Cenani-Lenz症候群（SD7）とは？LRP4遺伝子による合指症・腎形成異常を遺伝専門医が解説

Cenani-Lenz症候群（セナニ・レンツしょうこうぐん、SD7）は、生まれつき手足の指が複雑に癒合したり、指の数が少なくなったりする、とてもまれな遺伝性の病気です。手や足の骨そのものがつながったり並び方が乱れたりするのが特徴で、あわせて腎臓の形の異常を伴うことがあります。原因の多くはLRP4（エルアールピー・フォー）という遺伝子の変化で、両親から受け継ぐタイプ（常染色体潜性〔劣性〕遺伝）で伝わります。この記事では、どんな症状が出るのか、なぜ手足と腎臓に異常が起こるのか、どんな検査で診断するのか、そして遺伝の仕組みや遺伝相談について、一般の方と遺伝診療に関わる方の両方に向けて解説します。

1. Cenani-Lenz症候群（SD7）とはどんな病気か

Cenani-Lenz症候群は、生まれつき手足の形づくりがうまくいかないまれな病気です。1967年に、CenaniとLenzという2人の研究者が、完全に指が癒合し、前腕の2本の骨が広くつながっている（橈尺骨癒合）兄弟を報告したのが始まりで、のちに合指症の分類の第VII型（SD7）として位置づけられました。古い文献では、指が一体化して平たくなった「スプーンハンド（さじ状の手）」型と、指の数が減る乏指症（ぼうししょう）が目立つ型が記載されてきました。ただし現在は、外から見た形よりも、中手骨・指節骨・手根骨といった手の骨そのものの癒合・欠損・並び方の乱れを伴うことのほうが、診断の手がかりとして重視されています[1]。

この病気は生まれる前（胎生期）から始まっていて、手足や腎臓の異常は先天性です。症状の重さには非常に大きな幅があります。前腕や手足がほとんど作られず、両側の腎臓もできずに出生前後に亡くなってしまう重症例が報告される一方で、31歳まで大きな問題なく生活し、腎臓や知的発達に異常が見られなかった軽症例も報告されています[4]。同じ病名でありながら、これほど幅のある病気だという点が、Cenani-Lenz症候群を理解するうえでの大切なポイントです。

正確な患者数や人口あたりの頻度は、まだわかっていません。二次的な資料では「100万人に1人未満」といった数字が繰り返し引用されていますが、これは人口を対象にした疫学調査に基づく推定値とは確認できず、逆に「これまでに30例未満」といった古い記述も、近年多くの家系報告が加わった現状を過小評価しています。したがって現時点では、「人口ベースの有病率が確立していない超希少疾患」と表現するのが、もっとも事実に忠実です[8]。報告例はトルコ、エジプト、パキスタン、サウジアラビア、スリランカ、モルディブ、中国、スーダンなど多くの地域から出ており、特に血のつながりのある両親（血族婚）の家系が多いのが特徴です。これは常染色体潜性（劣性）遺伝の病気として自然に予想される集まり方であって、特定の民族に限られる病気ではありません[1]。

2. 手や足に見られる症状

Cenani-Lenz症候群でもっとも目立つのは、手と足の変化です。一般的な合指症が「皮膚のつながり」であるのに対し、この病気では手の中手骨（手のひらの骨）・指節骨（指の骨）・手根骨（手首の骨）が、癒合したり、数が足りなかったり、並び方が乱れたりします。爪の形成不全（爪が小さい・欠けている）を伴うこともよくあります。さらに、前腕の橈骨（とうこつ）と尺骨（しゃっこつ）という2本の骨がつながる橈尺骨癒合（とうしゃくこつゆごう）や、前腕の短縮も特徴的です[1]。

上肢（手・腕）と下肢（足・脚）を比べると、多くの場合上肢のほうが重く、下肢は比較的軽いことが知られています。足では、足趾（あしゆび）の合指、趾の数の減少、中足骨・趾節骨（足の骨）の形成不全や癒合が見られます。2010年に原因遺伝子を特定した研究では、下肢の脛骨・腓骨（すねの骨）の癒合は認められませんでした[1]。症状の程度は患者さんによって大きく違い、典型的な合指がそれほど目立たず、指の数が少しだけ少ない軽症例もあります。

