トリプルX症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

トリプルXは妊孕性も含めて生涯問題になる場面はないと考えていただいて結構です。

GenereviewJapanに翻訳がないため、

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2987225/
トリプルXは基本的には大きな問題がない疾患なので、あまり新しいまとまった情報がありませんでした。

トリプルX症候群

Triple X syndrome:文献的考察

Maarten Otter,1,2,* Constance TRM Schrander-Stumpel,3 and Leopold MG Curfs3

作者情報条項著作権およびライセンス情報の免責条項

抄録

トリプルX症候群に関する文献の発達的、臨床的側面をレビューした。トリプルX症候群の出生前診断は染色体核型分析検査により行う。トリプルX症候群の発症率は女性1000例中1例である。出生時、47,XXX女児は平均出生体重が低く、頭囲が小さい。出生時にトリプルX診断は疑われない。母親の年齢が高くなると思われる。トリプルX症候群の幼児は言語発達の遅れを示す。トリプルX症候群においては脳波異常はかなりよくみられるようである。トリプルX症候群の多くの女児が運動協調性の問題を示し、聴覚処理障害はまれではない。側弯症はおそらくトリプルX症候群青年期の症例に多くみられる。トリプルX症候群におけるIQレベルは対照より20ポイント低く、言語性IQは低めである。トリプルX症候群の女子は自尊心の低さと闘い、心理的、行動的、教育的支援を必要とする。安定した家系で最もよく機能する。トリプルX症候群の罹患者は学校を卒業した後、困難を抱えるようである。トリプルX症候群の成人では、早発性卵巣不全が対照よりも多くみられるようである。トリプルX症候群においては脳のMRIは脳容積の減少を示すようである。47,XXXの女性は、自分の能力を反映した仕事を見つけることが最も多い。精神病性疾患は、対照群よりもトリプルX成人女性に多いようである。トリプルX症候群の精神病性障害は向精神薬によく反応する。トリプルXの成人は、気分循環的で不安定な人格特性に罹患する頻度が高い。トリプルX症候群に関する研究は、脳と行動の関係、発達精神病理学、聴覚処理障害、脳波障害、人格および精神病性障害などについてより多くの洞察をもたらす可能性がある。

キーワード:総説、医学遺伝学、性染色体異常、遺伝症候群の行動表現型、発達、精神疾患

簡単に

  • 女性1000人に1人は余分なX染色体をもつトリプルXである。
  • トリプルXの身体的表現型(症状)は、成長が早く、脚が長いことを示す。
  • トリプルX行動表現型(症状)は、聴覚処理障害、言語発達障害、安定した対人関係を形成する上での問題を示すことが多い。
  • 精神障害はトリプルX症候群に多いようである。
  • トリプルXでは退学後の生活の質が向上しているようです。
  • トリプルXのさらなる研究が必要である。これは身体的側面と行動的側面に当てはまる。

序文

トリプルX症候群(47,XXX)は極めてまれではないが、大多数の症例が診断されないため、そう考えることもある。 1最も初期の症例集積研究が発表され、他の研究者によって確認されていることから、発生率は女性の1/1000と考えられている。 2トリプルX症候群は性染色体異常(SCA)である。性染色体はSCAに異数体数をもつ。例えば、47,XYY,47,XXY,47,XOなどである。SCAはモザイクである。 3

Down症候群の異常をトリソミー21と報告された後、4・クラインフェルター・シンドロームが47,XXY5、ターナーのシンドロームが45,XOと報告され、最初のトリプルXが6発表された。 71959年、Jacobsは不妊患者である最初の47,XXX女性について述べた。不妊のキイロショウジョウバエでも同様の病態がすでに報告されている。 7ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ターナー症候群とは対照的に、核型判定検査の手技が利用可能になる以前には、トリプルX症候群の臨床的記述はなかった。8、9, 10, 11

トリプルX出生前診断の場合、両親と臨床遺伝カウンセラーはこの症候群に関する情報を必要とした。ニールセンによる審査は有益である。12、この情報はインターネット上で自由に利用可能であり、親支援団体によっていくつかの言語に翻訳されている(例えば: www.triple-x-syndroom.nl参照)。トリプルX出生後診断後、この情報は親、臨床遺伝学者、小児科医、婦人科医、(子供)神経科医、(子供)精神科医などに有用である。本稿は、文献の新たな最新のレビューを提供することを目的とする。

