Townes-Brocks症候群（タウンズ・ブロックス症候群）とは｜原因遺伝子SALL1・三徴・腎障害・遺伝を遺伝専門医が解説

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「生まれたときに肛門の形が普通と違うと言われた」「耳の形が少し変わっていて、聞こえも気になる」「親指が2本あるように見える」——これらが同じ一人のお子さんに重なったとき、その背景にTownes-Brocks症候群（タウンズ・ブロックス症候群、TBS）という、ひとつの遺伝子の変化で説明できる病気が隠れていることがあります。原因はSALL1という遺伝子のたった片方のコピーの変化です。

この記事では、TBSがどんな病気なのか、なぜ「肛門・耳・親指」という一見バラバラの場所に同時に症状が出るのか、そして見逃されやすい腎臓の障害が長期的な見通しを大きく左右すること、さらに近年明らかになってきた一次繊毛機能との関係までを解説します。なお、本稿で中心に扱うのはSALL1関連Townes-Brocks症候群（TBS1）です。まれにDACT1の病的バリアントによるTownes-Brocks症候群2型（TBS2）も報告されています[1]。

Townes-Brocks症候群とは——3つの場所に同時に現れる病気

「肛門・耳・親指」の三徴で知られる多発奇形症候群

Townes-Brocks症候群（TBS、OMIM #107480）は、生まれつき体のいくつかの場所に形の違いが同時に起こる、まれな多発先天奇形症候群のひとつです[1]。1972年に医師のTownesとBrocksが、鎖肛（さこう＝肛門が塞がっている状態）や親指の形の違い、耳の変形と難聴をあわせ持つ父親と、その7人の子どものうち5人という家系を報告したことから、この名前がつきました[2]。以来、TBSは直腸肛門の奇形・耳介（じかい＝耳の外側）の変形・親指の奇形を「三徴（さんちょう＝3つの主要な特徴）」とする病気として知られてきました。

一般集団での正確な有病率は不明ですが、古い推計ではおよそ25万人に1人と報告されています[3]。ただし、これはあくまで典型的に診断された数からの推計です。近年、腎臓の病気を疑って遺伝子検査を受けた患者さんの集団を調べると、その中では1,592人に1人という、想定よりずっと高い割合でSALL1の変化が見つかったという報告があります[4]。症状が軽い方や、典型的な三徴がそろわない方は見逃されやすいため、本当の患者数はもっと多い可能性が考えられています。

症状——三徴と、見通しを左右する腎障害

TBSの症状はとても幅が広いことが大きな特徴です。同じ家系の中で、まったく同じSALL1の変化を持つ血縁者どうしでも、出る症状の種類や重さが大きく違うことがあります[5]。まず、主要な特徴（主要徴候）と、それ以外の特徴（副次徴候）に分けて、どのくらいの頻度で見られるかを見てみましょう。

主要徴候①：直腸肛門の奇形

もっとも典型的なのは鎖肛（無孔肛門）——肛門が開いていない状態です。ほかにも肛門が狭い（肛門狭窄）、位置が前方にずれている（前方偏位）、直腸と膣や尿道の間に異常な通り道ができる（瘻孔＝ろうこう）などがあります。構造そのものに異常がなくても、腸の動きの問題から重い慢性の便秘を起こすことがあります[5]。鎖肛は生後すぐに小児外科での対応が必要になるため、この所見がTBS発見のきっかけになることも多いです。

主要徴候②：耳介の異形成と難聴

耳の外側（耳介）の形の違いも高い頻度で見られます。耳の上のふち（耳輪）が過度に折り返っている、耳の前に小さな穴（耳前瘻孔）や皮膚のでっぱり（副耳）がある、といった特徴が代表的です[5]。聞こえの問題（難聴）は感音性・伝音性・混合性のいずれもあり、生まれつきのこともあれば、成長とともに進むこともあります。進行することがあるため、定期的な聴力検査が大切です。症候性難聴の遺伝子パネル検査のように、難聴を伴う症候群を幅広く調べる検査も選択肢になります。

