レジウス症候群とは｜NF1との鑑別ポイント・SPRED1遺伝子・2021年改訂国際診断基準を臨床遺伝専門医が解説

レジウス症候群（Legius syndrome）とは

レジウス症候群（Legius syndrome、OMIM #611431）は、2007年にベルギーのLeuven大学のEric Legius・Hilde Bremsらが初めて報告した比較的新しい遺伝性疾患です。15番染色体長腕（15q14）に位置するSPRED1遺伝子のヘテロ接合性機能喪失型変異により発症し、常染色体顕性（優性）遺伝形式をとります。

本疾患の臨床像は神経線維腫症1型（NF1）に非常によく似ており、多発性のカフェ・オ・レ斑と腋窩・鼠径部の雀卵斑様色素斑を主徴としますが、NF1の特徴である神経線維腫・視神経膠腫・Lisch結節・特徴的な骨病変・悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）を欠く点が決定的に異なります。発見以前は色素斑のみが目立つ軽症NF1として扱われていた患者群の一定割合が、実はレジウス症候群であったことが現在では明らかになっています。

有病率はNF1（出生3,000人に1人）よりはるかに低く、Bremsらの推定で1/46,000〜1/75,000程度と報告されていますが、軽症のCALMs型NF1様症状を呈する患者の中に少なからず含まれているため、実数はもう少し多い可能性があります。NIH診断基準でNF1とされた患者の1〜2％、CALMsが主訴の小児では1〜4％がレジウス症候群と推定されています。

SPRED1遺伝子と分子病態

SPRED1（Sprouty-related EVH1 domain-containing protein 1）はRAS/MAPK経路の負の制御因子として機能するタンパク質をコードしています。SPRED1タンパク質はN末端のEVH1ドメインを介してNF1遺伝子産物であるニューロフィブロミンのGAP関連ドメイン（GRD）と物理的に結合し、活性型RAS（RAS-GTP）の不活性化（RAS-GDPへの変換）を促進します。

SPRED1遺伝子に病的バリアントが生じると、機能性のSPRED1タンパク質が不足し（ハプロ不全）、ニューロフィブロミンとの複合体形成が損なわれます。その結果、RAS-GTPの分解が遅延しMAPK経路が慢性的に過剰活性化されます。色素細胞ではメラニン産生と局所増殖が亢進し、特徴的なカフェ・オ・レ斑と雀卵斑様色素斑が形成されます。

これまでに報告されたSPRED1の病的バリアントは多岐にわたります。ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライシング異常、エクソン欠失、全遺伝子欠失などの機能喪失型変異が主体です。一部のミスセンス変異（p.Thr102Arg、p.Trp31Cysなど）もEVH1ドメインの構造を破壊し、ニューロフィブロミンとの結合を阻害することが示されています。

Messiaenら（2009年）の大規模解析では、家族性発症の家系では約19％、孤発例では約2％という検出率が報告されており、家族歴の有無で検出率が10倍近く異なる点は本疾患の重要な特徴です。レジウス症候群はSPRED1遺伝子の分子的証明によってのみ確定診断が可能で、これは2021年改訂国際診断基準にも明記されています。

主な臨床症状

レジウス症候群の表現型はNF1の皮膚症状と酷似していますが、腫瘍性病変を欠く点が異なります。主な臨床症状は以下の通りです：

注目すべきは、本疾患では皮膚または深部の神経線維腫が発生しないことです。NF1で問題となる視神経膠腫、Lisch結節（虹彩過誤腫）、脈絡膜異常、特徴的骨病変（脛骨偽関節・蝶形骨欠損）、悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、若年性骨髄単球性白血病（JMML）などの腫瘍性合併症は基本的に発生しないと考えられています。寿命はおおむね正常で、定期的な悪性腫瘍スクリーニングや専門医による全身フォローは原則として不要です。

