EGFR変異NSCLC（非小細胞肺がん）のセカンドライン試験における第三世代チロシンキナーゼ阻害薬の継続投与：コメントと論争

この記事では、Journal of Clinical Oncology　Volume 41, Issue 23より、EGFR変異NSCLC（非小細胞肺がん）のセカンドライン試験における第三世代チロシンキナーゼ阻害薬の継続投与をご紹介したいと思います。

2023年9月22日

Bernardo H.L. Goulartら

論文本文

上皮成長因子受容体変異非小細胞肺癌（EGFRm NSCLC）に対するオシメルチニブの一次治療で臨床的有用性が認められたにもかかわらず、ほとんどの患者で腫瘍の進行が起こる。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）投与による進行後もプラチナ製剤ベースの化学療法が標準治療であることに変わりはないが、何人かの著者は、進行後もオシメルチニブを継続し、TKI耐性の推定される機序を標的とする他の薬剤を追加することを推奨している。

専門家の推奨と並行して、多くの二次臨床試験では、TKI耐性を克服する試みとして、オシメルチニブまたは他の第三世代EGFR TKIとパートナー薬剤の併用が検討されている。(1)オシメルチニブまたは第三世代EGFR TKI（以下、簡潔にするために「EGFR TKI」と略記する）とパートナー薬剤の併用療法を評価する単一またはマルチコホートの非無作為化試験、(2)EGFR TKIとパートナー薬剤の併用療法と標準化学療法を比較する無作為化試験である。これらの試験デザインは、併用療法の各成分の効果の寄与を分離していないことから、解釈の難しい結果をもたらすであろう。

本稿では、オシメルチニブ投与後のEGFR TKIとパートナー薬剤の併用療法を評価する試験において、観察された治療効果に対する個々の薬剤の寄与の評価に関連する規制上の課題と、これらの懸念を克服するための潜在的な試験デザイン戦略について論じる。なお、EGFR TKIを含まない新規レジメンを検討するセカンドライン試験は、この原稿の範囲外である。

オシメルチニブを進行後も継続する臨床的根拠として、(1)EGFR TKIの中止による「腫瘍再燃」の回避、(2)中枢神経系における病勢コントロールの維持、(3)特に乏転移性または乏進行性の病態におけるTKIの臨床的有用性の延長、(4)抗腫瘍効果を誘発するために、推定される耐性機序と元のEGFR変異を同時に標的とすることが必要であることを示唆する利用可能なエビデンスがある場合、などがよく述べられている4-7。しかし、この方法を支持するエビデンスは限られており、そのほとんどが非ランダム化臨床データに由来する8-10。二次治療試験において、薬剤併用療法の一環としてオシメルチニブをルーチンに継続することを正当化するためには、さらなるエビデンスが必要である。

現在進行中のCOMPEL（ClinicalTrials.gov識別子：NCT0476509）試験では、オシメルチニブ投与後の患者をプラチナ製剤およびペメトレキセド併用群とプラセボ＋プラチナ製剤およびペメトレキセド併用群に無作為に割り付けた。COMPELへの積極的な登録は、化学療法単独の対照群を有する無作為化試験を実施するための等質性がまだ存在することを示している。主要評価項目が無増悪生存期間（PFS）であり、サンプルサイズが204例と予測されることから、COMPELは、進行後にオシメルチニブを継続投与することの有効性と安全性に関する適切なエビデンスを生み出すことが期待される。最初の有効性結果が得られるのは2024年半ばである。COMPEL のデータは、プラチナ製剤をベースとした化学療法施行時にオシメルチニブを継続投与することの有益性を示す証拠となる可能性がありますが、そのような結果は、作用機序が異なる他の提携候補薬剤に必ずしも外挿できるものではありません。オシメルチニブを含む二次治療の併用療法を評価する試験のデザインは、薬剤成分の個々の寄与に対処するために再検討する必要があるかもしれない。

規制上の考慮事項には、併用レジメンに対する個々の薬剤成分の寄与を十分に証明することが含まれる。薬剤の併用は、観察された併用レジメンの有効性の大部分または全体がいずれかの薬剤に由来する限り、患者を不必要な毒性にさらす可能性がある。臨床試験で観察された安全性プロファイルを実世界の集団に適用する場合、過剰毒性に対する懸念はより大きくなる。