文献検索法について述べた後、トリプルXの身体的・心理的・行動的問題に関する文献的知見を紹介する。次に、いくつかの年齢層から得られた知見を考察し、トリプルXの将来の研究のためのいくつかの示唆を提示する。

材料および方法

トリプルX症候群に関する文献では、参考バイアスが主要な交絡因子である。参考バイアスが高いレベルの研究では、トリプルX症候群が高レベルの奇形および病理学と関連しているという印象を得られるかもしれない。 13, 14:これは、参考バイアスのレベルが低かった研究とは対照的である。

SCAの分野におけるバイアスの最低レベルは、March of Dimes Birth Defects Foundationによって開始された新生児スクリーニング研究で認められている。本稿では、連続する年齢層における発達の記述において、それらを「偏りのない研究」または「新生児スクリーニング研究」と呼ぶことにする。The March of Dimes Birth Defects Foundationは1974年にアスペンで会議を組織した。訪問研究者は、いくつかの都市(デンマークのAarhus;カナダのToronto;米国コネチカット州のNew Haven;米国のコロラド州のDenver;米国のEdinburgh, ScotlandおよびカナダのWinnipeg)からのほぼ200,000人の新生児をSCAのためにスクリーニングすることを決定した。SCAの症例は20年間の前向き研究デザインで、あるいはエディンバラとデンバーの症例ではさらに長期にわたって調査された。これらの研究者は1979年から1989年まで4回会合した。この会議の議事録は、15, 16, 17, 18の4つの問題で公表され、それぞれの編集者はその成果の概要を公表した。 … 19, 20, 21, 22問題は、クリニカルサイトジェネティスト、若者、心理学者、心理学者、ソーシャルワーカー、話し言葉および言語セラピストから成る多分野チームによって収集されたトリプルXシンドローム(および他のSCA)の開発に関する詳細な情報を提供する。(小児)神経科医、内分泌科医、眼科医は関与しなかった。

著者らは以下の検索用語を用いてPubMed検索を行った:‘superfemale’, ‘sex chromosomal disorder’, ‘sex chromosomal anomaly’, ‘sex chromosome aneuploidy’, ‘triple X (syndrome)’, ‘triplo X (syndrome)’ , ‘47,XXX’。これらの研究は、紹介バイアスのために多かれ少なかれバイアスがかかっている。論文、書籍等ごとに参考文献を精査した。これは、オールドラインデータベース、書籍と論文の13, 23, 24の章、26, 27, 28などから論文を見つけるために必須であった。 29

レビューを参照する際に、本論文をできるだけ簡潔に保つために、ここで言及したいかなる参考文献にも言及しなかった。発生率のレベルが純粋な一致を超えているかどうかは明らかでないため、単一症例に関する症例報告を除外した。我々は臨床情報を有する研究に焦点を当て、他の研究、例えば分子生物学のみに焦点を当てた論文を除外した。

トリプルX症候群の発症と臨床像

トリプルX症候群の発症を年齢との関連で記述するために、出生前の症例から始めて、連続した年齢群における利用可能なデータを整理した。各出生後年齢群において、新生児スクリーニングに基づく身体発達、偏りのない研究、および偏りのある研究からのデータを記述し、追加した;その後、心理的および行動的発達は同様の方法で記述される(表1)。

