NF1遺伝子
遺伝子名: neurofibromin 1 (neurofibromatosis, von Recklinghausen disease, Watson disease)
別名: Neurofibromin, WSS, NFNS, VRNF, DKFZp686J1293
染色体：17
遺伝子座: 17q11.2
遺伝カテゴリー: RRare Single Gene variant, Genetic Association-Genetic Association–Rare Single Gene variant-Syndromic
関連する疾患：
Leukemia, juvenile myelomonocytic 607785 AD, SMu
Neurofibromatosis-Noonan syndrome 601321 AD
Neurofibromatosis, familial spinal 162210 AD
Neurofibromatosis, type 1 162200 AD
Watson syndrome 193520 ADomim.org/entry/613113
NF1遺伝子の機能
MF1遺伝子にコード化されたタンパク質はRas GTPase活性を持ち、細胞増殖の負のレギュレーターであると考えられている。
NF1遺伝子は、ニューロフィブロミンをコードしている。ニューロフィブロミンは、神経細胞、シュワン細胞、オリゴデンドロサイト、白血球に主に発現する細胞質タンパク質である。NF1は、RAS-サイクリックAMP経路、ERK/MAPキナーゼカスケード、アデニルシクラーゼ、細胞骨格形成など、いくつかの細胞内プロセスを制御する能力を持つマルチドメイン分子である（Trovo-Marqui and Tajara, 2006）。
発現
Buchbergら（1990）は、マウスのNF1遺伝子の一部の塩基配列を決定し、予測されるアミノ酸配列がヒトのNF1遺伝子産物の対応する領域とほぼ同じであることを示した。コンピュータ検索の結果、マウスのNF1遺伝子と、RAS-cyclic AMP経路を負に制御するSaccharomyces cerevisiaeで同定されたIra1およびIra2遺伝子との間に相同性があることが判明した。RASタンパク質は、哺乳類細胞の増殖と分化の制御に関与している。RASタンパク質の活性は、グアニンヌクレオチドを結合して加水分解する能力によって調節される。グアニンヌクレオチドの結合はRASを活性化させ、グアニンヌクレオチドの加水分解はRASを不活性化させる。ヒトの腫瘍で発見されたRASの変異型は、GTPase活性が大幅に低下しており、その結果、RASはGTP結合活性型で蓄積される。
Xuら（1990）は、cDNAウォーキングと配列決定により、既知のヒトNF1遺伝子のオープンリーディングフレームを拡張した。新しい配列では、NF1ペプチドの2,485アミノ酸が予測された。360残基の領域は、ヒトとウシのGTPase-activating protein (GAP, or RASA1; 139150)の触媒ドメインと著しい類似性を示した。Xuら（1990）は、NF1が細胞質のGAP様タンパク質をコードしており、RAS遺伝子産物のようなタンパク質と相互作用することで、細胞の成長制御に関与している可能性を示唆した。
Marchukら（1991）は、広範なcDNAウォークの結果、NF1転写物の完全なコード領域をクローニングしたことを報告した。配列を分析した結果、2,818アミノ酸のオープンリーディングフレームが明らかになったが、代替スプライシングされた産物は異なるタンパク質アイソフォームをコードしている可能性がある。
NF1遺伝子産物を研究するために、Gutmannら（1991）は、融合タンパク質と合成ペプチドの両方に対する抗体を上昇させた。約250kDの特異的なタンパク質が、免疫沈降と免疫ブロットの両方で同定された。このタンパク質は、調べたすべての組織や細胞株に見られ、ヒト、ラット、マウスの組織で検出された。NF1遺伝子産物とGAPスーパーファミリーのメンバーとの間の相同性に基づいて、NF1-GAP関連タンパク質（NF1-GRD）という名称が提案された。DeClueら（1991）は，NF1のGAP関連ドメインに対応する細菌合成ペプチド（NF1-GRD）に対するウサギの抗血清を調製した。この抗血清は，HeLa細胞の溶解液中の280kDのタンパク質を特異的に検出した。このタンパク質は、いくつかの基準で示されるように、NF1の遺伝子産物に対応していた。NF1は、線維芽細胞および神経鞘腫細胞株において大きな分子量の複合体で存在し、両細胞株において非常に大きな（400〜500kD）タンパク質と会合しているように見えた。
Dastonら（1992）は、NF1のcDNAの一部によってコードされるペプチドに対する抗体を作製した。これらの抗体は、ヒトとラットの脊髄に存在するニューロフィブロミンと呼ばれる220kDのタンパク質を特異的に認識した。ニューロフィブロミンは神経系に最も多く存在していた。組織切片の免疫染色では、神経細胞、オリゴデンドロサイト、非髄鞘細胞はニューロフィブロミンを含んでいたが、アストロサイトと髄鞘細胞は含んでいなかった。
Trovo-MarquiとTajara（2006）は、4つのスプライシングエクソン（9a、10a-2、23a、48a）が5種類のニューロフィブロミンアイソフォーム（II、3、4、9a、10a-2）の産生に関与しており、これらのアイソフォームは異なる組織で異なる発現を示すと述べている。ニューロフィブロミンIIは、エクソン23aが挿入された結果、GRD2（domain II-related GAP）と名付けられ、シュワン細胞に発現し、GAPとして作用する能力が低下している。ニューロフィブロミン3と4は、それぞれエクソン48aと、エクソン23aと48aの両方を含んでおり、筋肉組織、主に心筋と骨格筋に発現している。ニューロフィブロミン9a（9brとも呼ばれる）は、エクソン9aを含んだ結果であり、限られた神経細胞での発現を示す。アイソフォーム10a-2は、エクソン10a-2が挿入された結果、膜貫通ドメインが導入されている。このアイソフォームは、分析したヒト組織の大部分で観察されている。
