メンケス病　Menkes disease

メンケス症候群は、体内の銅代謝に影響を及ぼす遺伝的な疾患です。この病気は、特に乳児期に典型的な症状を示します。主な特徴には、まばらでクネクネした毛髪、成長障害（体重増加や成長の遅れ）、神経系の悪化があります。他にも、筋緊張の低下、顔のたるみ、発作、発達遅延、知的障害などが見られることがあります。この症候群は進行性であり、多くの場合、子どもは3歳を過ぎる前に死亡することが多いですが、銅の補充治療により、いくらかの患者の予後が改善することがあります。

また、メンケス症候群の軽症型としてオクシピタル・ホーン症候群（またはX連鎖性皮膚弛緩症とも呼ばれる）があります。この症候群は、小児期の早期から中期にかけて発症し、後頭骨に楔状のカルシウム沈着、粗い毛髪、緩んだ皮膚、緩い関節などを特徴とします。これらの症状は、メンケス症候群よりも比較的軽度であり、患者の生存期間も通常はより長いです。この病気は、銅の代謝異常によって生じるため、銅の補充治療により症状の改善が期待されます。

メンケス症候群は、ATP7A遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝子障害です。この遺伝子は、体内の銅の輸送と分布を制御するATP7Aタンパク質をコードしています。研究者たちは、ATP7A遺伝子に150以上の異なる変異を同定しました。これらの変異は大きく分けて二つのタイプがあります。一つは遺伝子の一部の欠失で、これによりATP7Aタンパク質が短くなり、機能不全を引き起こす可能性があります。もう一つのタイプは、DNAのヌクレオチドの挿入や一塩基の変化で、これもまたATP7Aタンパク質の正常な機能を妨げます。

ATP7Aタンパク質の機能不全により、体内の銅の吸収と分布が阻害されます。銅は生体にとって重要な微量元素で、特定の酵素の機能に必要です。この障害により、銅は小腸や腎臓に蓄積される一方で、脳や他の組織では異常に低いレベルになります。これにより銅を含む酵素の活性が低下し、骨、皮膚、毛髪、血管、神経系の構造と機能に影響が及びます。メンケス症候群の症状は、これらの銅含有酵素の活性低下によって引き起こされるものです。

臨床的特徴

1962年、Menkesらはニューヨークに住む英国系アイルランド人の家族で、早期の成長遅延、独特の毛髪、大脳と小脳の局所的な変性を持つX連鎖性劣性の障害を発見しました。この症状は生後1〜2ヶ月以内に始まり、急速に悪化しました。この病気にかかった5人の男性は、4世代にわたり遺伝的に特定されました。発育不全のため、これらの子どもたちは生後数週間で医師の診察を受け、1〜2年で亡くなりました。彼らの毛髪は短くて白く、顕微鏡で見ると、毛髪は捻じれており、直径が変わり、時折断裂していました。血漿中のグルタミン酸の上昇が唯一の一貫した異常でした。この病気の中枢神経系の変化は、2例の剖検に基づいて報告されました。

Brayは1965年、痙攣発作と薄毛で幼少期に亡くなった2人の兄弟を観察しました。彼らの血中と尿中のアミノ酸は正常でしたが、この病気がMenkesの病気と同じかどうかは不明です。同じ可能性のある病態が吉田らによって1964年に報告されました。FrenchとSherardは1967年、この障害が脂質代謝の異常である可能性を示唆する証拠を発表しました。彼らの16ヵ月齢の患者は、くせ毛、発育遅延、小顔症、高い口蓋、精神運動発達の遅れ、痙攣発作などを示していました。血清中のトコフェロールが低下していましたが、毛髪と尿中のアミノ酸含量は正常でした。

毛髪の変化は、この病気の診断に役立つ特徴であり、’Kinky hair disease‘として知られるようになりました（O’Brien, 1968）。長骨の骨幹部の変化や脳動脈の蛇行も報告されています。急性の症状としては低体温と敗血症がありました。Danksら（1971）は、全身の動脈に狭窄や閉塞が見られることを観察しました。