表1

偏りのない研究結果によるトリプルX症候群の発育・進展

 6歳未満の小児15, 19学童16, 20十代女子17, 21青少年および(若年)成人の18, 22, 27, 28, 30, 31, 32
身体的成長平均母体年齢: 33歳。平均出生体重400~500g低値。出生時の外観:正常。頭囲:50%未満。身長:ほぼ全てが50%以上。4~8歳の間の成長速度の増加。身長はしばしば75%以上である。脚長は有意に増加した。身長よりも体重が増加しない。骨年齢1 SDが正常値を下回った。要約データなし。症例と対照の差は減少するようである。要約データなし。
モータ開発運動発達のマイルストーンが遅れることがある。感覚-運動-視覚統合の問題肉眼的および微細な運動発達は、対照の発達よりも低いままである。成人症例は、適切な仕事を求めることにより、調整問題に対処する。
知的発達。言語性IQ: 69.6% 90未満。Performance IQ: 41.2% 90未満。言語性IQ: 86.63(対照より19.01.ポイント低い)成人におけるPerformance IQ: 95.19(対照より14.41ポイント低い) IQ所見は、評価されている限り同じ範囲である。
受容的・表現的言語発達半数の症例で遅延がみられた。症例の75%で何らかの言語障害言語能力の低下は、発達を妨げ続けます。言語の問題は、評価されている限り継続している。
社会的・行動的発達。かんしゃくを示す症例もある。良好な対人関係を形成する上での困難。行動上の問題は、対照群と同様に症例でもしばしば認められる。(不安定な)家族機能に対する感受性成人の場合は、満足のいく関係を確立する上で問題を示すことがある。自尊心の低下。
教育開発教育上の問題は症例で74.1%、対照で44.4%であった。教育上の問題は症例で71.4%、対照で31.0%であった。退学後、症例は良くなったようです。

出生前診断

著者らの知る限りでは、トリプルX症候群の出生前症例は単なる臨床的根拠に基づいて疑われていない。出生児と母体年齢のXトリソミーの関連性は21トリソミーほど強くはない。OBIは新生児スクリーニング試験で、母体年齢は33歳、父体年齢は2919であった。

一般的にSCAの症例では、カウンセラーはこれらの障害に関する利用可能なデータの信頼性に疑問を投げかけている。 33, 34前述したように、バイアスのかかった症例集積から多くのデータが収集された。成人期までの発達に関する偏りのない研究のデータは1990年に利用可能となり、22SCAにおける遺伝カウンセリングに関する最初の報告からほぼ15年後になった。35, 36

47,XXX新生児:先天奇形はありますか?

新生児スクリーニング研究に関する最初の論文では、余分なX染色体を有する43人の女児が記述された。 19The 有病率は0.1%と思われた。 2 平均出生体重は2979g、対照より400~500g少なかった。異数体の状態は出生時には疑われなかったであろう。一部の症例では、小奇形としては、clinodactylyとepicanthal foldのみがみられた。2例は先天性心疾患で報告され、1例は動脈管開存症であった。19,37

バイアスのかかった研究は奇形を示すことが多い。トリプルX症候群の最初の記述から10年後、155例の1/3は先天性身体的欠損を有した。 余分なX染色体をもつ39人の女性に関する彼の論文では、Olanders 38では、非特異的な顔面の異形(下顎前突症ならびに後顎症)および様々な軽度の手足の奇形を報告し、クリノダクチル症または短い第5指がかなり頻度の高い所見であった。39例中8例では、親が詳細な病歴を入手できた。出生時に女児の異数体状態を疑った者はいなかった。 39Guichet 14は内反足(内反尖足)の190例中2例を報告した。心奇形はトリプルX症候群ではまれである;14, 40数は心奇形の集団有病率数を超えず、これは0.8%である。 斜視を伴う41症例が報告されている。 記載の39, 42・ハバーティ・43 過去に報告された13例を含む16例に泌尿生殖器奇形が認められた(Table 2)。

表2

身体・精神疾患の公表症例数

トリプルX症例における障害の種類発表症例数参考文献
泌尿生殖器奇形24症例Pfeiffer, 196724
オーンダー、1975年38
Ratcliffe, 199944
Haverty, 200443
Guichet, 199614
早発性卵巣不全または原発性無月経21症例1974年スミス45
Castillo, 199246
Guichet, 199614
2000年47オランダ
Goswami, 200348
てんかんと脳波異常71例オーンダー、1975年49
Ratcliffe, 197937
Grosso, 2004 50)
ルーバーティー、200651
精神障害73例オーンダー、1975年52
Woodhouse, 199253
Kanaka-Gantenbein, 200454

47,XXX女児

早期発達に関する新生児スクリーニング研究には、49人の女児の発達に関するデータが含まれていた。彼らの身長は4歳に達する前は正常であると思われた。その後、20人中17人が50パーセンタイルよりも背が高いという、やや背が高いように見える。彼らの脚は、その高さから予想されるよりも長い。頭囲は小さく、そのうち25例中19例が50パーセンタイル以下であった。 19