手足以外では、前額（ひたい）の突出、両目の間隔が広い眼間開離（がんかんかいり）、目尻が下がる眼裂斜下、あごが小さい小顎など、軽い顔つきの特徴を伴うことがあります。ただしこれらは多くが軽度で、顔つきに特徴のない患者さんもいます。そのほか、混合性難聴、甲状腺機能低下症、先天性白内障などが少数例で報告されていますが、いずれも「この病気に必ず出る症状」ではなく、あくまで一部の報告にとどまります[1]。神経発達については、生存例の多くで知的発達は正常です。手先を使う細かい運動の発達がゆっくりに見えることがありますが、これは知的な問題というより、手そのものの構造的な制約による面が大きいと考えられます。

3. 見落とせない腎臓の異常（CAKUT）

Cenani-Lenz症候群で全身の評価としてとくに大切なのが、腎臓です。片側または両側の腎臓ができない腎無形成、腎臓が小さい腎低形成、本来と違う位置にある異所性腎、左右の腎臓が下でつながる馬蹄腎（ばていじん）などが報告されています。これらは先天性腎尿路異常（CAKUT）と総称される先天異常のグループに含まれます。2010年の研究では、LRP4変異が見つかった家系の半数を超える家系で腎臓の異常が認められました[1]。2026年の報告では、同じ家系の中で馬蹄腎、片側腎無形成、腎臓に異常なし、という違いが見られています[8]。

実際に、ほぼ手の指の異常だけで腎臓が正常だった例や、31歳で腎エコーが正常だった軽症例も報告されています[4][7]。一方で、後述する重症タイプでは、両側の腎臓が作られない両側腎無形成を伴い、胎児期あるいは出生前後に亡くなる例もあります[5][6]。腎臓の異常が見つかった場合は、血圧、血液中のクレアチニン値（腎機能の指標）、尿検査（たんぱく尿の有無）などを、時間をおって確認していくことが理にかなっています。

4. 原因遺伝子LRP4と分子のはたらき

Cenani-Lenz症候群の主な原因遺伝子は、11番染色体にあるLRP4（LDL受容体関連タンパク質4）です。2010年にLiらが、連鎖解析と候補遺伝子の解析によってこの遺伝子を突き止め、臨床的にCenani-Lenz症候群と診断された14家系のうち12家系でLRP4の変異を同定しました[1]。LRP4がつくるタンパク質は、細胞の表面にある大きな膜タンパク質で、体の発生を制御するさまざまな信号のやりとりに関わっています。

発生の過程では、WNT（ウィント）シグナルという信号伝達の仕組みが、体の形づくりに重要な役割を果たします。LRP5やLRP6という近い仲間のタンパク質がこのWNT信号を「オン」にするのに対して、LRP4は逆にこの信号を「抑える（ブレーキをかける）」役割を持っています。Cenani-Lenz症候群で見つかる変異の多くは、このブレーキの機能を失わせるものです。Liらは、代表的な5つの変異について、細胞を使った実験（TOPFlashレポーターアッセイ）でWNT信号を抑える力が失われていることを実際に確かめました[1]。

さらに重要なのは、これらの変異タンパク質が単に「作られなくなる」のではないという点です。細胞全体で見るとタンパク質の量は保たれているのに、細胞の表面（細胞膜）まで正しく運ばれないことが実験で示されました。つまり、少なくとも一部のミスセンス変異では、タンパク質の折りたたみや分泌・輸送の経路に問題が生じ、細胞膜上のLRP4が足りなくなり、その結果WNT信号を抑える力が失われる、という流れが考えられます[1]。2022年の研究でも、新しく見つかった2つの変異について同じようにWNT信号を抑える力の低下が確認され、この考え方が別の変異でも裏づけられました[3]。

5. なぜ手足と腎臓に異常が起こるのか

LRP4の機能が失われると、なぜ手足と腎臓という一見離れた場所に異常が出るのでしょうか。答えは、LRP4が発生のいろいろな場面で使い回される「多機能な受容体」だからです。マウスでLRP4を働かなくすると、合指、多指、手根骨の発生異常などが生じ、指のパターンをつくる仕組みが乱れることがわかっています。人のCenani-Lenz症候群で、皮膚だけでなく手の骨そのものが癒合・欠損・再配列するのは、指の間の細胞が減る過程だけでなく、もっと早い段階の骨格の設計全体が崩れるためと考えられます[1]。

