METTL9遺伝子と酵素とは？ヒスチジンメチル化の仕組みから、がん・免疫・遺伝性難聴（16p12.2微小欠失）まで遺伝専門医が解説

METTL9は、タンパク質を構成するアミノ酸「ヒスチジン」にメチル基を付ける酵素の設計図となる遺伝子です。長いあいだ担当酵素が分からなかった「ヒスチジンのメチル化」を担う中心的な酵素として2021年前後に機能が明らかになり、細胞内の亜鉛バランス・小胞体やミトコンドリアの品質管理・免疫のさじ加減にまで関わることが分かってきました。さらに、酵素としての働きとは別に、ゴルジ体を保って神経の発生を支える「足場」としての役割や、同じ遺伝子から作られる環状RNA（circ-METTL9）による調節、そして16番染色体16p12.2の欠失を通じた遺伝性難聴（DFNB22）との接点まで、多くの顔を持つ遺伝子です。本記事では、その仕組みと臨床遺伝学的な意義を、一般の方にも分かりやすく遺伝専門医が解説します。

1. METTL9遺伝子の基本情報とゲノム構造

METTL9は、正式には「methyltransferase 9, His-X-His N1(pi)-histidine」と名付けられた遺伝子です。ヒトゲノムでは16番染色体の短腕、16p12.2という領域に位置しています（GRCh38の座標で16番染色体の21,597,208〜21,657,471番目付近）。データベース上の識別番号としてはNCBI Gene IDが51108、HGNC IDが24586、タンパク質を示すUniProt番号がQ9H1A3で登録されています[1]。「メチル基（-CH3）」という小さな化学基を、別のタンパク質に付け加える翻訳後修飾を担う酵素の一員です。

METTL9には歴史的な事情から複数の別名（エイリアス）があります。代表的なものがDREV1（DORA reverse strand protein 1）とPAP1（p53 activated protein 1）です。DREVの名は、隣り合うIGSF6遺伝子とは逆向きの鎖から見つかった経緯に由来し、この遺伝子が5つのエクソンから構成されることも古くから報告されています[2]。一方でPAP1という名前は、がん抑制遺伝子として知られるTP53（p53）によって発現が促される遺伝子として同定された経緯に由来します。この背景から、METTL9がDNA損傷への応答や細胞のストレス対応と何らかの形でつながっている可能性も示唆されています。

METTL9遺伝子は構造的に複雑で、選択的スプライシングによって複数の異なる転写産物（スプライスバリアント）が作られると注釈されています。こうしたバリアントの存在は、組織ごとに使い分けられる発現の多様性の土台になっていると考えられます。また、METTL9はヒトだけでなくマウスなどの哺乳類から魚類に至るまで幅広い動物で保存されており、脊椎動物の生存や基本的な細胞機能に欠かせない役割を担っていることが、この高い保存性からうかがえます。

2. METTL9酵素の働き：ヒスチジンN1(π)メチル化の仕組み

METTL9がつくるタンパク質は、細胞内では主に細胞質・小胞体・ミトコンドリアに存在して働きます。分類上は「七βストランド（7BS）メチルトランスフェラーゼ」というファミリーに属し、ねじれたβシートをαヘリックスが取り囲む共通の立体構造を持ちます。この構造の内側には、メチル基の「供給元」であるS-アデノシルメチオニン（SAM）を安定して抱え込むための深いポケットがあり、METTL9はこのSAMからメチル基を受け取って、標的タンパク質の特定のヒスチジンへと運びます[3]。重要なのは、精製したMETTL9はヒストンをメチル化しないことが確かめられている点で、いわゆるエピジェネティクスのヒストン修飾酵素とは別カテゴリの、非ヒストンタンパク質を対象とする酵素です。

METTL9が無数のヒスチジンの中から標的だけを選び出す仕組みは、とても巧妙です。標的タンパク質は共通して「His-x-His（HxH）モチーフ」という並びを持っています。ここで真ん中の「x」は、アラニン・システイン・グリシン・セリンなど、立体的に小さいアミノ酸であることが好まれます。METTL9はこのHxHの1つ目のヒスチジンを「目印」として認識し、SAMのメチル基を使って2つ目のヒスチジンのN1にメチル基を付けるという順序で反応を進めます。さらに詳しく調べると、HxHの周囲に「A・N・G・S・T（アラニン、アスパラギン、グリシン、セリン、スレオニン）」を含むより広い並びが必要になる場合があることも分かっています[3]。