デンマークのAarhusの7症例は、トリプルXで有意に高い瞳孔間距離を示した。 5512トロントからの症例は、トリプルXの性腺発育不全(例、ターナー症候群)の女児と同様にFSHレベルが低かった。 オベレブンデンバー出身のトリプルX女児は対照(11~22か月)より遅く歩き始め、協調運動の問題を示した。 57

本格的なトリプルXのIQは対照より有意に低かった。トリプルX女子41名中19名で発達(受容的言語および表出的言語)が遅延した。方法論の問題により、参加研究グループのデータ間の比較が困難になった。対照よりも多くのトリプルX症例が、内気、非協同性、ぎこちなさおよび注意欠陥を示した。 55 トロント出身のトリプルX女児12名のうち2名は、かんしゃくと抵抗行動のため、小児精神医学的検査のために紹介された。 56デンバーからのトリプルX11症例のうち4症例は、精神疾患の外在化または内在化のために精神医学的介入を必要とした。トリプルX11例中6例に親の夫婦間の苦痛の徴候があり、他のSCA症候群より高かった。 57 エディンバラのトリプルX11例のうち3例は行動上の問題を示し、1例は多動によるもので、1例はおそらくてんかんに起因し、もう1例は内気に起因すると考えられた。 37

47,XXXの学童期

 

6~13歳のトリプルX身体発達に関するデータでは、47,XXX女児の38例中16例(42.1%)が90パーセンタイルを超えて成長し、38例中9例(23.7%)が50パーセンタイル未満で成長し、4~8歳では成長が早いと考えられた。 特にトリプルXにおいて脚長は増加すると考えられた。 また、トリプルXでは頭囲は出生時より有意に縮小していた。 骨年齢はトリプルXでは7~10歳まで約1 SD遅かった。 トリプルX患者は身長に対して低体重の傾向があった。 20トロント群からのトリプルX内分泌学的検査に関するデータは、FSHおよびLHレベルにおいて正常な傾向を示し、LH‐RH反応の増加を示した。 582 他のトリプルX女児は早期思春期を示した。 59 トリプルXの心理的発達に関しては、女児の69.9%が90未満の言語性IQ(対照で12.5%)を示し、41.2%が90未満の成績性IQ(対照で8.3%)を示した。この27人のトリプルX女子のうち、74.1%が何らかの学術的問題を抱えていた。 20TheエジンバラトリプルX症例は7歳時のIQレベルが出生時の頭囲と有意に相関していた。 60カンファレンス中、良好な対人関係を形成することの困難さについていくつかの発言がなされた。 この20は、非定型人格または1種類の精神病理に起因するとは考えられなかった。WISC.OOBNielsenOOCの「理解」下位検査では、3つの研究群が低得点を示したことから、SCA群の行動特性は対照群と比較すると有意差が認められた。これは、「恐怖」(P=0.059)、「怒りの適合」(P=0.038)、「劣等感」(P=0.040)、「自信の欠如」(P=0.003)、「感受性」(P=0.038)および「傷つきやすさ」(P=0.00001)に当てはまった。トロントグループはトリプルXにおける(神経)心理的障害を強調した。トリプルX女児は短期記憶と想起問題を示した。彼らの行動は、いくつかの症例でより男性的で、より衝動的であった。特にTotal Finger Ridge Counts (TFRC)が最も低い症例では左半球言語能力の低下を示した。58,BOO36New Haven研究グループは、3つの事例について精神医学的面接を行った。1例は問題なし、1例は自信の欠如を示し、3例目は、学校で特別プログラムを開始する前に、短い注意時間と過敏性を示した。 <roz_sup_roz>59デンバーのトリプルX群は聴覚処理障害を報告し、これは半数以上の症例で発生した。 64イット身体的表現型(ピアグループでは最も背が高いが未熟でやや不器用な女児であり、ときに思春期早発症を伴う)および行動的表現型(言語障害、感覚統合障害および学業上の困難)が、いくつかの社会的問題を説明しうると思われた。 65

Olanders は特別教育のために学校から39募集した8例では、両親はこれらのトリプルX女子は内気であり、自信を欠いていると述べた。彼らは言語発達が遅れた。特別教育のための学校での補習授業、特に時間の経過とともに、少女たちは徐々に学校環境、同級生、教師に慣れていった。

