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エピジェネティック(エピジェネティクスEpigenetics)

エピジェネティック(エピジェネティクスEpigenetics)

生物のゲノムDNAに蓄えられた膨大な遺伝情報は、すべての細胞に同じように保存されているが、すべてが1つの細胞内で一度に使われることはない。細胞ごとに使われる情報と使われない情報とがあるため、肝臓や心臓といった臓器の特性がうまれも多様る。これを可能にするのがそれぞれの遺伝情報に漬けられた異なる目印(化学修飾)である。この目印をエピゲノムと呼び、エピゲノムによる遺伝子発現制御(調節)機構をエピジェネティック制御機構(エピジェネティクス) とよぶ。

人のDNAは、身体的・心理的特徴を形成する基礎となるもので、タンパク質やその他の分子を作るための複雑な指示を与えている。しかし、この指示がどのように使用されるかは、さまざまな要因によって変更される。このように遺伝子の活動に影響を与える化学的修飾を総称して「エピゲノム」と呼ぶ。例えば、脳や体の他の部位の細胞が、同じ遺伝子コードに基づいて特殊な役割を果たすことができるようになるなど、これらの修飾は自然に起こり、発達の方向性を決めるのに役立っている。しかし、エピゲノムは、有害物質などの環境因子の影響を受けやすいものである。

ゲノムの目印の付き方が細胞や個体ごとに違うために同じ遺伝情報を網羅的に持っていて性が生じ、長期に渡って維持されるので体を作る組織ごとの同一性が生まれる。 環境や体験といった外的要因もエピゲノムにに影響を与え、それが細胞の記憶として残る。エピジェネティック制御機構は当該組織の細胞を当該組織の細胞たらしめ、全体としての個体を個体たらしめている重要な機構である。エピジェネシスの破綻はさまざまな病気を引き起こす。

エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列を変えずに細胞が遺伝子の働きを制御する仕組みを研究する学問である。”エピ “はギリシャ語で “上”や”外”を意味し、”エピジェネティック”は遺伝暗号を超えた要因を意味している。エピジェネティックな変化とは、遺伝子のオン・オフを制御するためのDNAへの修飾である。エピジェネティックな変化とは、遺伝子のオン・オフを制御するためのDNAの改変のことで、これらの改変はDNAに付着する物質で行われ、DNAの構成要素の配列を変えることはない。細胞内のDNAの集合体(ゲノム)の中で、遺伝子の活動(発現)を制御するすべての修飾をエピゲノムと呼ぶ。

エピゲノムの変化は、遺伝子のオン・オフを決定するため、細胞内のタンパク質の生産に影響を与える。この調節により、各細胞がその機能に必要なタンパク質のみを生成することができる。例えば、骨の成長を促進するタンパク質は、筋肉細胞では作られない。エピジェネティックな変化のパターンは、個人、組織、さらには組織内の細胞ごとに異なっている。また、食生活や汚染物質への暴露などの環境の影響も、エピゲノムに影響を与える。エピジェネティックな修飾は、細胞の分裂に伴って細胞から細胞へと維持され、場合によっては世代を超えて継承されることもある。

エピジェネティックな修飾の代表的なものに「DNAメチル化」がある。DNAメチル化は、メチル基と呼ばれる小さな化学基(それぞれ1つの炭素原子と3つの水素原子で構成される)をDNA構成要素に結合させることで行われる。メチル基が遺伝子上に存在すると、その遺伝子はオフまたはサイレンシングされ、その遺伝子からタンパク質が生成されなくなる。

エピジェネティックな変化としては、ヒストンの修飾も挙げられる。ヒストンは、細胞核内の構造タンパク質であり、DNAはヒストンに巻き付き、染色体を作っている。ヒストンは、メチル基やアセチル基などの化学基を付加したり除去したりすることで修飾される。この化学基は、DNAがヒストンにどれだけしっかりと巻きついているかに影響を与え、遺伝子のオン・オフに影響を与える。

4量体のヒストンの構造

ヒストンはH2A, H2B, H3, H4コアヒストンとDNAからなるヌクレオソームコア粒子からなる。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化とは、遺伝子制御の一環として、ヌクレオソームのヒストンコアから突出したN末端尾部のリジン残基がアセチル化と脱アセチル化される過程である。

アセチル基

ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、遺伝子制御に不可欠な反応である。これらの反応は、通常、「ヒストンアセチルトランスフェラーゼ」(HAT)または「ヒストンデアセチラーゼ」(HDAC)活性を持つ酵素によって触媒される。アセチル化とは、アセチル官能基がある分子から別の分子に転移するプロセスである。脱アセチル化とは、その逆の反応で、分子からアセチル基が取り除かれることである。