腎臓についても、動物実験による裏づけがあります。マウスの研究で、LRP4は腎臓のもとになる尿管芽（にょうかんが）という構造の形成の開始に必要で、これが障害されると尿管芽の形成が遅れたり失敗したりして、腎臓がうまく作られなくなることが示されました[2]。つまりCenani-Lenz症候群の腎臓の異常は、手足の異常とは別に「たまたま合併した」ものではなく、同じLRP4の機能低下から生じる、発生学的につながった現象（多面発現）として理解するのが妥当です。

LRP4のはたらきはWNTシグナルだけにとどまりません。骨の形成を調節するスクレロスチンとの関わりや、神経と筋肉のつなぎ目（神経筋接合部）でのアグリン–LRP4–MuSKという信号にも関与します。この「一つの遺伝子が複数の役割を持つ」性質があるため、LRP4の変異は、Cenani-Lenz症候群だけでなく、骨が過剰に厚くなる硬結性骨化症2型（sclerosteosis 2）や、筋力が落ちる先天性筋無力症候群17型（CMS17）という、まったく別の病気の原因にもなります。ただし、変異が起こる場所やタイプ、そして働き方が病気ごとに異なるため、「LRP4の変異＝Cenani-Lenz症候群」と単純に決めることはできません。実際、Cenani-Lenz症候群の患者さんに、神経筋の症状が明らかに出ることは通常ありません[1]。

6. 遺伝の仕組みと、変異のタイプによる症状の違い

Cenani-Lenz症候群は、基本的に常染色体潜性（劣性）遺伝の病気です。人は遺伝子を父由来・母由来の2つずつ持っていますが、この病気では両方のコピーに変化がある（ホモ接合、または2種類の異なる変化を1つずつ持つ複合ヘテロ接合）ときに発症します。片方だけに変化がある人は「保因者（キャリア）」で、通常は症状が出ません。血族婚の家系で複数世代に患者さんが現れると、一見「親から子へ伝わる（優性）」ように見える家系図になることがありますが、これは保因率が高いことによる見かけ上の現象で、この病気の基本的な遺伝形式が変わるわけではありません[1]。

両親がともに同じ潜性（劣性）遺伝の病気の保因者だとわかった場合、各妊娠で理論上、子どもが発症する確率は4分の1（25%）、発症しない保因者になる確率は2分の1（50%）、変化を受け継がず保因者でもない確率は4分の1（25%）です。2010年の研究では、トルコの3家系に共通するp.Asp529Asnという創始者変異、エジプトの2家系に共通するp.Asp137Asnという創始者変異が示されました。特定の集団の中で、共通の祖先に由来する同じ変異が受け継がれてきたことを表しています[1]。

では、遺伝子の変化のタイプから、症状の重さを予測できるのでしょうか。ある程度の傾向はあります。生存している患者さんの多くは、タンパク質の外側の部分（細胞外ドメイン）に起こるミスセンス変異やスプライス変異を持っています。一方で、タンパク質が途中で切れて短くなってしまうタイプの変異（両方のコピーがそうしたタイプ）では、四肢がほとんど作られない重症形（四肢が短く欠損したtetraphocomelia）、両側腎無形成、著しい頭蓋顔面の異常を伴う胎児致死型が報告されています[5][6]。

ただし、この予測は万能ではありません。ミスセンス変異でも重症度は大きく異なり、ほとんど手の指の異常だけの非常に軽いミスセンス例（p.Ile450Val）から、典型的なCenani-Lenz症候群を示すミスセンス例まで幅があります[1]。さらに、まったく同じ変異を持つ同じ家系の中でも、腎臓の症状や手足の重さが違うことがあります。2020年に報告された同胞例（p.Cys1637Tyr）や、2026年のp.Arg1277Leuの家系がその例です[4][8]。そのため、残った機能の程度、タンパク質の輸送、発生の時期ごとの発現量、背景となる別の遺伝子など、症状を左右する「修飾因子」の存在が推測されますが、人で確立した修飾因子はまだ見つかっていません。結論として、機能をより強く失うほど重症化する傾向はあるものの、変異のタイプだけから将来を正確に見通すことはできない、というのが現時点でもっとも妥当な理解です。