10代の47,XXX

トリプルXの身体的成長データは、対照よりも身長パーセンタイルよりも早い成長スパートとやや低い体重、有意に小さい頭囲、短い手と足、長い脛骨と下腕を示した。思春期はときに遅延し、ときには一般より早期に起こる。66、67, 68

トリプルX症例35例と対照29例の知能に関するデータは、より低い本格的IQ(症例=90.06対対照=108.40)、言語的IQ(症例=86.63対照=105.64)およびパフォーマンスIQ(症例=95.16対照=109.60)を示し、パフォーマンスIQより有意に低い言語的IQ’sを示した。25例の症例と11例の対照が教育上の問題があると判断された。トリプルXの行動上の問題は、症例では対照と比較して頻度が低いと判断された。トリプルXでは乳児期に教育などの支援を行えば、思春期には適切な教育レベルや支援が得られると思われる。トリプルX25症例は安定した家系で生活していると判断され、対照群では18例であった。いくつかの研究における対照は症例の同胞であり、同じ家族に住んでいた。機能不良の家庭からの症例は、より安定した環境からの症例よりも全体的なIQが低かった。10例は不安定な環境で生活し、常に教育上の問題を示した。安定した環境では25例中15例が教育上の問題を示し、安定した家族で成長した35例中22例は行動上の問題を示さなかった。 21

青年および若年成人女性47,XXX

11~24歳の46名のトリプルX女児を追跡し続け、37名のトリプルX女児は15歳以上であった。これらのトリプルX女児は健康状態が良好であった。25%が「器質的でない」腹痛に苦しんでいた。彼らの最終身長は、両親の身長が低い場合を除いて、90パーセンタイル以上であることが多かった。平均体重は60~70パーセンタイルの間であったため、身長については比較的低体重であった。協調運動不良、「ぎこちなさ」は、小児期からトリプルXの患者たちに残っていた。少数のトリプルX少女がスポーツに積極的に参加した。 22若年トリプルX女性は正常な女性性的発達を示し、37人中9人のトリプルXは染色体的に正常な子供を出産した。

これら47,XXXの母親とその子供のフォローアップに関する詳細は報告されていなかった。 22 トリプルXでは知能は正常知能の低いレベルでクラスターを形成する傾向があり、同胞より有意に低かった。トリプルXの言語性IQレベルはパフォーマンスIQレベルよりも低いままであり、表出言語は不良のままであった。過半数(37人中22人)のトリプルXが高校の特別教育学級に通っており、37人中7人が高校を脱落し、37人中3人が大学に通っていた。トリプルXでは心理社会的適応は合理的に良好であると思われ、37例中25例は行動上の問題を示さなかった。 OBSEVERAL Research Group-20は、再度、トリプルXにおけるストレスの多い家庭生活に対する対人関係の不良および感受性を報告した。47,XXXの女性は兄弟よりも親の支援に長く依存していた。 OBEs社低学歴・低言語能力を必要とする職務に就く予定69、70

Olanders 39は、5つのトリプルX青年期のケースを報告した。これらのトリプルX少女たちは学校を卒業した後、非熟練労働者となり、彼らは依然として親の支援に依存していた。

成人女性47,XXX

トリプルX新生児スクリーニング研究に関する第4回国際会議の後、EdinburghとDenverの研究グループは追跡調査を継続した。Edinburghでは、GötzとWarwickは32歳までの偏りのない集団において、神経画像、心理学的および精神医学的所見を記述した。彼らは身体の成長と発達に関するデータを報告しなかった。デンバーでは、ロビンソンとその同僚は2002年まで女子と女性について報告を続けた71, 72, 73, 74, 75

両研究グループはトリプルX新生児スクリーニング群の脳のMRI研究を行った。余分なX染色体が脳の発達に及ぼす発達影響として、総脳容積が低く、脳室が大きく、非対称であることが報告された。 28, 76, 77Warwick 他の28は、どの関心領域とシゾチパル形質との間にもいかなる関連も示すことができなかった。デンバーグループは、すべての余分なX染色体と扁桃体容積のわずかな減少との間に、可能性のある相関を見出した。クラインフェルター症候群とは対照的に、この結果は全脳容積の全般的な減少について同時変動後に有意ではなかった。 77