現在進行中のオシメルチニブを含む薬剤併用療法の無作為化試験のほとんどは、一次治療オシメルチニブで進行した後の転移性EGFRm NSCLCを対象として、パートナー薬剤単独のデータを得るための群を含んでいない。このような試験デザインの根拠は、ほとんどが前臨床試験でのエビデンス、またはパートナー薬剤の作用機序に関する知見に由来する2,8。例えば、間葉上皮移行因子（c-MET）阻害剤の二次治療は、EGFR TKI耐性の機序がc-METの過剰発現または増幅である患者において、オシメルチニブと併用することでより高い抗腫瘍活性が得られると仮定されている。オシメルチニブとc-MET阻害剤を併用する生物学的根拠があるにもかかわらず、オシメルチニブ投与後の設定において、併用療法をc-MET阻害剤単独療法と比較した臨床試験は発表されていない。一つの可能性のある例外は、転移性EGFRm NSCLCで、一次治療オシメルチニブで腫瘍進行時にc-MET増幅が確認された患者を対象に、テポチニブとオシメルチニブの併用またはテポチニブ単独の非ランダム化2コホート活性推定試験であるINSIGHT 2（ClinicalTrials.gov identifier: NCT03940703）である。予備的有効性解析では、テポチニブとオシメルチニブによる治療を受けた48人の患者の全奏効率（ORR）が45.8％（95％CI、31.4～60.8）、テポチニブ単独による治療を受けた12人の患者の全奏効率（ORR）が8.3％（95％CI、0.2～38.5）であったことから、EGFRとMETキナーゼ活性の同時阻害は、METキナーゼ阻害単独よりも高い有効性をもたらす可能性が示唆された11。INSIGHT 2の限界としては、非ランダム化デザインであること、テポチニブ単独治療を受けた患者数が非常に少ないことなどが挙げられ、その結果、2つのコホート間でORRのCIが重複している。これらの限界は、有効性の正式な統計学的比較を妨げるものであり、この特定の併用療法における薬剤成分の寄与について確固とした結論を出す妨げとなる可能性がある。c-MET阻害剤または他のパートナー薬剤単独が、オシメルチニブとのそれぞれの併用よりも有効性が低いという仮定を確認するためには、理想的には十分な検出力があり、無作為化デザインに従ったINSIGHT 2のようなプロスペクティブ試験が必要である。

オシメルチニブを進行期以降も継続する動機は、オシメルチニブを中止して患者を臨床試験に登録することは現在の診療基準に反するという認識にも由来する。このような認識にもかかわらず、腫瘍内科医が進行後のオシメルチニブを日常的に処方していることを示す実臨床データは発表されていない。2021年11月、米国食品医薬品局は米国のアカデミックセンターから胸部腫瘍学の専門家を招いてパネルディスカッションを開催した。その結果、オシメルチニブによる進行期以降の治療選択に関して、米国の診療パターンはかなり異なっており、二次治療レジメンを開始する前または開始時にオシメルチニブを中止する医師がかなりの割合で存在するという見解が優勢であった。

EGFRm NSCLCの二次治療薬の開発において、薬剤成分の個々の寄与に対処する方法はいくつか考えられる。新規併用療法、パートナー薬剤単独療法、および標準的なプラチナ製剤ベースの化学療法の群を含む要因ランダム化試験を用いて、各成分の寄与を証明することができる。アダプティブデザインを用いた無作為化ファクトリアル試験では、初期臨床エンドポイント（例えば、ORRおよび安全性）の予め規定された中間評価により、有効性の低い、または毒性が過剰な群の早期中止が可能である。効果の不十分な、あるいは法外な毒性を有する群の早期中止を可能にすることで、adaptive designは、リスク-ベネフィットプロファイルが好ましくないレジメンへの曝露を最小化するという利点を提供する。PFSまたは全生存期間に関する有効性解析において、提携薬単独群と標準治療群、新規併用群と標準治療群との多重比較が含まれる場合、タイプIエラーをコントロールする統計的手順が有用であろう。