Gokaら（1976）は、メンケス病の線維芽細胞が正常な線維芽細胞の5倍以上の銅濃度を持つことを発見しました。Osakaら（1977）は日本人の2家族について報告し、血清銅測定が簡単で信頼性が高い診断検査であることを指摘しました。Haasら（1981）は、3兄弟の4人の男性でX連鎖性の銅代謝異常を報告しました。

その後、メンケス病と関連する多くの研究が行われ、その臨床的、遺伝的特徴が明らかになりました。症状は12歳から始まるWilson病のような病気や、異なる症状を示すメンケス症候群の変型など、様々なケースが報告されています。また、メンケス病と関連する遺伝子変異の研究も進んでいます。

女性キャリア

Smpokouらによる2015年の報告では、メンケス病の臨床的特徴を示した非血縁の女児3名について述べられています。これらの女児は筋緊張の低下、ミオパチー顔貌（筋病的な顔つき）、粗毛、銀髪、皮膚と関節の弛緩、そして重度の全身の発達遅滞といった多様な特徴を有していました。また、全員に脳血管の蛇行と脳または小脳の萎縮が観察され、2人の患者では痙攣発作も報告されています。

血清中の銅濃度に関しては、2名の患者で低下が見られ、3名目の患者では正常値の下限であったとのことです。この報告において、2名の患者には銅による治療が施されましたが、認知機能の発達には顕著な効果が見られなかったと述べられています。

この研究は、メンケス病の女性患者においても重大な症状が現れる可能性があることを示唆しています。通常、メンケス病は男性に多く見られる遺伝子疾患ですが、この報告は女性における症例の存在とその重篤性を示しており、メンケス病の理解を深める上で重要な情報と言えます。

この段落では、メンケス症候群と関連する生化学的特徴についての詳細な研究を説明します。

Danksらによる1972年の研究では、メンケス症候群における銅の腸管吸収の欠陥が示されました。動物において銅の欠乏は、エラスチンやコラーゲンのリジン由来の架橋形成を阻害し、結合組織の変化を引き起こすことが知られています。これは動脈の異常を説明する要因かもしれません。毛髪の変化は、ケラチン中のジスルフィド結合の形成不全によるものであり、これも銅に依存する過程です。メンケスは、最初の患者の毛髪をオーストラリア羊毛委員会に送りましたが、当時は特定の問題を特定できませんでした。

1983年のPeltonenらによる研究では、メンケス症候群およびエーラス・ダンロス症候群IX（現在のオクシピタル・ホーン症候群）患者の培養線維芽細胞において、銅とコラーゲン代謝の類似した異常が発見されました。これらの細胞は銅の含有量と銅の取り込み速度が増加し、メタロチオネインまたはメタロチオネイン様タンパク質に蓄積していました。リシルオキシダーゼ活性が非常に低く、新しく合成されたコラーゲンの抽出率が高いことも観察されましたが、他の細胞機能には異常が見られませんでした。

ScheinbergとCollinsによる1989年の研究は、メンケス症候群における主な欠陥は亜鉛に関連するものであることを示唆しました。彼らは、メンケス症候群はX染色体上の遺伝子によって制御される亜鉛結合タンパク質（ZBP）の障害によって生じると考えました。亜鉛が存在するとメタロチオネインの合成が誘導され、このメタロチオネインは銅に対して亜鉛よりもはるかに高い親和性を持つため、銅が亜鉛を置換してメタロチオネインに結合すると説明されています。これは、ウィルソン病の治療において亜鉛を用いる理由にもつながります。メンケス症候群ではZBPの欠乏により、イオン性亜鉛の濃度が上昇し、メタロチオネインの合成が誘導されるとされています。