オランダーは33例中15例で胸椎後弯症の有病率の増加、33例中10例で短頚、33例中5例で側弯症を報告した。25例の成人症例のうち10例(>25歳)が妊娠可能であることが証明された。 OOBAは、47,XXXの受胎能に関する最初の論文以降、78, 79の受胎能はもはや問題ではないと思われた。

われわれが知る限りでは、47,XXXの子孫をもつ47,XXXの女性に関する報告は1件のみである。 43早発卵巣不全はおそらく母集団の危険45, 46, 80, 48を超えている(表2)。

トリプルX新生児スクリーニング研究ではEEG記録は含まれていなかった。トリプルXてんかんの1例を報告した。この少女は非常に内気で、怒りのかんしゃくを頻繁に起こしていたと報告されている。この治療法に関する詳細は発表はない。 OBOlanders 49は、トリプルX症例集積研究において、光刺激後の4例において、21例中13例に何らかの発作性異常を報告した。一般的な所見は、低頻度の背景であった。彼の文献レビューは、発作性活動または光線過敏症の増加が13/48症例で生じたことを示した。これらの結果は、クラインフェルター症候群で認められた結果と同等であった。 OBOther 著者らは、トリプルX症候群の脳波異常が精神遅滞と関連していることを示唆した。カルバマゼピンによる治療は、1例を除く全例で50, 51効果が認められた(Table 2)。

Edinburgh群のIQスコアは、同一症例における初期の所見と同様のデータを示した。精神科面接でよくみられた所見は、精神的テンポの遅さ、疲れやすさ、社会的接触をする自発性の低さ、言語的・非言語的言語的・会話的技能の能力の限界、不安感情表示、無力的な外見と自尊心の低さであり、自尊心の低さが最も多い所見であった。16人のトリプルX女児のうち4人(対照では75人中2人)が精神科医に紹介された:トリコチルロマニア1例と行動障害3例。これら4例のトリプルXのうち2例は大うつ病性障害と診断された。2例は気分循環性人格、3例は不安定性人格と診断された。1例は参照期と解離期の非精神病的観念に苦しんでいた。 82

ワルウィック83は3年後にこれらのトリプルX症例を再検討し、社会的不安、疑念、制限された情動および衝動性/不適合の増加を見出した。反社会的および分裂型の形質はまれであったが、トリプルX症例では対照よりも多かった。被刺激性と怒りについても同様であった。トリプルXではIQ検査のスコアが低かった。退学後の生活の質に若干の改善が見られた。

デンバーグループは、若年成人トリプルXにおける学習障害、言語障害および運動障害の発生について以下のように述べている:「青年期および若年成人期の(非選択的)47,XXX女性は、比較群と比較した場合、適応が低く、ストレスが多く、仕事、余暇および関係上の問題が多く、IQが低く、精神病理を多く示した。」 11人の47,XXX女性のOBEightは神経認知的および心理社会的障害を示した。 74, 85, 30, 31、これらのトリプルX女児と出生前に診断されていた他の症例について追跡調査を行った。明らかに、出生前に診断されたトリプルXは社会経済的状態が高く、機能レベルが高いことが予測された。 32

精神病性障害は47,XXX症候群で報告されている(表2)。 OBOlanders 39は、精神病院から募集された20例の成人トリプルX症例を記述した;これらのトリプルX症例では、精神疾患は22~73歳の間に始まった。これらのトリプルX女性のうち4人は32歳未満であったため、入院治療を必要とした。一般に、トリプルX精神病症状は標準的な神経遮断治療によく反応した。オランダー39は、電気けいれん療法を用いた4症例で効果的な治療を報告した。抗てんかん薬を用いた精神症状の治療に関する所見は報告されていない。 49

著者らの知る限りでは、トリプルX症候群における高齢発症に関するデータは入手できない。

考察

非指示的な方法で遺伝情報を提供することについては全般的な合意が得られているようであるが、87の親は出生前SCA診断後に相反する情報を受けている。 88,89出生前3重X診断後、Klinefelter症候群よりも低い妊娠中絶率が報告されている。90,91OBSEvereは、トリプルX出生前診断前または出生後の超音波検査で異常が認められれば、中絶率が上昇する。 そこで<roz_sup_roz>92するトリプルX出生前カウンセリングにおける大きな文化的差異であり、93、たとえば、イスラエルでは、高額の中絶率が報告されているが、<roz_sup_roz>95では低中絶率がドイツで報告されている。 96,97