主要徴候③：親指の奇形（橈骨は保たれる）

親指の側に余分な指ができる軸前性多指症や、親指の中の骨（指骨）が通常2本のところ3本ある三指節母指（さんしせつぼし）が代表的です。まれに親指が小さい（低形成）こともあります。ここで重要な見分けポイントがあります。TBSでは、前腕の橈骨（とうこつ＝親指側の骨）はふつう保たれているという点です[5]。橈骨まで小さかったり欠けたりしている場合は、後で述べる別の病気を考える手がかりになります。

重要：腎臓の障害は長期的な見通しに関わる

TBSの臨床管理でとくに重要なのが腎臓（じんぞう）です。腎機能の低下や末期腎不全（ESRD）、腎臓の低形成・異形成、多嚢胞性腎、馬蹄腎、膀胱から尿管への逆流（膀胱尿管逆流症）など、さまざまな形で腎・尿路に影響が出ます[1]。重い腎機能障害はTBSの予後を左右する重要な合併症であり、小児期から透析や腎移植が必要になることもあります。これらの腎・尿路の異常は、医学的にはCAKUT（先天性腎尿路異常）という大きな枠組みの中で捉えられます。

こわいのは、診断時に腎臓の形がほぼ正常に見えても、後から機能が急速に悪化することがある点です。実際、腎不全を主訴に受診して、はじめてTBSと診断された患者さんの報告があります。あるトルコの家系では、20歳の女性が7歳からの夜尿症をきっかけに腎不全に至り、腎移植の適応となりましたが、典型的な直腸肛門や親指の奇形はなく、足の指のごく軽い異常だけでした[6]。遺伝子検査でSALL1の変化が同定され、同じく慢性腎臓病を持つ母と兄にも同じ変化が確認されています[6]。このように腎臓だけが前面に出る非典型例の存在が、TBSの診断をむずかしくしています。

そのほかの特徴

足では、指どうしが重なる重なり指や扁平足、指の癒合（合趾症）、第3趾の短縮などが約半数に見られます。生殖器では、男性で尿道下裂・陰嚢二分・停留精巣・外尿道口の狭窄が、女性で腟の無形成や双角子宮などが報告されています。心臓では心房中隔欠損症（ASD）や心室中隔欠損症（VSD）、まれにファロー四徴症などが起こり、特定の変化（とくにp.Arg276Ter）では心疾患の頻度が高いことが報告されています[1][7]。

知的発達については多くの方が正常範囲ですが、約15%で発達の遅れや学習上の困難が報告されています。知的機能は多くの方で保たれ、知的障害を伴う場合も一般に軽度です[1]。このほか、まれに眼（虹彩コロボーマ、小眼球症、白内障、眼球運動の異常）や内分泌（成長の遅れ、甲状腺機能の低下）の症状を伴う例も報告されています。このように、TBSは「肛門・耳・親指」という核を持ちながらも、実際にはきわめて多彩な症状の組み合わせで現れる病気だといえます。1972年の最初の報告でも、鎖肛・三指節母指・中足骨の癒合・軽度の感音難聴・特徴的な耳の変形が一つの家系に重なって記載されており、当初から「複数の器官に同時に及ぶ」ことがこの病気の本質でした[2]。

原因遺伝子SALL1と、病気が起こるしくみ

SALL1は器官づくりを指揮する「転写因子」

TBSの根本原因は、16番染色体の長腕（16q12.1）にあるSALL1（サルワン）遺伝子の、片方のコピーの病的な変化です[1]。SALL1は、胎児期の早い時期に腎臓・神経・手足・耳・肛門などの器官づくりを、時間的・空間的に指揮する「ジンクフィンガー型の転写抑制因子」の設計図です。SALL1遺伝子そのものの働きはSALL1遺伝子のページでさらにくわしく解説しています。

これまでにTBSの患者さんから70種類以上のSALL1の変化（ナンセンス変異・フレームシフト変異・スプライシング異常など）が見つかっており、その大多数はエクソン2という領域の中の特定の「ホットスポット（変化が集中する場所）」に集まっています[1][8]。これらの変化の多くは早期終止コドンを作り、途中で切れた短いSALL1タンパク質（トランケーション型）を生み出します。