これらの研究は、メンケス症候群に関連する複雑な生化学的プロセスを明らかにし、この症候群の理解に大きく貢献しています。

メンケス症候群に関連するいくつかの特徴があり、これらは特定の銅を含む酵素（キュプロ酵素）の機能不全によって引き起こされると考えられています。1988年にメンケスが指摘したこの疾患に関与するキュプロ酵素は以下の通りです。

チロシナーゼ：毛髪の脱色素化（色素が失われること）や皮膚の蒼白化（色が薄くなること）に関与しているとされます。
リシルオキシダーゼ：動脈内膜の擦り切れや裂け（エラスチンとコラーゲンの架橋障害）に関与しています。これは血管の弾力性や強度に影響を及ぼす可能性があります。
モノアミンオキシダーゼ：くせ毛の形成に関係しているとされています。
シトクロムcオキシダーゼ：低体温に影響を与える可能性があります。この酵素は細胞のエネルギー生成に関与しています。
アスコルビン酸オキシダーゼ：骨格の脱灰（骨密度の低下）に関与していると考えられています。
さらに、ドパミン-β-ヒドロキシラーゼもキュプロ酵素の一つですが、くせ毛症の表現型においてどのような役割を果たすかはまだはっきりしていません。これらの酵素の機能不全は、メンケス症候群の様々な症状に直接的に関連していると考えられています。

Wieackerらによる1983年の研究では、メンケス症候群の遺伝子がX染色体の近位部分にマッピングされることが発見されました。彼らはRFLP（Restriction Fragment Length Polymorphism）を利用して、メンケス症候群の大血統で連鎖研究を行いました。

Hornらによる1984年の研究では、メンケス症候群とセントロメアC-バンディング多型との連鎖が証明されました。また、他のRFLPに関する研究から、メンケス遺伝子座がX染色体の特定領域に位置することが示唆されました。

Wienkerらによる1983年の研究では、メンケス症候群遺伝子座がX染色体の長腕q13に近いことが示されました。マウスのX染色体との比較マッピングにより、メンケス症候群遺伝子座がヒトのXq13に相当する可能性が示唆されました。

Tonnesenらによる1986年の研究では、メンケス遺伝子座がDXYS1に近接したX染色体の長腕にあると結論づけられました。Friedrichらによる1983年の研究では、特定のX-centromericマーカーとメンケス病が分離していたことから、遺伝子がセントロメア付近にあることが示唆されました。

Kapurらによる1987年の研究では、新たな転座染色体を持つ患者からメンケス症候群遺伝子がXq13バンドに存在する可能性が示されました。

Vergaらによる1991年の研究では、メンケス症候群遺伝子座がXq13.2-q13.3バンドに位置することが示されました。

Tonnesenらによる1992年の研究では、MNK遺伝子座がXq12-q13.3であると結論づけられました。Consalezらによる1992年の研究では、転座切断点を横切るコスミドコンティグを作成しました。

Sugioらによる1998年の研究では、Xq13.3のブレークポイントによってATP7A遺伝子が破壊されたメンケス症候群の症例が報告されました。

Abusaadらによる1999年の研究では、メンケス症候群の典型的な症状を持つ女性で、特定の転座染色体を持つ症例が報告されました。

これらの研究は、メンケス症候群遺伝子の正確な位置を特定する上で重要な役割を果たしました。

メンケス症候群はX染色体に関連した劣性遺伝の形で伝わります。この病気に関連する遺伝子はX染色体上にあります。男性はX染色体を1本しか持っていないため、この遺伝子が異常であれば病気になります。一方で、女性はX染色体を2本持っており、両方の遺伝子に突然変異がないとこの病気にはなりません。そのため、女性がこの遺伝子の異常を2つ持つことは非常に珍しく、男性が女性よりもX連鎖劣性遺伝病にかかる確率が高くなります。また、X連鎖遺伝の特徴として、父親から息子へX連鎖の特徴を遺伝させることはできません。