奇形を伴うトリプルX新生児症例では、集団リスクを超える有病率数に関する報告はない。唯一の例外は泌尿生殖器奇形である(表2)。出生前47,XXX診断例では、出生後早期介入の機会を提供するために、出生前超音波検査で泌尿生殖器に特に注意を払うことが常識であると思われる。

幼児期症例は言語発達の遅れに苦しんでいるようである。聴覚処理障害がこの遅延の原因となっている可能性がある。さらに、言語発達の遅れが、社会的認知と機能の遅れの原因となっている可能性がある。 102:このことは、安定した対人関係を形成する上での問題のいくつかを説明するかもしれない。

青年期のクラインフェルター男児には明らかな内分泌障害が認められており、テストステロン療法が受け入れられている。 トリプルX症候群、新生児スクリーニング研究からの内分泌学的所見は得られていない。これは心理的発達に影響を及ぼす可能性がある。エストロゲンは神経保護薬として機能するため、女性が十分なエストロゲン濃度を欠くと、行動障害を(部分的に)説明できる可能性がある。104、105, 106, 107

成人における精神障害については、いくつかの研究が報告されている。また、現在受け入れられているDSM IV-TRによる分類を用いていないため、現代の研究との比較は困難であると考えられる。OBは、新生児スクリーニング研究からの症例が、精神疾患の脆弱性が臨床的に認識可能になると予想される年齢である30歳代にはまだ検討されていないことを考慮する必要がある。

発表された精神病性障害のトリプルX患者のほとんどは妄想症状を示す。 Edinburgh新生児スクリーニング研究では、若年成人女性のほぼ全員に自尊感情低いことが報告されている。 82心理学的研究では、妄想患者における自尊心の低さと不安定さとの関連が示されている。 このことが、精神病性トリプルX女性における妄想症状の有病率を(部分的に)説明しうるかどうかを知るためには、さらなる109, 110研究が必要である。一部の著者は、細胞遺伝学的疾患における精神病が精神病の病因に何らかの光を当てる可能性があると主張しており、111、112

発生生物学は本レビューの焦点ではないが、この分野におけるさらなる研究はより良好な理解をもたらす可能性があり、知見は臨床的に重要であると思われる。発生障害における表現型の説明としての三染色体細胞の細胞周期の減速に関する概念、胎児および成体の神経発生に対する細胞周期の減速の影響、およびXトリソミーにおける不完全なX染色体不活性化が脳の発生に負の影響を及ぼすかどうかの問題の3つの問題を強調したい。

まず、Polani (1977) らは、dermatoglyphicsOBandが脳のボリュームOCOCin SCAを低下させたことから、SCA症候群における細胞分裂率の低下を、表現型の可能性のある説明として論じている。OODT細胞周期は、他の細胞において余分なX染色体117andを有する場合、humansOOFOGandおよび実生における酵母OGandにおいて、余分な染色体25, 116andを有する場合に遅くなる。 OHDNA複製は明らかに細胞周期の律速段階である。 120

第二に、精神疾患と成人の神経発生との関連についての文献が増えている。 121, 122, 123, 124 DISC1の機能不全(統合失調症における破壊‐1)は、成人の神経新生を破壊し、様々な精神病性および感情障害を引き起こす。 125成体の神経発生は、扁桃体、海馬、嗅部および黒質の機能に関連している。 126, 127の細胞分裂速度の遅延は、出生前の脳の発達と同様に、成体の神経発生の有効性に影響を及ぼす可能性がある。トリプルX症候群のさらなる研究は、遅発性成人神経新生を介した精神病および感情障害の病因をより明確にするかもしれない。