「量が半分」ではなく「じゃまをする」——ドミナントネガティブ効果

TBSがどうやって起こるのかについては、長らく2つの考え方が議論されてきました。ひとつはハプロ不全——正常なタンパク質が半分になることで足りなくなる、という考え方。もうひとつはドミナントネガティブ効果——変化したタンパク質が、残った正常なタンパク質のじゃまをする、という考え方です[9]。

決め手になったのはマウスの実験でした。Sall1の片方を欠失させたヘテロ接合ノックアウトマウスはTBSの典型的な表現型を再現しませんでした[9]。ところが、ヒトのTBSでよく見られる「途中で切れたSALL1タンパク質」を作るように設計したマウスは、高音域の感音難聴・腎臓の嚢胞性低形成・直腸肛門の奇形・手足の骨の異常という、ヒトのTBSにそっくりな症状をはっきり再現しました[9]。

なぜこうなるのでしょうか。多くのTBSの変化から作られる異常なmRNA（設計図のコピー）は、本来なら細胞の品質管理システム「NMD（ナンセンス依存mRNA分解）」によって壊されるはずです。ところがTBSでは、その多くがNMDをすり抜けて翻訳され、途中で切れたタンパク質として細胞内にたまってしまいます[10]。この切れたタンパク質は、正常なSALL1やそのなかまのタンパク質と強く結合し、正常な働き（DNAへの結合や遺伝子の抑制）を失わせます。その結果、本来なら抑えられているべき下流の遺伝子（NppaやShox2など）が場違いに活性化され、心臓や手足などの形づくりが乱れると考えられています[10]。

TBSと一次繊毛機能——病態を広げる新しい視点

近年、TBSの理解を大きく変える発見がありました。SALL1は核の中で遺伝子を抑える司令塔として働くだけでなく、細胞質で「一次繊毛（いちじせんもう）」というアンテナの働きに直接かかわっていたのです[13]。

TBSの症状（多指症・難聴・嚢胞性腎など）が、代表的な繊毛病と強く重なることは以前から謎でした。この謎を解いたのが、近接標識プロテオミクス（BioID）という最先端の技術を使った研究です[13]。TBS患者さん由来の細胞や、CRISPR/Cas9で作ったモデル細胞では、切れたSALL1タンパク質が核だけでなく細胞質にも異常に分布していました。そして細胞質で、繊毛づくりの「ブレーキ役」であるCCP110とCEP97というタンパク質を捕まえて閉じ込めてしまうことがわかったのです[13]。

ブレーキが外れた結果、TBSの細胞では一次繊毛ができすぎ、しかも異常に長くなっていました。繊毛の形成頻度が上がり、長さや分解のリズムが乱れると、繊毛をアンテナとして受け取るソニック・ヘッジホッグ（SHH）シグナルの伝わり方が時間的・空間的に狂います。胎児期の器官づくりでは、このSHHシグナルが指の本数や腎臓の形を精密に決めているため、繊毛の乱れが多指症や腎臓の発生異常に直結すると考えられます[13]。

つまり切れたSALL1タンパク質は、「核で遺伝子をじゃまする」ことと「細胞質で繊毛のブレーキを奪う」ことの二重の経路で、複数の場所に形の違いを引き起こしていたのです。この発見は、TBSの病態の一部に一次繊毛機能の異常が関与する可能性を強く示し、「なぜTBSの症状が繊毛病と重なるのか」を説明する重要な手がかりになりました。同時に、繊毛の形成や機能を調整する経路が、将来の研究上の治療標的になる可能性も示されています[13]。ただし、これはあくまで細胞や動物モデルでの基礎研究の段階であり、現時点で患者さんに使える治療法として確立しているわけではありません。

変化の「場所」と症状の関係（遺伝子型-表現型相関）

SALL1の変化が起こる位置と症状の重さの間には、「グルタミンに富む領域」を境にした一定の傾向があることが、207例の文献報告と49例の新規解析をあわせた大規模な研究で示されています[5]。この研究では、文献では49.7%が三徴を示したのに対し、自施設の症例では25%にとどまり、症状の幅の広さがあらためて確認されました[5]。

