術後切除膵管腺癌に対するnab-パクリタキセル＋ゲムシタビン併用療法：無作為化非盲検第III相試験の結果

公開日:2023.10.20 (更新日：2023/10/22)

1 主な目的
2 試験方法
3 結果
4 結論
5 得られた知見
6 妥当性（G.K.Schwartz）
7 Q&A

この記事では、Journal of Clinical Oncology　Volume 41, Issue 11より、術後切除膵管腺癌に対するnab-パクリタキセル＋ゲムシタビン併用療法：無作為化非盲検第III相試験の結果をご紹介したいと思います。

2023年10月10日

Margaret A.ら

本無作為化非盲検試験は、切除膵管腺癌に対する術後補助療法nab-パクリタキセル＋ゲムシタビンの有効性と安全性をゲムシタビンと比較した（ClinicalTrials.gov識別子：NCT01964430）。

主な目的

膵管腺癌は外科的切除後も予後不良である。この第III相試験では、外科的に切除された膵管腺癌患者において、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビンの術後補助療法の有効性と安全性をゲムシタビンと比較した。

試験方法

治療歴のない切除後膵管腺癌患者866例を、nab-パクリタキセル（125mg/m2）＋ゲムシタビン（1,000mg/m2）またはゲムシタビン単独に割り付け、28日間6サイクルの1日目、8日目、15日目に1回30-40分以上かけて点滴を行った。主要エンドポイントは独立評価による無病生存期間（DFS）であった。その他のエンドポイントは、治験責任医師が評価したDFS、全生存期間（OS）、安全性であった。

結果

432例中287例がnab-パクリタキセル+ゲムシタビン治療を、434例中310例がゲムシタビン治療を完了した。一次データカットオフ時（2018年12月31日；追跡期間中央値38.5［四分位範囲［IQR］33.8-43カ月］）、独立評価によるDFS中央値は19.4カ月（nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン）対18.8カ月（ゲムシタビン；ハザード比［HR］0.88、95％CI 0.729-1.063、P＝0.18）であった。治験責任医師が評価したDFS中央値は、それぞれ16.6ヵ月（IQR 8.4-47.0）および13.7ヵ月（IQR 8.3-44.1）であった（HR 0.82、95％CI 0.694-0.965、P＝0.02）。OS中央値（427イベント；68％成熟）は、それぞれ40.5ヵ月（IQR 20.7～未到達）および36.2ヵ月（IQR 17.7～53.3）であった（HR 0.82、95％CI 0.680～0.996、P＝0.045）。16ヵ月の追跡調査（カットオフ、2020年4月3日；追跡調査期間中央値51.4ヵ月［IQR、47.0-57.0］）では、OS中央値（511イベント；81％成熟）は、41.8ヵ月（ナブパクリタキセル＋ゲムシタビン）対37.7ヵ月（ゲムシタビン；HR、0.82；95％CI 0.687-0.973、P＝0.0232）であった。5年間の追跡調査（2021年4月9日カットオフ；追跡調査期間中央値63.2ヵ月［IQR、60.1-68.7］）では、OS中央値（555イベント；88％成熟）はそれぞれ41.8ヵ月対37.7ヵ月であった（HR 0.80、95％CI 0.678-0.947、P＝0.0091）。患者の86％（ナブパクリタキセル＋ゲムシタビン）および68％（ゲムシタビン）がグレード3以上の治療緊急有害事象を経験した。各試験群につき2例の患者が治療上緊急の有害事象により死亡した。

結論

主要評価項目（独立評価によるDFS）は、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビンで良好なOSが認められたにもかかわらず、達成されなかった。

得られた知見

独立に評価された無病生存期間という主要エンドポイントは満たされなかった。しかし、5年間の追跡解析では、全生存期間はnab-パクリタキセル＋ゲムシタビン療法がゲムシタビン療法に対して有利であった（41.8カ月 vs 37.7カ月）。