特に、標的集団がEGFR TKI耐性を背景に新たに獲得された分子異常のバイオマーカーによって定義される患者の小サブグループで構成される場合、無作為化要因試験デザインは常に実行可能とは限らない。このようなシナリオでは、外部データの利用が個々の薬剤効果の寄与の実証をサポートする可能性がある。外部データソースが外部アームとしての目的に適しているかどうかは、臨床試験集団の臨床的特徴、バイオマーカープロファイル、治療歴、使用された有効性エンドポイント、追跡期間など複数の要因に影響される。これらの因子が無作為化試験で評価された集団の特徴（例えば、EGFR TKI＋提携薬剤対化学療法）を反映する限りにおいて、外部アームは提携薬剤の効果寄与を証明する適切なデータソースとなりうる。

オシメルチニブ単剤療法が抗腫瘍効果を示す可能性が合理的に高い試験では、成分の寄与を立証するためにオシメルチニブ単剤の追加群を考慮してもよい。このような試験の例としては、乏転移性または乏進行性疾患の治療に対するEGFR TKIと提携薬の併用療法を評価する試験がある。また、オシメルチニブで病勢進行が認められ、その後化学療法などの治療を受けた患者については、EGFR TKI単独群に登録することが適切であろう。患者や臨床医は、有効性の欠如を懸念してEGFR TKI単独群を含む試験への参加を躊躇するかもしれない。しかし、入手可能な予備的エビデンスによると、オシメルチニブによる再チャレンジは、治療ラインを介在させた後に腫瘍の反応を誘発する可能性があり、EGFR TKI単独投与群が正当化される可能性が示唆されている12-15。このような状況では、EGFR TKI単独投与群、新規治療単独投与群、併用レジメン投与群、対照群を含む4群ランダム化要因試験デザインが考慮される可能性がある。

EGFRm NSCLCの二次治療試験におけるもう一つの考慮点は、脳転移の高い発生率とこの臨床環境における新規標的薬の頭蓋内有効性の可能性を考慮した頭蓋内薬物活性の評価であろう。治験薬の全身療法に対する脳転移病変の大きさの変化を評価するために、修正RECIST 1.1や最近開発されたRANO（Response Assessment in Neuro Oncology）脳転移基準を含む、少なくとも5つの確立された基準が利用可能である。どの基準を選択するにせよ、試験デザインには、一貫性のあるあらかじめ定義された奏効基準を用いて脳転移を連続的に評価する計画を含める必要があるかもしれない16,17。

これらの戦略により、オシメルチニブで進行した転移性EGFRm NSCLCの治療を前進させるためのより革新的なアプローチが可能になると同時に、個々の薬剤の効果の寄与に関する懸念に対処できる可能性がある。このような状況における薬剤試験の合理的なデザインには、標的集団の規模、バイオマーカー評価（例えば、複数の腫瘍生検）、中枢神経系における薬剤の浸透性、併用レジメンの予想される毒性、パートナー薬剤単独およびEGFR TKIとの併用における薬物-薬物相互作用や薬物吸収に対する食品の影響の評価など、他の要因も考慮する必要がある。薬剤開発プログラムの初期段階から開始される薬剤スポンサーと規制当局との積極的な対話は、重要な臨床的疑問に答えつつ、患者のニーズを満たす効率的な試験デザインをもたらす可能性がある。

リファレンス

1. Cooper AJ, Sequist LV, Lin JJ: Third-generation EGFR and ALK inhibitors: Mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol 19:499-514, 2022

2. Girard N: New strategies and novel combinations in EGFR TKI-resistant non-small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol 23:1626-1644, 2022

3. US National Library of Medicine: ClinicalTrials.Gov. National Institutes of Health, 2022

4. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al: Non-small cell lung cancer, version 3.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 20:497-530, 2022

5. Piotrowska Z, Isozaki H, Lennerz JK, et al: Landscape of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET inhibition with osimertinib and BLU-667 for acquired RET fusion. Cancer Discov 8:1529-1539, 2018

6. Friese-Hamim M, Bladt F, Locatelli G, et al: The selective c-Met inhibitor tepotinib can overcome epidermal growth factor receptor inhibitor resistance mediated by aberrant c-Met activation in NSCLC models. Am J Cancer Res 7:962-972, 2017

7. Eser PO, Paranal RM, Son J, et al: Oncogenic switch and single-agent MET inhibitor sensitivity in a subset of EGFR-mutant lung cancer. Sci Transl Med 13:eabb3738, 2021

8. Piper-Vallillo AJ, Sequist LV, Piotrowska Z: Emerging treatment paradigms for EGFR-mutant lung cancers progressing on osimertinib: A review. J Clin Oncol 38:2926-2936, 2020