HxHモチーフの2つ目のヒスチジンがN1(π)メチル化されると、メチル基による立体的な妨げで亜鉛が結合しにくくなり、標的タンパク質の働きが切り替わる。

では、なぜこの小さなメチル基の付加が大きな意味を持つのでしょうか。鍵は亜鉛（Zn）との関係にあります。ヒスチジンのイミダゾール環は、生体内で亜鉛や銅などの金属イオンと強く結びつく主要な場所です。ところがN1にメチル基が付くと、立体的な障害と電子的な性質の変化によって、ヒスチジンを介した亜鉛イオンの結合が著しく妨げられることが分かっています[3]。つまりMETTL9は、標的タンパク質の「金属を握る手」をふさぐことで、その形や活性を切り替える調整スイッチのように働きます。この物理的な干渉こそが、後で述べる小胞体ストレスや免疫細胞の機能変化といった、より大きな現象を引き起こす分子レベルの土台になっています。

3. METTL9が修飾する主な標的タンパク質

METTL9は、細胞内で1-メチルヒスチジン修飾を担う中心的な酵素であり、複数の重要なタンパク質を標的とする広いネットワークを形成しています。網羅的な解析で同定された代表的な標的と、その細胞内での役割、そしてメチル化がもたらす影響を整理すると、METTL9が「金属バランス」「小器官の品質管理」「免疫のさじ加減」という3つのハブをまたいで働いていることが見えてきます。

なかでも代表的な標的が、小胞体にある亜鉛の輸送体SLC39A7（ZIP7）です。METTL9はSLC39A7の特定のヒスチジンをメチル化することで、小胞体から細胞質への亜鉛の放出を調整しています。もしこの調整が失われると、小胞体の中で正しく折りたためないタンパク質がたまり、細胞にとって危険な小胞体ストレスが強く引き起こされます[5]。品質管理を担う分子シャペロンDNAJB12も標的に含まれており、METTL9が小胞体まわりの品質管理に深く関わっていることがうかがえます。

4. 触媒活性に依存しない機能：ゴルジ体と神経発生

ここまでは「メチル化する酵素」としてのMETTL9を見てきましたが、近年、分子生物学的に驚くべき事実が報告されました。METTL9は、脊椎動物の初期の神経発生において、メチルトランスフェラーゼとしての触媒活性をほとんど必要としない、非触媒的な「構造維持」の働きを持つというのです[9]。つまり、酵素の刃を折ってしまっても果たせる、まったく別の役割があるということです。

METTL9のタンパク質にはN末端に「シグナルペプチド」という短い配列があります。ふつうは小胞体へ運ばれた後に切り離される部分ですが、METTL9ではこれが切られずに立体構造の中へ埋め込まれたまま保たれます。加えてMETTL9は小胞体の中で特定のアスパラギンに糖鎖修飾を受け、この保持されたシグナルペプチドを「膜のいかり」として使い、ゴルジ体の膜に直接つなぎ留められることが示されました[9]。そこでMETTL9は、小胞の輸送に関わるさまざまな制御タンパク質と物理的に手をつなぐネットワークを作ります。

神経幹細胞でMettl9を働かなくさせると、細胞内のゴルジ体がばらばらに断片化し、その完全性が失われます。神経細胞は、長く伸びた軸索と枝分かれした樹状突起という極端に左右非対称な形を持ち、この形を作り保つにはゴルジ体の完全性と偏った配置が欠かせません。METTL9が欠けた神経幹細胞では、小胞体からゴルジ体、そして細胞膜へと向かう方向性を持った輸送が致命的に乱れ、軸索を伸ばすことが物理的に難しくなります。すなわちMETTL9は、酵素としての触媒部位とは独立した領域を使って、神経細胞の分泌経路を支える「構造的な足場」として働くという、もう1つの顔を進化の過程で獲得してきたのです[9]。この非触媒機能は、後で述べる16p12.2欠失に伴う神経発達の課題を理解するうえでも重要な手がかりになります。

5. 環状RNA（circ-METTL9）による転写後制御

METTL9遺伝子座の面白さは、タンパク質だけにとどまりません。同じ遺伝子から転写されるRNA分子そのものが、遺伝子発現の調節役として働くことが分かっています。それが環状RNAの一種circ-METTL9です。ふつうのメッセンジャーRNAは直線状ですが、circ-METTL9はMETTL9遺伝子のエクソン2〜4が通常とは逆の順序でつながる「バックスプライシング」という過程を経て作られる、閉じた輪のRNAです[10]。