院長コラム：軽症NF1か、レジウスか

私が遺伝外来でCALMsの患者さんを診るとき、一番気をつけるのは「NF1だから経過観察と説明していた家系の中に、実はSPRED1変異の方が混じっているかもしれない」という視点です。色素斑だけがあって40代・50代になっても神経線維腫が出ない方、家系全体が皮膚症状だけで完結しているように見える方は、SPRED1解析の良い適応です。確定診断によって、本人もご家族も「ずっと悪性腫瘍を心配しなくてよい」と理解できることの精神的な意義は本当に大きいのです。

逆に、小児で6個以上のCALMsだけが目立つ場合は、安易にレジウス症候群と決めつけてはいけません。後述するCMMRD（構成的ミスマッチ修復欠損）という、極めて高い悪性腫瘍リスクを伴う別の疾患が紛れている可能性があるからです。CALMsの鑑別は、「軽症だから簡単」ではなく、むしろ専門医の知識と検査体制を要する領域です。

NF1との鑑別ポイント

レジウス症候群とNF1は、皮膚色素症状だけを見ると区別が困難ですが、腫瘍性病変の有無で予後と医学的監視が大きく異なります。鑑別の要点を以下に整理します。

なお、NF1にも軽症型のバリアントが存在します。NF1遺伝子のp.Met992del（3塩基インフレーム欠失）やp.Arg1809ミスセンス変異を持つ患者では、色素症状のみが目立ち神経線維腫が乏しい「Watson症候群様の軽症NF1」を呈することが報告されています。このため、SPRED1陰性であってもNF1の特殊バリアントを見逃さないよう、NF1とSPRED1を同時に解析する戦略が推奨されます。

2021年改訂国際診断基準

2021年、Legius E、Messiaen Lらを中心とする国際コンセンサスグループは、NF1とレジウス症候群の改訂診断基準をGenetics in Medicine誌に発表しました（Legius E, et al. Genet Med. 2021）。この改訂は、1987年のNIH診断基準以来初めての本格的な見直しで、以下の重要な変更を含みます。

NF1側の改訂のうち、レジウス症候群との鑑別に直接関わる主な変更点は次の通りです：

• 脈絡膜異常（choroidal abnormalities）が新たな診断項目として追加（赤外光眼底検査で評価、小児NF1の60〜79％で陽性）
• NF1の家族歴の項目に「親がNF1の診断基準を満たす」に加え「親がNF1遺伝子の病的バリアントを保有」が明記
• 遺伝子検査（NF1の病的バリアント検出）が単独で診断基準の1項目として明示
• モザイク型NF1の診断基準が独立して整備

最も重要な点は、レジウス症候群の診断にはSPRED1の分子的証明が必須であることです。臨床所見のみではNF1と区別できないため、CALMsを主訴とする患者では遺伝子検査が事実上の確定診断手段となります。

CMMRD：見逃してはいけない重要な鑑別疾患

CALMsを主訴とする小児の鑑別診断において、レジウス症候群以上に医学的に重要なのが構成的ミスマッチ修復欠損症候群（Constitutional Mismatch Repair Deficiency: CMMRD）です。これはMLH1、MSH2、MSH6、PMS2のいずれかのDNAミスマッチ修復遺伝子の両アレル性変異（biallelic variants）により発症する常染色体潜性遺伝疾患です。

CMMRD患者の40〜60％でNF1様の多発CALMsが出現し、雀卵斑様色素斑も伴うため、皮膚科では「軽症NF1」と誤診される危険性が極めて高い疾患です。しかしCMMRDの本質はNF1ではなく、小児期から極めて若年の血液腫瘍（リンパ腫・白血病）、脳腫瘍（神経膠芽腫・髄芽腫）、消化器癌、その他のリンチ症候群関連腫瘍を多発する致死性の悪性腫瘍症候群です。