9. Arulananda S, Do H, Musafer A, et al: Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR-mutated non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 12:1728-1732, 2017

10. White MN, Piotrowska Z, Stirling K, et al: Combining osimertinib with chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC at progression. Clin Lung Cancer 22:201-209, 2021

11. Mazieres J: LBA52 Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study, Ann Oncol 33:S808-S869, 2022 (suppl 7). Presented at European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2022, Paris, France, September 11, 2022

12. Ichihara E, Hotta K, Ninomiya K, et al: Re-administration of osimertinib in osimertinib-acquired resistant non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 132:54-58, 2019

13. Metro G, Bonaiti A, Birocchi I, et al: Tracking and tackling the tumor dynamics clonal evolution: Osimertinib rechallenge after interval therapy might be an effective treatment approach in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Dis 14:816-819, 2022

14. Metro G, Baglivo S, Siggillino A, et al: Successful response to osimertinib rechallenge after intervening chemotherapy in an EGFR T790M-positive lung cancer patient. Clin Drug Investig 38:983-987, 2018

15. Han ZJ, Luo N, Li L, et al: Successful osimertinib rechallenge following subsequent chemotherapy regimen in a patient with metastatic non-small cell lung carcinoma: A case report. Ann Palliat Med 10:8413-8419, 2021

16. Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, et al: Response assessment criteria for brain metastases: Proposal from the RANO group. Lancet Oncol 16:e270-e278, 2015

17. Marur S, Beaver JA, Pazdur R: Evaluating cancer drugs in patients with central nervous system metastases. JAMA Oncol 7:1111-1112, 2021

Q&A

本論文の著者らのインタビュー記事からご紹介します。

EGFR変異NSCLCにおける二次治療TKIをケース化する、 オシメルチニブはこのセッティングにおいて理想的か

上皮成長因子受容体（EGFR）変異非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に関して言えば、この慣用句は、一次治療のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）耐性が発現した後でも、二次治療としてオシメルチニブ（タグリッソ）を継続使用することに適用される可能性があると、FDA当局者は主張した。

メリーランド州シルバースプリングにあるFDA腫瘍疾患局のBernardo H.L. Goulart医師（MD, MS）らは、Journal of Clinical Oncology誌の「Comments and Controversies」論文で、オシメルチニブの一次治療には「臨床的利益」があると認めた。

そして、「プラチナ製剤をベースとした化学療法は、EGFR［TKI］の進行後の標準治療であることに変わりはありません」と著者らは述べた。しかし、多くの専門家は「進行後もオシメルチニブを継続し、TKI耐性の推定される機序を標的とする他の薬剤を追加する」ことを勧めている。このアプローチの正当性は以下の通りである。

• EGFR TKI投与中止後の “腫瘍空洞化 “の回避
• 中枢神経系の病勢コントロールの維持
• 特に乏転移性または乏進行性疾患におけるTKI臨床効果の延長
• 利用可能なエビデンスが、抗腫瘍効果を誘発するために、推定される耐性機序と元のEGFR変異を同時に標的とすることが必要であることを示唆している場合。

しかし、この方法を支持するエビデンスは限られており、ほとんどが非ランダム化臨床データに由来する。

この論文は、FDAがEGFR変異NSCLCの二次治療試験で進行中の第三世代TKIを検討する際に問題となる規制上の考慮事項について概説している。これには、併用レジメンに対する個々の薬剤成分の寄与を十分に証明すること、毒性が高い場合、最も有益なのは1剤だけである可能性などが含まれるとGoulart氏と共著者は述べている。

例えば、現在進行中の無作為化比較試験COMPELでは、オシメルチニブとプラチナ製剤およびペメトレキセドとの併用療法と、プラセボとプラチナ製剤およびペメトレキセドとの併用療法を、オシメルチニブ投与後の設定で検証している（終了予定日は2024年12月）。

「主要評価項目が無増悪生存期間（PFS）であり、サンプルサイズが204例と予測されることから、COMPELは進行後のオシメルチニブ継続の有効性と安全性に関する関連エビデンスを創出することが期待される」と著者らは記している。
COMPELのデータは、プラチナ製剤ベースの化学療法施行時にオシメルチニブを継続投与することの有益性を示すエビデンスを提供する可能性がありますが、このような結果は、作用機序が異なる他のパートナー候補薬剤に必ずしも外挿できるものではありません。オシメルチニブを含む二次治療の併用療法を評価する試験のデザインは、薬剤成分の個々の寄与に対処するために再検討する必要があるかもしれません」。