研究では、大腸がんの検体でcirc-METTL9の量が正常組織よりも高くなっていることが報告され、細胞実験でもcirc-METTL9を増やすとがん細胞の増殖・遊走・浸潤が促されることが示されました[10]。その仕組みは「miRNAスポンジ」で説明されます。circ-METTL9はmiR-551b-5pというマイクロRNAを吸着し、その働きを封じます。miR-551b-5pが本来抑えている相手は、細胞周期を前に進めるCDK6という遺伝子です。circ-METTL9が増えるとmiR-551b-5pが隔離され、抑えから解放されたCDK6が増えて、がん細胞の増殖にアクセルがかかると考えられています。つまりMETTL9遺伝子座は、酵素タンパク質と環状RNAという2つの異なる分子を通じて、まったく別の経路で細胞の振る舞いに関わっているのです。ここで述べた内容は、いずれも研究段階で報告された知見です。

6. がん・免疫・骨代謝における研究知見

METTL9は、いくつかのがん（前立腺・膵臓・肝細胞がんなど）で発現が高まっているという報告があり、膵臓がんや肝細胞がんでは高い発現が予後の悪さと関連すると述べられています[5]。仕組みの一つは、前述のSLC39A7を介した小胞体ストレスの回避です。METTL9を失ったがん細胞では亜鉛輸送の調整が乱れ、致死的な小胞体ストレスが強く誘導され、細胞周期やDNA複製に関わる遺伝子群の発現が落ちて、腫瘍の増殖が抑えられることが動物モデルで示されています[5]。

さらに注目されているのが、腫瘍微小環境における免疫との関わりです。免疫が正常なマウスにMETTL9を欠いた腫瘍を移植すると、腫瘍への白血球の浸潤が増え、がんを攻撃するCD8陽性T細胞などの割合が上がることが観察されています[5]。ヒトの皮膚メラノーマのデータ解析でも、METTL9の発現が低い患者群では細胞傷害性T細胞の浸潤が活発で、免疫チェックポイント阻害薬への治療応答が良い傾向が示され、予後を推し量る指標として有用かもしれないと報告されています[11]。ただし、これらは主にデータベース解析にもとづく段階の知見で、実地の診断や治療に用いる段階ではありません。

ミトコンドリアの面では、転移能を得たスキルス胃がんの細胞でMETTL9が主にミトコンドリアに強く存在し、呼吸鎖複合体Iの部品NDUFB3をメチル化することが分かっています。METTL9を減らすと複合体Iの活性が低下し、がん細胞が過酷な環境で生き延びるためのエネルギー基盤が弱まる可能性が示されています[7]。

免疫の側面では、METTL9は炎症に関わるタンパク質S100A9もメチル化します。S100A9はS100A8と組んで「カルプロテクチン」という複合体を作り、細胞の外に出るとダメージ関連分子パターン（DAMPs）として強い炎症を呼び起こします。研究では、METTL9によるS100A9のメチル化が、好中球による黄色ブドウ球菌への抗菌活性を抑える方向に働くことが報告されています[6]。カルプロテクチンの抗菌作用の一つは、細菌に必要な亜鉛などを奪う「栄養免疫」ですが、S100A9のヒスチジンがメチル化されると亜鉛を握る力が弱まり、抗菌・炎症増幅の力が控えめになると推察されます。これは過剰な炎症を防ぐブレーキとして働く一方、急性感染の場面では防御を弱めうるという、免疫調節の両面性を表しています。

骨代謝への関わりも報告されています。骨髄の間葉系幹細胞でMETTL9によるSLC39A7のメチル化が高まると、細胞にフェロトーシス（鉄に依存した特殊な細胞死）への強い抵抗性が生まれ、抗酸化システムが整うことで活性酸素が減ります[8]。その結果、幹細胞が脂肪細胞へ偏る分化が抑えられ、相対的に骨をつくる骨芽細胞への分化が促されます。閉経後などで骨髄の幹細胞が脂肪側へ偏ることが骨量低下の一因になりますが、動物モデルではMETTL9を増やすと骨量の減少がやわらぐことが報告されており、骨粗鬆症に対する新しい切り口として研究されています[8]。

7. 16p12.2微小欠失と遺伝性難聴（DFNB22）

METTL9がある16p12.2という領域は、ゲノム上で構造的に不安定な「組み換えが起きやすい場所」です。周辺には配列がよく似た大きな分節重複が散在し、減数分裂のときにこれらの間で誤った組み換え（非対立遺伝子間相同組み換え）が起こりやすいため、結果としてこの領域の微小欠失や重複が生じることがあります。

分節重複（SD）にはさまれたBP1〜BP2の区間には、METTL9・IGSF6・OTOAという3つの遺伝子が含まれ、まとめて欠失することがある。

この16p12.2の欠失区間（BP1〜BP2の間）は比較的まれで、通常METTL9・IGSF6・OTOAという3つの遺伝子を含みます。このうちOTOA遺伝子（オトアンコリン）の両アレル欠失やホモ接合性変異は、常染色体劣性（潜性）非症候性難聴22型（DFNB22）の直接の原因になることが確定しています[12]。複数の遺伝子がまとめて失われることで複合的な症状が出うる状態を、隣接遺伝子欠失症候群と呼びます。