メンケス症候群の約3分の1は、ATP7A遺伝子の新しい突然変異によって引き起こされます。新しい突然変異を持つ患者の家族には、この病気の病歴がないことが多いです。

メンケス症候群とオクシピタル・ホーン症候群の発症率は、新生児10万人に1人と推定されています。

ATP7A遺伝子の変異はメンケス症候群を引き起こします。この遺伝子は、体内の銅の濃度を調節するために必要なタンパク質の生成を指示します。銅は多くの細胞機能に不可欠ですが、過剰になると毒性を持ちます。ATP7A遺伝子に変異が生じると、体内で銅が適切に分布されなくなります。これにより、銅は小腸や腎臓などの特定の組織に蓄積し、脳や他の組織では銅のレベルが異常に低くなります。銅の供給が不足すると、骨、皮膚、毛髪、血管、神経系の構造と機能に必要な、銅を含む多くの酵素の活性が減少します。メンケス症候群やオクシピタル・ホーン症候群の特徴的な徴候や症状は、これら銅を含む酵素の活性の低下によって生じます。

メンケス病の診断において、遺伝子の保因者であるかどうかを判断する一つの方法は、頭皮から採取した複数の毛髪を検査し、毛の捻転や突起の存在を確認することです。しかし、この検査で陰性の結果が出たとしても、その人が保因者でないという確証にはなりません。

MooreとHowell（1985年）の研究では、メンケス病を持つ男性全員と、義務的な保因者またはリスクのある女性の約43％に捻転毛が見られました。彼らの見解では、このような毛髪の棘突起が存在する場合、ヘテロ接合体（保因者）であることを示す信頼性の高い指標となる可能性があります。

また、メンケス病に関連する長骨の骨幹部の変化は、壊血病に似た特徴を持っています。これは、アスコルビン酸オキシダーゼが銅依存性の酵素であるためです。

さらに、Tumerら（1994年）は、特異的DNAプローブを用いたメンケス病の出生前診断の研究を報告しています。これは、遺伝子レベルでの検査により、出生前にメンケス病の可能性を特定する方法です。このような遺伝子検査は、病気の早期発見やリスク評価において重要な役割を果たすことが期待されています。

この文章では、メンケス病の臨床管理に関する複数の研究が紹介されています。

Williamsら（1977）は、メンケス病における代謝と銅療法についての研究を行いました。
Sanderら（1988）は、13.5歳まで生存したメンケス病の患者を報告しました。ほとんどの患者は生後6ヶ月から3年の間に死亡することが多いですが、銅の投与が生存に役立った可能性があります。
De Grootら（1989）の研究では、ビタミンC療法が効果がなかったことが報告されています。
Procopisら（1981）は、軽度のメンケス病のケースについて述べており、ピリ・トルティ（髪の異常）を示す男児においては、この疾患を考慮するよう促しています。
Westmanら（1988）は、9歳まで生存し、臨床的に良好な状態だった非定型型のメンケス病の例を報告しました。
Danks（1988）は、Procopisら（1981）が報告した患者の経過を述べており、ヒスチジン酸銅の注射治療を受けていた10歳の患者のケースです。
また、Sherwoodら（1989）は、古典的なメンケス病の2人の患者にヒスチジン酸銅の皮下投与を行い、良好な結果を得ました。さらに、Tumerら（1996）は、銅-ヒスチジンの有効性を示す証拠を発見しました。

Christodoulouら（1998）は、乳児期早期から銅-ヒスチジンの非経口投与によるメンケス病治療を受けた4人の男児の長期臨床経過を追跡調査しました。彼らは、関連疾患であるオクシピタル・ホーン症候群のより重篤な体性異常を発症しました。

Kanumakalaら（2002）は、メンケス病の小児におけるパミドロネート治療後の骨密度の変化を評価しました。パミドロネート治療により、腰椎の骨塩量と骨密度が増加しました。