CMMRDが疑われる場合は、NF1/SPRED1のみのパネル検査では不十分で、4つのMMR遺伝子（MLH1・MSH2・MSH6・PMS2）を含む拡張パネルが必要になります。当院の遺伝外来では、CALMsを主訴とする患者の家族歴・近親婚の有無・腫瘍既往を丁寧に聴取し、必要に応じてMMR遺伝子も含めた多遺伝子パネル検査を提案しています。CMMRDの確定診断ができれば、極めて厳重な悪性腫瘍サーベイランスにより救命率が大きく改善することが報告されています。

神経線維腫症NGSパネル検査

当院の神経線維腫症NGSパネル検査は、NF1・NF2・SPRED1の3つの原因遺伝子を次世代シーケンサー（NGS）により一括解析する検査です。CALMsを主訴とする患者の鑑別診断において、現時点でもっとも効率的かつ網羅的なアプローチです。

RASopathy全般を視野に入れた検査をご希望の場合は、より広範なNIPTインペリアルプラン（154遺伝子218疾患）にもNF1が含まれており、出生前の段階でリスク評価が可能です。挙児希望のご夫婦には、拡大保因者スクリーニングもご案内しています。

マネジメントと遺伝カウンセリング

レジウス症候群が確定診断された場合、NF1で必要とされる定期的なMRI、視神経膠腫スクリーニング、神経線維腫の外科的管理、MPNSTの監視といった医学的サーベイランスは原則として不要です。これは患者さんとご家族にとって極めて大きな安心材料となります。

一方で、確定診断によって明らかになる次のような点については継続的なフォローが望まれます：

• 子への50％の遺伝確率と、家系内の保因者確認
• 学習面・発達面の軽度な困難がある場合の早期介入
• 成人期の脂肪腫など軽微な合併症への対応
• 「軽症NF1」として誤診されている可能性がある家族員の再評価

当院では、1.5時間の枠を確保した個別の遺伝カウンセリングを通じて、診断結果の医学的・心理的・家族的含意を丁寧にお伝えしています。臨床遺伝専門医の立場から、検査前の意思決定支援、検査結果の解釈、今後の家族計画まで一貫して支援いたします。

NIPTで本疾患関連の検査を受けたい方には、出生前診断費用の自己負担を軽減するNIPT互助会もご活用いただけます。

院長コラム：診断の「軽さ」が持つ重さ

レジウス症候群と診断された患者さんの多くが、外来で同じ言葉を口にされます。「これまで何十年もNF1だと思って生きてきました」と。神経線維腫がいつ出るか、悪性化しないか、子どもにも同じ思いをさせるのか――そうした不安を抱えて生活してきた方々にとって、「あなたの病気は神経線維腫ができない病気でした」と伝える瞬間は、診療の中でもとても忘れがたい時間です。

私が大切にしているのは、「予後は良い」という事実だけを伝えて終わりにしないことです。お子さんへの遺伝確率は50％、雀卵斑様色素斑は同じように出る、学習面のサポートが必要な場合もある。良いことも、留意すべきことも、全部一緒にお伝えすることで、ご家族が将来を主体的に設計できるようになります。診断とは、結果を告げることではなく、その後の人生に伴走することだと思っています。

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よくある質問（FAQ）

参考文献

1. Brems H, Chmara M, Sahbatou M, et al. Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenotype. Nat Genet. 2007;39(9):1120-1126.
2. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513.
3. Messiaen L, Yao S, Brems H, et al. Clinical and mutational spectrum of neurofibromatosis type 1-like syndrome. JAMA. 2009;302(19):2111-2118.
4. Pasmant E, Sabbagh A, Hanna N, et al. SPRED1 germline mutations caused a neurofibromatosis type 1 overlapping phenotype. J Med Genet. 2009;46(7):425-430.
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7. Yap YS, McPherson JR, Ong CK, et al. The NF1 gene revisited – from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873-5892.
8. Hirbe AC, Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol. 2014;13(8):834-843.

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