝子検査・遺伝カウンセリングと、NIPTでのSOS1

SOS1を調べるという場面は、いくつかに分かれます。「何のために調べるのか」で、必要な検体も結果の意味も変わります。

通常の遺伝子検査としては、SOS1はRAS病をまとめて調べるNoonan症候群・RASopathies遺伝子パネルに含まれています。また、SOS1は当院NIPTのダイヤモンドプラン（56遺伝子）やインペリアルプランの対象遺伝子でもあります。ただしSOS1は対象遺伝子に含まれるものの、このNIPTで臨床的に想定・評価している主な表現型はヌーナン症候群などのRASopathyです。GINGF1の出生前スクリーニングを目的として設計・検証された検査ではありません。この違いを正確に理解しておくことが、検査を選ぶうえで大切です。SOS1の出生前診断としては、家系内で変異が確定している場合に羊水検査・絨毛検査で調べる方法もあります。

当院では、こうした検査の前後で臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行います。話し合うのは、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご本人やご家族にとってどんな意味を持つのか、そしてどのような選択肢があるのか、といった点です。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。当院は臨床遺伝専門医が運営し、検査前の相談から結果説明まで終始責任をもって支援する体制をとっています。

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #135300. FIBROMATOSIS, GINGIVAL, 1; GINGF1. Johns Hopkins University. [OMIM 135300]
• [2] A mutation in the SOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosis type 1. Am J Hum Genet. 2002. [PubMed 11868160]
• [3] Hereditary gingival fibromatosis: Characteristics and treatment approach. J Clin Exp Dent. 2017. [PMC5410686]
• [4] Hereditary gingival fibromatosis: a case report with a novel SOS1 mutation and systematic review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2025. [PubMed 40480946]
• [5] OMIM *182530. SOS RAS/RAC GUANINE NUCLEOTIDE EXCHANGE FACTOR 1; SOS1. Johns Hopkins University. [OMIM 182530]
• [6] Novel SOS1 Mutations Associated With Hereditary Gingival Fibromatosis and Dual-Gated Model for SOS1 Activation. J Oral Pathol Med. [Wiley]
• [7] Double heterozygous pathogenic mutations in KIF3C and ZNF513 cause hereditary gingival fibromatosis. Int J Oral Sci. 2023. [PMC10522663]
• [8] Pathogenic REST variant causing Jones syndrome and a review of the literature. Eur J Hum Genet. 2023. [PMC10133349]
• [9] OMIM %135550. Jones症候群（歯肉線維腫症・進行性感音難聴）. Johns Hopkins University. [OMIM 135550]
• [10] The cause of Jones syndrome put to REST: a mutation in the REST gene causes gingival fibromatosis and hearing loss. Eur J Hum Genet. 2023. [PMC10133212]
• [11] A novel gene ZNF862 causes hereditary gingival fibromatosis. eLife. 2022. [PubMed 35142290]
• [12] OMIM #620999. FIBROMATOSIS, GINGIVAL, 6; GINGF6. Johns Hopkins University. [OMIM 620999]

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