なお、特定のホットスポット変異であるp.Arg276Terは、報告例で重い症状を示しやすく、とくに先天性心疾患を合併するリスクが高いことが知られています[7]。

診断と、よく似た病気との見分け方

診断の進め方

診断は、特徴的な症状の組み合わせによる臨床的な評価と、遺伝子検査を組み合わせて行います[1]。3つの主要徴候（直腸肛門・耳・橈骨を伴わない親指の奇形）がそろえばTBSが強く疑われます。主要徴候が2つだけの場合は、複数の副次徴候（難聴・腎の異常・足の奇形など）があり、かつTBSに合わない症状（重い椎骨の異常や橈骨の欠損など）がないことが臨床診断の条件になります[1]。多世代にわたって男女の区別なく発症している家族歴は強力な手がかりになりますが、全症例の約半数は新生突然変異による孤発例なので、家族歴がないことはTBSを否定する理由にはなりません[1]。逆に、腎臓の病気で受診した患者さんに耳の小さな変形や足指のわずかな異常が隠れていて、ていねいな診察と家族歴の聴取から診断にたどり着くこともあります。

遺伝子検査では、まずSALL1のシークエンス解析を行い、病的バリアントの90%以上が検出されます[1]。シークエンス解析で見つからない場合は、MLPAなどの欠失・重複解析を追加し、必要に応じて染色体マイクロアレイ（CMA）などでより大きなコピー数変化を評価します。症状が非典型的なときや、後述の似た病気との重なりが疑われるときは、SALL1・SALL4・EYA1・SIX1などをまとめて調べる多重遺伝子パネル検査が有用です[1]。

よく似た病気との鑑別

TBSは多くの先天奇形症候群と症状が重なるため、見分けが臨床上とても大切です。とくに次の病気とは形の特徴がよく似ています。

このほか、顔面の非対称が目立つGoldenhar症候群（OAVS）、虹彩コロボーマが特徴のキャットアイ症候群、合趾症と眼間開離を伴うSTAR症候群、頭蓋縫合早期癒合を伴うBaller-Gerold症候群、上肢の橈骨側列奇形と心臓の中隔欠損を示すHolt-Oram症候群なども鑑別にあがります。いずれも細かな形の違いや合併する症状の組み合わせから、パネル検査を含めて総合的に見分けます。

こうした鑑別の要は、「橈骨は保たれているか」「眼球運動の異常はないか」「首に瘻孔はないか」「椎骨や気管食道の異常はないか」といった、TBSに合う所見と合わない所見を一つずつ確認していくことです。同じSALLファミリーのSALL4による病気や、腎・耳の症状を共有するBOR症候群とは臨床像が特に近いため、症状だけで断定せず、多重遺伝子パネルによる分子診断で確定させることが、その後の経過観察や遺伝カウンセリングの方針を正しく立てるうえで欠かせません[1][14]。

治療と、生涯にわたる経過観察

TBSには、原因そのものを治す遺伝子治療はまだ確立していません。そのため、それぞれの臓器の症状に対する多職種の連携による対症療法と、進行しうる合併症を早くつかむための長期的な経過観察（サーベイランス）が、生活の質と見通しの改善に直結します[1]。

くり返しになりますが、腎機能の管理がTBSでとくに重要です。診断時に軽い異常しかなくても、年齢とともに急に悪化することがあるため、症状のない時期からのていねいな検査が欠かせません[1]。具体的には、血清クレアチニンや尿素窒素（BUN）、電解質といった血液検査、尿検査、そして腎エコーを定期的に行い、機能の推移を長い目で追っていきます。腎臓に負担をかけうる薬（一部の鎮痛薬や造影剤など）の使い方にも配慮が必要です。腎機能が進行した場合には、血液透析や腎移植が検討されます。