妥当性（G.K.Schwartz）

この否定的なランダム化第III相試験は、切除された膵癌患者に対する標準治療を変えるものではない。本試験の5年全生存率データは、修正FOLFIRNOX療法を受けられない選択された患者に対する代替治療として、ナブパクリタキセル＋ゲムシタビンの使用を示唆するものである*。

Q&A

PDACの現在の標準治療は何ですか？

術後補助療法を対象とした最近の臨床試験では、PDACを初発した患者において、ゲムシタビン単独療法よりもゲムシタビン＋カペシタビン併用療法および修正療法の生存ベネフィットが確立された。したがって、ゲムシタビン＋カペシタビン療法およびFOLFIRINOX療法は、National Comprehensive Cancer Networkのガイドラインによれば、切除されたPDACに対するカテゴリー1の推奨療法である。

この臨床試験の結果は治療選択肢に何を加えるのか？

これらのデータを総合すると、このような状況、特に早期病変で高度に選択された患者集団において、適切な臨床データを追加することなく独立した放射線学的レビューを行うことの難しさを反映している。二次解析はまた、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビンが、今後の研究のエンドポイントを定義する際に示唆を与える可能性があることを示唆している。

ナブパクリタキセル＋ゲムシタビンの安全性について、APACT試験は何を示したか？

一般的に、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告されたデータと一致していました。グレード3以上の治療緊急有害事象データは、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン群では86％、ゲムシタビン群では68％の患者で報告された。

両群間で最も頻繁に報告された有害事象は、好中球減少症（それぞれ49％対43％）、貧血（15％対8％）、疲労（10％対3％）であった。

先のMPACT試験と比較した違い

MPACT試験はこちら。

MPACT:アルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル）とゲムシタビンを併用した第1-2相試験では、進行膵癌患者において実質的な臨床活性が認められた。転移性膵癌患者を対象に、ゲムシタビン単独療法に対する併用療法の有効性と安全性を第3相試験で検討した。カルノフスキーperformance-statusスコアが70点以上（0点から100点までのスケールで、スコアが高いほどperformance-statusが良好であることを示す）の患者を、ナブパクリタキセル（体表面積1平方メートル当たり125mg）を投与した後、ゲムシタビン（1平方メートル当たり1000mg）を1日目、8日目、15日目に投与する群に無作為に割り付けた、またはゲムシタビン単剤療法（1平方メートル当たり1000mg）を8週中7週（サイクル1）、その後4週毎に1日目、8日目、15日目に投与（サイクル2以降）。患者は病勢が進行するまで試験治療を受けた。主要エンドポイントは全生存期間であり、副次的エンドポイントは無増悪生存期間と全奏効率であった。

グレード3以上の好中球減少は、MPACTと比較してAPACTの両群でより頻繁にみられました（ナブパクリタキセル＋ゲムシタビン群では49％対MPACT群では38％、ゲムシタビン群では43％対MPACT群では27％）。

逆に、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン群における3グレード以上の白血球減少、血小板減少、および疲労の発現率は、MPACTで観察されたものよりもAPACTで観察されたものの方が数値的に低かった。

安全性アウトカムにおける質的な違いは、MPACTにおける転移性設定と比較して、APACTではタキサンベースの治療曝露および治療期間が長かったことに起因している可能性がある。

どのような割合の患者がその後の治療を受けましたか？

全体として、ナブパクリタキセル＋ゲムシタビン療法を受けた患者の55％、ゲムシタビン単剤療法を受けた患者の56％が、その後の新規抗がん剤治療またはがん関連手術を受けた。最も多かったのはフルオロウラシルベースのレジメンで、フルオロピリミジン単剤療法またはFOLFIRINOX以外の併用療法（それぞれ26％対24％）とFOLFIRINOX（21％対18％）であった。nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン群では8％、ゲムシタビン群では21％の患者が、nab-パクリタキセルをベースとした新たな後続療法を受けた。