自閉症スペクトラムASDとの関係
MF1遺伝子は、特定の症候群を持つ人の一部が自閉症を発症する症候群性自閉症と関連している。また、NF1遺伝子と自閉症との間には、遺伝的な関連が認められている。特に、日本人においては、NF1遺伝子の多型との間に正の相関が認められている（Marui et al.、2004）。しかし、フランスやSouth Carolina Autism Projectのコホートでは、自閉症との関連は認められなかった。これとは別に、あるASD患者にNF1の希少な変異が確認されている（Sanders et al.）。
既存の研究において神経線維腫症1型（NF1）の小児における自閉的行動の増加が示されているが、自閉的表現型およびNF1の他の神経発達症状との関連は依然として不明であった。NF1遺伝子変異においては、自閉的行動のうち、多動性／衝動性注意欠陥多動性障害（ADHD）症状と弱い相関があったが、不注意性ADHDや他の行動特性とは相関がなかった。言語および言語性IQは、社会的コミュニケーション行動と弱い相関があった。Anita K. Chisholm et al. 2022
その他の疾患との関係
NF1 の常染色体優性遺伝子の変異は、神経線維腫症ヌーナン症候群（NFNS）や家族性脊髄神経線維腫症などの神経線維腫症 1 型（NF1）に関連しています。特徴的な症状として、カフェオレ斑、そばかす、多発性良性神経線維腫の発生があり、行動障害、学習障害、自閉症などの神経症状、視覚障害、運動障害が生じることがあります。知能は、大多数の患者さんで正常です。また、若年性骨髄単球性白血病、乳癌、神経癌、脳腫瘍などの悪性腫瘍のリスクも高い (PubMed: 20301288, 9639526; OMIM: 613113)。注目すべきは、NF1と無関係な変異を持つ個体がいくつか報告されており、NF1患者では合併症の発生率が高い可能性を示していることである (PubMed: 20301288)。NF1遺伝子の全遺伝子欠損は、神経線維腫症1型患者の約5％に認められ、典型的には、多数の皮膚神経線維腫、より頻繁で重度の認知異常、体性過成長、大きな手足、異形な顔貌などより重度の表現型と関連している (PubMed: 20301288, 20543202, 20513137)。NF1遺伝子の遺伝子産物はNeurofibromin 1と呼ばれるタンパク質である。 詳細はNF1 (OMIM: 613113) のOMIM遺伝子エントリーを参照。
神経線維腫症1型
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| 遺伝子 MIM ＃ | 162200 | |||||
| 遺伝子座 | 17q11.2 | |||||
| 疾患名 | 神経線維腫症1型 (Neurofibromatosis 1) (NF1, Von Recklinghausen Disease, Von Recklinghausen’s Neurofibromatosis) |
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| 遺伝形式 | 常染色体優性 | |||||
| 疾患頻度 | NF1は常染色体優性遺伝性疾患の中で最も頻度の高い疾患のひとつであり，その罹患率はおおよそ3,000出生に1人である。 罹患者の約半数は新生変異である。NF1遺伝子の変異発生率（約1/10,000）はヒトの知られている遺伝子の中では最も高い。 |
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| 理由 | NF1における常染色体優性病原性変異体は神経線維腫症1型を引き起こし、神経線維腫、視神経膠腫、消化管間質腫瘍、叢状神経線維腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、乳癌など、いくつかの種類の良性腫瘍および癌と関連している。 | |||||
| 詳細 | 神経線維腫症1型 (NF1)は多発性のカフェ・オレ斑，腋下や鼠径部の雀卵斑様色素斑，多発性・散在性の皮膚神経線維腫および虹彩Lisch結節により特徴づけられる。学習障害は罹患者の少なくとも50％に認められる。頻度は低いが、より重篤な病変としては蔓状神経線維腫，視神経や脳神経の神経膠腫，悪性末梢神経鞘腫瘍，側彎症，脛骨異形成症や血管病変などがある。 NF1小児罹患者において良性神経線維腫以外で最も多い腫瘍は視神経膠腫と脳腫瘍である。 白血病，特に若年性の慢性骨髄球性白血病や骨髄異形成症候群は，多くはないものの一般集団よりは頻度が高い。 悪性末梢神経鞘腫瘍はNF1に伴う最も頻度の高い悪性腫瘍で，罹患者の約10％に発生する。悪性末梢神経鞘腫瘍はNF1罹患者において、一般集団より若年で発症し生命予後不良傾向がある。良性の皮下神経線維腫や体内の蔓状神経線維腫を有するNF1罹患者は，これらの腫瘍を有しない罹患者に比べ、悪性末梢神経鞘腫瘍を発症するリスクが高い。 ほかにも消化管間質腫瘍など様々な腫瘍がNF1罹患者に見られる。 NF1罹患女性は，50歳以前で5倍,生涯で3.5倍乳がんのリスクが高い。 |
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| OMIM | 613113 | |||||
| Pubmed | 17636453, 20301288, 9639526, 27787920 |
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プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