最後に、Olivaresら（2006）は、9歳のメンケス病男児を報告しており、銅ヒスチジンの皮下投与により筋緊張、運動活性、過敏性が改善されたが、重度の成長障害と精神遅滞は防げなかったと報告しています。

Gerdesらの1990年の研究では、臨床的および生化学的に典型的なメンケス症候群の3人の患者について報告されていますが、染色体異常が確認されたのはそのうちの1人（45X/46XXモザイク）だけでした。一方、Tumerらによる1992年の研究では、メンケス病を持つ167名の非血縁の男児を対象にした系統的な染色体調査において、特異なX染色体の再配列が発見されました。この再配列は、X染色体の短腕Xp11.4に長腕Xq13.3-q21.2が挿入され、46,XY,ins(X)(p11.4q13.3q21.2)という染色体構成を生じていました。

興味深いことに、この特異な再配列X染色体は、表現型的に正常な少年の母親にもde novo（新たに生じた）で存在しており、そのX染色体は優先的に不活性化されていました。さらに、DXS255のRFLP（制限酵素断片長多型）とメチル化パターンの分析から、この再配列は母方の祖父から由来していることが示されました。

この発見は、メンケス症候群を引き起こすMNK遺伝子座がXq13に位置していることを支持し、Xq13.3サブバンドへの詳細なマッピングを示唆しています。また、X不活性化センター（XIC；314670）に関連する染色体バンドが、この患者の再配列したX染色体の近位長腕に存在し、MNK遺伝子の近くに位置していたことも報告されました。

これらの研究は、メンケス症候群の遺伝的基盤に関する重要な洞察を提供し、この遺伝病のより深い理解に寄与しています。

メンケス病の分子遺伝学に関する研究は、1993年にサンフランシスコ、オックスフォード、ミシガンの3つの独立したグループによって大きな進展を遂げました。これらのグループは、メンケス病の候補遺伝子をクローニングすることに成功しました。

Vulpeらは、Xq13.3の転座切断点から、YAC断片を用いたcDNAライブラリーのスクリーニングとエクソントラッピング実験を通じて、1,500アミノ酸のタンパク質をコードする8.5kbの転写産物に対応するクローンの完全なセットを得ました。ChellyらとMercerらは、細胞遺伝学的に正常なメンケス病患者から欠失したゲノム断片を同定し、長距離制限マッピングや蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）分析を行いました。

メンケス病の原因とされるMNK遺伝子座は、非血縁の患者16人中100人で遺伝子の非重複部分の欠失が見られ（Chellyら、1993年）、32人中23人で転写物の発現が減少または変化していました（Vulpeら、1993年；Mercerら、1993年）。Vulpeらのデータベース検索により、このタンパク質はP型ATPアーゼに強い相同性があり、銅結合タンパク質の特徴を持っていることが示されました。

MNK mRNAは肝臓を除く様々な細胞型と組織に存在し、これはメンケス病では肝臓がほとんど影響を受けず、過剰な銅を蓄積しないという臨床的観察と一致しています。

MNKタンパク質はトランス・ゴルジ網（TGN）に局在しており、Petrisら（1996）の研究では、このタンパク質が細胞内の銅濃度に応じてTGNと細胞膜の間を循環していることが示唆されました。Francisら（1998）は、オクシピタル・ホーン症候群では発現されないアイソフォームがゴルジ体に局在し、エクソン10にコードされる膜貫通ドメイン3および4の配列を欠く代替スプライシング型が小胞体に局在することを示しました。

Tumerら（2003）は、メンケス症候群に罹患した383人の非血縁患者をスクリーニングし、ATP7A遺伝子に肉眼的欠失を持つ57人（14.9％）を発見しました。Mollerら（2005）は、メンケス病患者においてATP7A遺伝子に21の新規ミスセンス変異を同定しました。