7. 診断と遺伝子検査の進め方

診断では、単に「合指症」で止めず、骨の構造を評価することが重要です。両手・両足のレントゲン（必要に応じて前腕のレントゲン）で、手根骨・中手骨・指節骨の数と並び方・癒合、橈尺骨癒合、橈骨頭の位置、前腕の短縮を確認します。2010年の研究では、LRP4変異が確認された12家系すべてで、中手骨や指節骨の「乱れ・欠損」が記録されており、皮膚だけの合指症との区別に役立ちます[1]。あわせて、前述のとおり全例で腎臓の超音波検査を行うことが望まれます。

遺伝子検査については、現在のエビデンスから次のような進め方が妥当です。典型的なCenani-Lenz症候群が強く疑われる場合は、LRP4の塩基配列解析に加え、エクソン単位の欠失・重複の解析、あるいはLRP4を含む四肢形成異常のパネル検査を行います。表現型が非典型的だったり軽症だったりする場合や、LRP4のコード領域の解析で原因が見つからない場合には、全エクソーム検査（WES）や、両親を含めたトリオ解析、さらにゲノム全体・コピー数（CNV）・構造変異の解析を組み合わせるのが合理的です[4][9]。

ここでコピー数や構造変異の解析を含めるのは、LRP4のコピー数変化がCenani-Lenz症候群の主要な原因だと証明されているからではありません。現在のLRP4関連の報告は、1文字単位の変化・小さな挿入欠失・スプライス変異が中心です。しかし、原因が見つからない例ではエクソンの欠失・重複を見逃さないことが重要であり、さらに後述するGREM1–FMN1領域の構造変異という、よく似た病態を起こす別の原因が存在するため、コピー数・構造変異を捉えられる検査が意味を持ちます[10]。

病的な変異かどうかの判定では、国際的な基準（ACMG/AMP）に沿って、両方のコピーに変化があること、変化が別々のコピーにあること（フェーズ）、両親との分離、集団での頻度、予測プログラムの結果、機能データ、症状との整合性などを総合します。とくに、意義のはっきりしない変異（VUS）を2つ見つけただけで、この病気と確定すべきではありません。ClinVarのような公開データベースにCenani-Lenz症候群として登録されている変異の中にも、提出者が1件だけのVUSが含まれます。データベースに名前が載っていること自体は病原性の証明ではなく、一つひとつの変異の根拠の強さを確認する必要があります[8]。判定の考え方はACMG/AMPの変異解釈ガイドラインやVUSの臨床的な取り扱いもあわせてご覧ください。

出生前診断については、家系内の病的なLRP4変異がすでに確定していれば、絨毛検査や羊水検査によるその変異を標的とした検査が可能で、原理的には着床前遺伝学的検査（PGT-M）も選択肢になります。超音波では、重症例の四肢短縮や両側腎無形成などが診断の契機になり得ますが、軽症例を除外できる検査ではありません。なお、Cenani-Lenz症候群に特化した出生前検査のガイドラインは見当たらず、以上は一般的な臨床遺伝学の枠組みに基づく考え方です[5][6]。

8. 似た病気との区別（鑑別診断）

Cenani-Lenz症候群は、解剖学的には「合指症候群」であると同時に、分子のレベルではWNT–BMPという発生シグナルのネットワークの障害として理解すると、似た病気との区別が整理しやすくなります。実際、LRP4以外の遺伝子の変化でも、Cenani-Lenz症候群によく似た手足のパターンが生じることがわかっています。

たとえばDimitrovらは、GREM1–FMN1という領域の263kbのホモ接合欠失で、乏指症・橈尺骨癒合・難聴・腎異常を、1.7Mbの重複で優性の孤立性のCenani-Lenz様乏合指症を報告しました。これは、BMPを抑えるGREM1というタンパク質の発現異常を介して、LRP4/WNTの異常と似た手足のパターンにたどり着くことを示しています[10]。また、APCという遺伝子の特定の変異でも、Cenani-Lenz様の合指症が報告されており、WNT/β-カテニン経路の別の部分を障害しても似た症状が生じ得ることがわかっています[11][12]。したがって、狭い意味での「LRP4によるCenani-Lenz症候群」と、「Cenani-Lenz様の表現型」を区別して整理することが、診断上とても重要です。

この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

Google公認：仲田洋美 公式プロフィール

ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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