メンケ・ヘネカム症候群1

CREBBP

MENKE-HENNEKAM SYNDROME 1; MKHK1
Menke-Hennekam syndrome 1　メンケ・ヘネカム症候群1 618332 AD　 3

メンケス-ヘンネカム症候群-1（MKHK1）は、染色体16p13に位置するCREBBP遺伝子の特定のエクソン、具体的にはエクソン30または31のヘテロ接合体変異によって引き起こされる先天性疾患です。この遺伝子変異は、知的発達障害や顔面の特徴的な症状など、多様な臨床的特徴を持つ症候群を引き起こします。哺乳障害、自閉的行動、反復性の上気道感染、聴覚障害、低身長、小頭症などが、この症候群の患者においてしばしば観察されます。

CREBBP遺伝子は、ルビンシュタイン・テイビ症候群-1（RSTS1）の原因としても知られていますが、MKHK1の表現型はRSTS1の典型的な特徴とは異なります。CREBBP遺伝子の変異が異なる部位にあることで、様々な臨床的特徴を持つ異なる症候群が引き起こされることが示されています。

CREBBP遺伝子は、細胞の成長と分裂を制御し、細胞が成熟して特殊な機能を持つよう促す役割を担っています。特に、この遺伝子がコードするCREB結合タンパク質は、ヒストンのアセチル化を介して遺伝子の転写を促進し、細胞の発達や分化に重要な役割を果たしています。

このように、CREBBP遺伝子の変異は、細胞の発達プロセスに深刻な影響を与え、MKHK1やRSTS1のような複雑な臨床的特徴を持つ症候群を引き起こします。これらの症候群の診断と治療には、遺伝子検査を含む精密な臨床評価が必要とされます。

メンケ-ヘネカム症候群-2（MKHK2; 618333）は、EP300遺伝子の特定の部位、具体的にはエクソン30または31におけるヘテロ接合性の突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。EP300遺伝子は、転写の調節に関与するタンパク質をコードしており、その活性や機能の変化は、細胞の成長、分化、およびアポトーシス（プログラムされた細胞死）に影響を及ぼします。

EP300遺伝子の変異がMKHK2を引き起こす一方で、この遺伝子の他の部位における変異は、ルビンシュタイン・テイビ症候群-2（RSTS2; 613684）の原因となります。これは、MKHKとRSTSが共通の分子経路を共有しているが、変異が発生する遺伝子の部位によって異なる疾患フェノタイプが生じることを示しています。これらの疾患はいずれも、発達遅滞、特徴的な顔貌、および他の多様な臨床症状を特徴としますが、それぞれ独自の特徴を持っています。

メンケ-ヘネカム症候群の遺伝的不均一性は、同じ遺伝子内の異なる変異が異なる疾患を引き起こすことからも明らかであり、この遺伝子の変異が人間の発達と疾患にどのように関与するかを理解する上で重要な示唆を提供しています。EP300遺伝子の詳細な研究は、これらの疾患の診断、治療、および管理において重要な役割を果たすことが期待されます。

メンケスらによる2016年および2018年の研究は、CREBBP遺伝子の特定のエクソン（30または31）に変異を持つ患者に焦点を当てています。これらの患者は、ルビンシュタイン・テイビ症候群（RSTS）とは異なる独特の表現型を示しました。

2016年の報告では、11人の患者が対象で、親指の幅が広いなどのRSTSに典型的な特徴を持つ患者はいませんでした。発達遅延や知的障害が全員に見られ、その他に低身長、小頭症、短い口蓋裂、テレカンサス（目と目の間隔が広いこと）、陥没した鼻梁、短い鼻、前傾した鼻孔、短い鼻柱、長い人中などの顔貌の特徴がさまざまに観察されました。自閉的行動が6例、自傷的行動が2例に見られ、再発性の上気道感染、摂食障害、聴覚障害も一部の患者に見られましたが、大きな奇形は報告されていません。