第三に、第二のX染色体の不活性化がなければ、女性は生存できないであろう(見直しについてはマイジェーン・128を参照)。最近の研究では、この不活化は不完全であることが示されている。X染色体遺伝子の15%は部分的に不活性化されているか、不活性化されていない。 余分なX染色体をもつOBIn男性では、2番目のX染色体が不活性化される。しかしながら、クラインフェルターを用いたRNA研究では、XY男性とXXY男性の間でRNAレベルに差があることが証明されている。 47,XXX女性のOBX第3染色体は不活性化されているようである。 133として、XXX雌では、RNAレベルがXX対照と異なると仮定するのは妥当であると思われる。X染色体遺伝疾患はしばしば精神遅滞に関連している。多くのX染色体遺伝子が脳の発生に関与しなければならない。 OBSO X染色体遺伝子の不均衡な発現が、最適以下の脳の発達に寄与している可能性がある。神経病理学的研究は、トリソミー症候群における典型的および非典型的脳発達をより明確にするために必要であろう。

これまで、これら3つの科学的問題は、特に不妊牛では動物モデルが利用可能であるものの、ヒトや動物モデルではほとんど研究されていない。135、136, 137, 138

予防管理

予防管理とは、発達および教育の遅れを予防することを意味する。前述したように、脳波異常、泌尿生殖器障害、眼科疾患はトリプルX症候群に多いと考えられ、臨床的注意を要する(Table 2)。連続する年齢層に適したテストバッテリーを用いた定期的な神経心理学的および言語学的検査を推奨する。徹底的な評価のための我々の閾値は、他の人々が推奨している閾値よりもさらに低い。 139Itは、臨床医、両親、教師などの意識・理解不足だけでなく、言語・聴覚・神経認知障害によって発達・行動・教育上の困難が引き起こされることが多いという臨床経験です(Table 3)。

表3

予防管理

 身体管理心理的管理
出生前期泌尿生殖器領域に特に注意した超音波検査。
新生児期小児診察。
幼稚園期1) 脳波検査。1) 必要に応じて神経心理学的調査とその後の教育的支援
2) 協調運動障害を中心とした小児の神経学的検査。2) 言語学的調査。
3) 眼科学的検査。3) 両親、家族、教師、47,XXX女子の支援。
小学校期1) 以前の検査が失敗した場合は、脳波検査。1) 聴覚機能調査。
2) 眼科学的検査。2) 社会機能を中心とした心理調査。
3) 神経心理学的調査とその後の教育ニーズの定義。
4) 両親、家族、教師、47,XXX女子の支援。
十代の女子1) 社会機能に着目した心理調査。
2) 神経心理学的調査とその後の教育ニーズの定義。
3) 両親、家族、教師、47,XXX女子の支援。
青年期および若年成人臨床的徴候および症状が認められた場合の身体診察。必要に応じ、職業上の調査及びその後の職業上の援助
成人臨床的徴候および症状が認められた場合の身体診察。臨床徴候・症状が認められた場合の心理・精神医学的検査。

結語

トリプルX症候群は、身体的・行動的表現型が多彩なレベルにある症候群である。トリプルX症候群はまれではないが、(訳者注:特異的な症状を欠くため)診断がつかないことが多い。トリプルX症候群の有病率が比較的高いにもかかわらず、高齢までの身体的および行動的発達においてまだ研究されていない多くの問題がある。

まず、偏りのない縦断研究から女児の追跡を継続し、縦断研究の新たなコホートを開始することは興味深いだろう。精神医学研究では、自尊心の低さと妄想的観念との関係を研究することは興味深いであろう。加えて、聴覚処理障害、言語発達および社会的認知の発達の間の関係は、満足する関係を形成する困難の発達、およびこの領域における障害の治療方法に関する洞察をもたらす可能性がある。

トリプルX症候群は、発達遅滞の身体的および行動的側面を研究するためのモデルとして役立つ可能性がある。XトリソミーにおけるX染色体の不活性化の過程とその他の科学的問題については、さらなる研究が必要である。この分野では、病理学への洞察が、生理学へのより多くの洞察をもたらす可能性がある。

とりわけ、理学的治療(内分泌学的治療、行動などに関連したEEG異常を有する症例における生殖能の問題と治療)、教育的支援、精神医学的診断と治療、心理療法や家族療法などの心理的治療におけるエビデンスに基づく治療と支援プロトコールを確立するためには、さらなる研究が必要である。

*リファレンスは元記事でご確認ください。

臨床遺伝専門医によるNIPT
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この記事の筆者:仲田洋美(医師)

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