TBSは小児期に診断されることが多い一方で、仲田院長のような成人を診る臨床遺伝専門医のもとには、子どものころに肛門や指の手術を受けた方が成人してから腎機能の低下に気づく、といった経過で相談に来られることがあります。小児科から成人診療への「移行期」に検査が途切れないよう、診療科をまたいで情報をつなぐことが、この病気ではとくに大切になります。

遺伝の伝わり方と、ご家族へ

TBSは常染色体顕性（優性）遺伝の形をとります。片方のSALL1に変化があるだけで発症するため、遺伝カウンセリングでは次の点が大切になります[1]。

親から受け継ぐ場合と、新生突然変異の場合

TBSと診断された方の約半数は罹患した親から変化を受け継いでいますが、残りの約半数は、その方で初めて起きた新生突然変異（新規の変化）による孤発例です[1]。「de novo」を日本語では新生突然変異と呼びます。新生突然変異のくわしい説明は新生突然変異のページをご覧ください。

次の世代への伝わり方と出生前の選択肢

変化を持つ方が子どもをもうける場合、各妊娠で変化が伝わる確率は50%です[5]。家系内でSALL1の変化がすでに分かっていれば、羊水検査や絨毛検査による出生前診断、体外受精での着床前遺伝学的検査（PGT-M）といった選択肢を提示することができます[1]。ただし、遺伝子の変化の種類から、生まれてくるお子さんの症状の重さや合併症を正確に予測することは、現状ではできません。同じ変化でも症状の幅が大きいことを、あらかじめお伝えしておくことが大切です[1]。こうした選択は情報だけで決められるものではなく、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングの中で、ご家族の価値観とあわせて整理していくことをおすすめします。

よくある質問（FAQ）

参考文献

1. [1] SALL1-Related Townes-Brocks Syndrome. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle. 2007 (Updated 2025). [NCBI Bookshelf NBK1445]
2. [2] Townes PL, Brocks ER. Hereditary syndrome of imperforate anus with hand, foot, and ear anomalies. J Pediatr. 1972;81(2):321-326. [PubMed 5042490]
3. [3] Townes-Brocks syndrome. Orphanet. [Orphanet ORPHA:857]
4. [4] Townes-Brocks Syndrome Revealed by Kidney Gene Panel Testing. Kidney Int Rep. 2024. [Kidney Int Rep]
5. [5] Townes-Brocks syndrome: genotype-phenotype correlations of SALL1 variants in our series and the literature. Eur J Hum Genet. 2025. [PubMed 40348827]
6. [6] Ürkmez MF, et al. Delayed diagnosis of Townes-Brocks syndrome accompanied with kidney failure. CEN Case Rep. 2026;15(1):15. [PubMed 41499068]
7. [7] Kohlhase J, et al. High incidence of the R276X SALL1 mutation in sporadic but not familial Townes-Brocks syndrome and report of the first familial case. J Med Genet. 2003;40(11):e127. [PubMed 14627694]
8. [8] Townes-Brocks syndrome: twenty novel SALL1 mutations in sporadic and familial cases and refinement of the SALL1 hot spot region. Hum Mutat. 2007. [PubMed 17221874]
9. [9] Expression of a truncated Sall1 transcriptional repressor is responsible for Townes-Brocks syndrome birth defects. Hum Mol Genet. 2003. [Hum Mol Genet 12:2221]
10. [10] SALL1 truncated protein expression in Townes-Brocks syndrome leads to ectopic expression of downstream genes. Hum Mutat. 2008. [PubMed 18470945]
11. [11] Implications for genotype-phenotype predictions in Townes-Brocks syndrome: case report of a novel SALL1 deletion and review of the literature. Am J Med Genet A. 2012. [PubMed 22308078]
12. [12] Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes (Basel). 2023. [PubMed 36833185]
13. [13] Truncated SALL1 Impedes Primary Cilia Function in Townes-Brocks Syndrome. Am J Hum Genet. 2018. [PubMed 29395072]
14. [14] Asagai Y, et al. Clinical characteristics of patients with SALL1-related disorder. Pediatr Nephrol. 2025;40(11):3407-3414. [PubMed 40658219]

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