2018年の追加報告では、新たに11人のMKHK1患者が対象となり、既報の患者との比較が行われました。知的発達障害がほぼ全例に見られ、半数以上に自閉的行動が観察されました。低身長、小頭症、摂食障害、視力・聴力障害も頻繁に報告されています。奇形はまれで、口蓋裂、先天性心異常、腎異常、奇形、停留睾丸などが一部の患者に見られました。また、大脳の異常が一部の患者に観察され、顔貌は様々でしたが、限定された遺伝子領域に変異を持つ患者間で類似性があることが示されました。幅の広い幻覚があったのは2人だけで、どの患者もRSTSに典型的な他の特徴を有していませんでした。

これらの研究は、CREBBP遺伝子変異による疾患が、RSTSとは異なる独自の臨床的特徴を持つことを示しており、遺伝子型と表現型の相関についての貴重な情報を提供しています。

Menkeら（2016）、Menkeら（2018）、Angiusら（2019）の報告では、MKHK1患者において変異がde novo（新規に生じた）であることが示されています。これは、患者がその変異を親から遺伝的に受け継いでいないことを意味し、変異が患者自身の遺伝子において新たに発生したことを指します。唯一の例外とされる患者はMenkeら（2018）が報告した患者C16で、この患者に関しては両親が既に亡くなっているため、変異がde novoであるかどうかを確認することができませんでした。

de novo変異は、特定の遺伝性疾患において観察されることがあり、これらの変異は親から受け継がれる遺伝的要因に依存しないため、家族歴がない状況でも疾患が発症する可能性を示唆しています。MKHK1患者におけるde novo変異の発見は、この疾患の遺伝学的背景と発症メカニズムを理解する上で重要な情報を提供します。

メンケスら（2016年）と（2018年）の研究では、メンケ-ヘンネカム症候群（MKHK1）の患者において、CREBBP遺伝子のエクソン30または31に複数の新規ミスセンス変異および小さな欠失が同定されました。これらの変異はすべてde novoで生じ、多くがメンケ-ヘンネカム症候群の発症に関与していると考えられます。メンケスら（2018年）の研究では、CREBBPにおける変異と同様の位置にEP300遺伝子の変異を持つMKHK2（別の形態のメンケ-ヘンネカム症候群）の患者も報告されています。

Angiusら（2019年）は、新規de novoミスセンス変異（E1724K；600140.0013）を持つサルデーニャ人の少年を報告しました。この患者は軽度の知的障害と肥満を示し、古典的なルビンシュタイン・テイビ症候群の患者とは異なる特徴を有していました。肥満は、これらの研究で報告されたメンケ-ヘンネカム症候群の患者の一部に共通する特徴であることが指摘されています。

これらの研究結果は、CREBBPおよびEP300遺伝子の変異がメンケ-ヘンネカム症候群およびルビンシュタイン・テイビ症候群といった複雑な疾患の発症にどのように関与しているかを示しており、遺伝子変異の同定はこれらの症候群の診断および理解において重要な役割を果たしています。これらの変異の特定は、疾患の遺伝学的基盤の理解を深め、将来的な治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

メンケスら（2018年）の研究では、CREBBP遺伝子の3-プライム末端における特定の変異（5,595番と5,614番の塩基対の間）を持つMKHK1患者が、一連の共通の顔面特徴を持つことが明らかにされました。これらの特徴には、眼瞼下垂、テレカンサス（眼間距離の広がり）、短くて上向きの口蓋裂、陥凹した鼻梁、短い鼻、前傾した鼻孔、短い鼻柱、および長い人中骨が含まれます。また、これらの顔貌の特徴は年齢と共に変化し、特に幼児期に最も顕著に認められると指摘されています。

CREBBP遺伝子は、遺伝子発現の調節に関与するタンパク質をコードしており、この遺伝子の変異は様々な発達障害や疾患の原因となることが知られています。メンケスらの研究は、CREBBP遺伝子の特定の変異が顔面の形態形成にどのように影響するかを示す貴重な事例であり、遺伝子型と表現型の関係に関する理解を深めるものです。このような知見は、CREBBP関連疾患の診断や管理に役立つだけでなく、遺伝子発現調節が人間の発達においてどのように機能するかについての洞察を提供します。

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