De Bieら（2007）はメンケス病の分子病態について詳細なレビューを行いました。これらの研究は、メンケス病の遺伝子的メカニズムを理解し、病態の理解と治療戦略の開発に寄与しています。

この段落では、メンケス症候群の集団遺伝学に関する研究が紹介されています。

Danksらによる1971年の研究では、メンケス症候群の発生頻度がメルボルンにおいて出生40,000人に1人であると報告されました。これは、診断されずに死亡する患者が存在することを考慮に入れると、以前考えられていた頻度よりも高いことを示唆しています。この発見は、メンケス症候群が比較的まれな疾患であるにもかかわらず、それが思われるよりも一般的である可能性があることを示しています。

一方、Tonnesenらによる1991年の研究では、デンマーク、フランス、オランダ、イギリス、西ドイツでの1976年から1987年までの期間におけるメンケス症候群患者の頻度が、出生児298,000人に1人であると推定されました。この研究では、その期間に出生した孤立したメンケス症候群の症例数に基づいて、メンケス症候群の突然変異率が1.96 x 10(-6)であると推定されました。これは、メンケス症候群の発生が非常にまれであることを示しており、特定の地域や集団における発生率の差異を理解する上で重要な情報を提供します。

これらの研究は、メンケス症候群の集団遺伝学的側面を明らかにし、この疾患の発生率や地域的な違いについての重要な情報を提供しています。

メンケス病の研究において、動物モデルが重要な役割を果たしています。特に、マウスとハムスターの一部の斑状変異はメンケス症候群と同じ遺伝的特徴を持つ可能性があります。Hunt（1974年）によると、特定のマウスの斑状変異がメンケス症候群と相同である可能性があり、Yoon（1973年）はハムスターの斑状突然変異も同様に相同である可能性を示唆しています。

Brophyら（1988年）は、特定の「blotchy」マウス（mottled突然変異の一つ）の大動脈瘤を研究し、これらの動物は年齢とともに動脈瘤の発生率が増加することを発見しました。これらの動脈瘤のほとんどは上行大動脈に発生しました。

Georgeら（1994年）は、メンケス病と相同な遺伝子座を持つマウスのMnk遺伝子を正常なマウスと斑状表現型を持つマウスで解析しました。斑紋を持つ対立遺伝子を持つ雄のマウスは腸内に銅を蓄積し、銅を末梢臓器に輸出できず、生後数週間で死亡しました。この腸内の銅の多くはメタロチオネインに結合していました。

KellyとPalmiter（1996年）は、Mottled-Brindledマウスとメタロチオネイン遺伝子を標的とした雄とを交配させ、胚の11日目までにほとんどの斑点雄が死亡することを発見しました。この研究は、メタロチオネインが銅毒性からの保護に重要であり、ウィルソン病やLECラットモデルにおける肝銅毒性からの保護にも役立つ可能性があることを示唆しています。

Grimesら（1997年）は、ブリンドルマウスがATP7a遺伝子の機能的に未解明な領域でアミノ酸の欠失を持つことを示しました。Massonら（1997年）は、斑点遺伝子を持つマウスの銅の取り込みと保持を研究しました。

最近の研究で、Guthrieら（2020年）は、低分子のエレスクロモールが銅をミトコンドリアにエスコートし、斑状出血マウスの脳におけるシトクロムcオキシダーゼ-1レベルを増加させることを報告しました。このメカニズムにより、エレスクロモールは神経変性による有害な変化を予防し、斑点病マウスの生存を改善しました。この発見は、メンケス病や遺伝性銅欠乏症の関連疾患の治療に有望であると結論付けられました。

Copper transport disease
Hypocupremia, congenital
Kinky hair syndrome
Menkea syndrome
Menkes disease
MK
MNK
Steely hair syndrome
X-linked copper deficiency
銅輸送疾患
先天性低血糖症
くせ毛症候群
メンケア症候群
メンケス病
スティールヘア症候群
X連鎖性銅欠乏症

www.omim.org/entry/309400