日本人を対象とした常染色体劣性難聴の大規模な調査（約2,262名のコホート）では、次世代シーケンシングを使ったコピー数変異（CNV）の解析が行われ、OTOA関連のCNVが2番目に多い頻度で検出されたと報告されています。この研究から、OTOA関連難聴（DFNB22）の患者さんには、低音域でも高音域でもない中音域の聴力低下という特徴的なパターンが見られることも明らかにされました[13]。難聴の遺伝的背景を調べる際に、点変異だけでなくCNV（欠失・重複）まで見ることの大切さを示す例といえます。

ここで臨床遺伝学的に興味深いのは、16p12.2の大きな欠失を持つ家系で見られる表現型の多様さです。ある家系の報告では、この領域を両アレルで欠くお母さんが重度の難聴を示す一方、片アレルの欠失を受け継いだお子さんに低身長や軽度の読字障害などの発達上の課題が見られたとされています[12]。こうした複雑な症状は、OTOA一つの機能不全だけでは説明しきれません。前述のとおりMETTL9は神経幹細胞でゴルジ体の完全性を保ち、神経の極性づくりや軸索の伸長に欠かせない役割を果たしています[9]。したがって、16p12.2欠失に見られる神経発達上の特徴には、METTL9のような遺伝子が同時に失われることによるハプロ不全が関与している可能性が推測されています。実際、こうした欠失例はDECIPHERなどの国際データベースにも登録されています。

なお、METTL9それ自体は、単独で発症する遺伝性疾患の原因遺伝子として確立しているわけではなく、通常の遺伝子検査で「METTL9単独」を調べる場面はほとんどありません。臨床的に関わってくるのは、あくまで16p12.2という領域の欠失や、同じ領域にあるOTOAを介した難聴の文脈です。難聴の遺伝的背景を調べる検査としては、症候を伴わないタイプを対象とする非症候性難聴のNGSパネル（OTOAを含みます）や、難聴の遺伝子検査の枠組みがあります。染色体の欠失・重複そのものを調べる場合は、CMAや出生前のNIPT・羊水・絨毛検査などが検討対象となります。どの検査が適切かは状況によって異なるため、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングのなかで一緒に整理していくことをおすすめします。

8. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] National Center for Biotechnology Information. METTL9 methyltransferase 9, His-X-His N1(pi)-histidine (Gene ID: 51108). NCBI Gene. [NCBI Gene 51108]
• [2] Online Mendelian Inheritance in Man. METHYLTRANSFERASE-LIKE 9; METTL9 (#609388). Johns Hopkins University. [OMIM 609388]
• [3] The Protein Histidine Methyltransferase METTL9—From Mechanism to Biological Function. Life (Basel). [PubMed 41900964]
• [4] METTL18-mediated histidine methylation of RPL3 modulates translation elongation for proteostasis maintenance. eLife / PubMed. [PubMed 35674491]
• [5] METTL9-mediated N1-histidine methylation of zinc transporters is required for tumor growth. Protein & Cell. 2021;12(12):965. [Protein & Cell]
• [6] METTL9-catalyzed histidine methylation of S100A9 suppresses the anti-Staphylococcus aureus activity of neutrophils. Protein & Cell. 2024;15(3):223. [PubMed 37522633]
• [7] Elevated METTL9 is associated with peritoneal dissemination in human scirrhous gastric cancers. PMC. [PMC8983939]
• [8] METTL9-mediated N1-histidine methylation of SLC39A7 confers ferroptosis resistance and inhibits adipogenic differentiation in mesenchymal stem cells. PubMed. [PubMed 40414869]
• [9] Codino A, et al. METTL9 sustains vertebrate neural development primarily via non-catalytic functions. Nat Commun. 2025;16:7051. [PubMed 40745158]
• [10] METTL9-derived circular RNA circ-METTL9 sponges miR-551b-5p to accelerate colorectal cancer progression by upregulating CDK6. Carcinogenesis. 2023;44(6):463. [PubMed 37158456]
• [11] METTL9 as a protein biomarker predicts the prognosis and immunotherapy response of skin cutaneous melanoma. PMC. [PMC12333701]
• [12] ‘Distal 16p12.2 microdeletion’ in a patient with autosomal recessive deafness-22. J Genet / PubMed. [PubMed 31204719]
• [13] Mid-Frequency Hearing Loss Is Characteristic Clinical Feature of OTOA-Associated Hearing Loss. PMC. [PMC6770988]

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この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

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ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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