その場合、第I/II相SYMPHONY試験は正しい方向に進んでいる。この試験では、前治療歴のあるEGFR変異型（EGFRm）進行NSCLC患者を対象に、治験中の次世代経口TKI（BLU-945）の単剤療法およびオシメルチニブとの併用療法が検討されている（試験終了予定日は2025年1月）。ヒューストンにあるテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのYasir Y. Elamin医学博士は、今年のASCO年次総会で最新の結果を発表した。

SYMPHONY試験のきっかけは何だったのでしょうか？

エラミン：EGFR第三世代TKIによる治療後には、オンターゲットおよびオフターゲットの耐性メカニズムが必然的に生じます。特に腫瘍の不均一性が少ないフロントライン治療において、EGFR標的治療を最適化することが、臨床転帰を改善する可能性があります。

一つの戦略として、EGFR TKI-TKIを併用する方法があり、オシメルチニブやゲフィチニブのような化合物で試験されているが、野生型に関連する毒性はそれぞれ、これらのレジメンの有用性を制限する要因になる可能性がある。

BLU-945は新規の次世代EGFR阻害剤であり、古典的なEGFR変異、エクソン19欠失、L858R、およびC797やT790Mのような後天的変異に対してナノモルの効力を有する。EGFR野生型を温存する高選択的阻害剤であり、良好な併用療法のパートナーになる可能性がある。

試験の詳細を教えてください。

エラミン：対象となる患者は、T790M活性を有するEGFR TKIの前治療歴が1回以上あるEGFR変異型肺がん患者です。用量漸増フェーズには2つのパートがありました。最初のパートは945単剤療法で、開始用量は1日25mgであった。BID投与も試験した。パート1Bは併用療法で、BLU-945の開始用量は単剤療法で検討された最高用量の50％である200mgであった。オシメルチニブは80mgの標準1日投与量であった。

併用療法の対象となる患者は、最終治療としてオシメルチニブで進行した患者であることが重要である。主要評価項目は、MTD（最大耐用量）、RP2D（推奨第II相用量）、安全性でした。

単剤療法で得られた主な知見にはどのようなものがありましたか？

エラミン氏：BLU-945単剤での忍容性は全体的に良好でした。EGFR野生型に関連した毒性は10％未満と頻度は低く、ほとんどがグレード1と2でした。グレード3のEGFR野生型関連毒性は見られなかった。

しかし、治療関連毒性はいくつか見られた。最も一般的なものはALT（アラニントランスアミナーゼ）であり、22％の患者にグレード3のALT毒性が認められた。400mgから600mgの高用量で12件のDLT（用量制限毒性）が認められました。

有効性に関しては、BLU-945単剤療法は用量依存的にEGFR対立遺伝子［T790MとC797X］の減少とクリアランスをもたらし、この薬剤の標的効力を確認した。

腫瘍の不均一性を伴うこの重度前治療集団における奏効に関しては、2例の部分奏効が確認された。ほとんどの患者は腫瘍縮小を伴う病勢安定を達成した。

併用療法では？

エラミン：オシメルチニブとの併用療法も忍容性は良好でした。EGFR野生型に関連した毒性はまれでした。併用療法でグレード3の皮疹が1例出ただけです。その他の治療関連AE［有害事象］は概して低グレードで、一般的なものは頭痛と吐き気であった。

併用療法の用量漸増は進行中であり、MTDはまだ決定されていない。ここで、BLU-945とオシメルチニブを併用した場合の曝露量は、BLU-945単剤療法のPK（薬物動態）データおよびオシメルチニブ単剤の公表データと同等であったことに留意したい。

有効性の面では、ctDNA（循環腫瘍DNA）の減少や一部の患者のクリアランスなど、分子学的な反応も確認されました。ここでも、右にT790M対立遺伝子の減少、左にC797S対立遺伝子の減少を示しています。

ここから得られるメッセージは何ですか？

エラミン：要約すると、前治療歴の多いEGFR遺伝子変異患者において、BLU-945単剤療法は有効であり、忍容性も良好であった。BLU-945とオシメルチニブの併用療法も、オシメルチニブ投与後の忍容性は良好で、EGFR野生型の毒性はまれでした。

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