アセチル化されたヒストンは、染色体の基本構造単位であるヌクレオソームにクロマチンをまとめる8量体のタンパク質であり、クロマチン内のエピジェネティックなマーカーの一種である。アセチル化は、ヒストンのプラスの電荷を取り除くことで、ヒストンのN末端とDNAのマイナスの電荷を持つリン酸基との相互作用を弱める。その結果、凝縮したクロマチンは、より緩んだ構造に変化し、遺伝子の転写がより活発に行われるようになる。この弛緩は、HDAC活性による脱アセチル化によって元に戻る。弛緩した転写活性のあるDNAはユークロマチンと呼ばれる。一方、より凝縮されたDNAはヘテロクロマチンと呼ばれる。凝縮は脱アセチル化やメチル化などのプロセスによってもたらされる。

エピジェネティックなプロセスにおいて、誤った遺伝子を改変したり、特定の遺伝子やヒストンに化学基を付加しなかったりすると、遺伝子の活動が異常になったり、活動しなくなったりする。エピジェネティックエラーによるものも含め、遺伝子活動の変化は、遺伝性疾患の一般的な原因となっている。、代謝性疾患、変性疾患などの症状には、エピジェネティックエラーが関係していることがわかっている。

ゲノムとそれを修飾する化学物質との関係が研究され続けており、特に、エピジェネティックな修飾やエラーが、遺伝子の機能、タンパク質の生成、そして人間の健康にどのような影響を与えるかに注目が集まっている。

遺伝学(ジェネティクス)とエピジェネティクスの違いとは?

遺伝学は、人の遺伝コードを構成するDNAの単位である遺伝子と、それが影響する形質を研究する学問である。エピジェネティクスは、遺伝子の「発現」に影響を与える物理的な変化に焦点を当てている。例えば、特定の遺伝子が活性化されるかどうか、つまり特定のタンパク質がどう生成されるかどうかを調べる。

エピジェネティックな変化は、遺伝子発現にどのような影響を与えるのか?

エピジェネティックな変化は、遺伝子の基礎となるDNA塩基配列を変えない。エピジェネティックな変化は、実際には遺伝子のDNA配列を変えるのではなく、DNAに化学物質を付着させることで起こる。(エピ-は「上の」「上の」という意味である。エピジェネティックなメカニズムの一つであるDNAメチル化は、メチル基と呼ばれる分子がDNAの特定の部分に結合することで起こる。メチル化は、DNAを物理的に遮断するなど、直接的ではない方法で、遺伝子を不活性化し、その遺伝子に基づくタンパク質の生成を妨げることがある。また、メチル化によって遺伝子が活性化されることもある。エピジェネティックな変化には、DNA分子が巻きついているヒストンタンパク質の変化などがある。

どのような環境要因がエピジェネティクスに影響を与えるのか?

人間の特性は、心理的なものも含めて、すべて遺伝の影響をある程度受けている。エピゲノムは、個人のゲノムの影響を調整するものであり、外的要因の影響を受ける可能性があるため、個人差や精神疾患などの認知生活の形成を理解しようとする人々にとって主要な研究分野である。

行動遺伝学者や行動エピジェネティカリストは、エピジェネティックな変化が特定の精神疾患への脆弱性を説明するのに役立つかどうかを調査する科学者です。また、近年注目されている可能性として、トラウマ体験に起因するエピジェネティックな変化が世代を超えて受け継がれる可能性があり、トラウマの世代間伝播と呼ばれる。

エピジェネティクスと精神疾患

エピジェネティックな違いが精神疾患と関連していることを示す証拠は、うつ病、統合失調症、双極性障害などで見つかっています。例えば、うつ病患者では、脳由来神経栄養因子(BDNF)と呼ばれるタンパク質の産生に関与する遺伝子のメチル化レベルが、非うつ病の人と異なることがわかっている。BDNFは神経系の発達に重要な役割を果たしており、このようなエピジェネティックな違いが精神疾患の発症に重要であるかどうかは今のところ不明であるが、精神疾患のバイオマーカーとして役立つ可能性で注目されている。

ストレスがエピジェネティクスに与える影響

生後間もない時期に強いストレスを受けると、エピジェネティックな変化が起こり、生理的なストレス反応が持続的に増大する可能性があるとする研究がある。このような影響は、幼少期の経験に基づく脅威的な環境への適応のメカニズムを反映している可能性があります。しかし、幼少期の虐待など、ストレスの原因がいつまでも続くわけではない場合、ストレス反応の増強は長期的には有害となる可能性がある。また、幼少期の逆境とエピジェネティクスに関する研究の多くは、げっ歯類を用いたものであり、ヒトでは異なる可能性があることも注意を要する。

この記事の著者:仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号

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