ニコライデス・バライツァー症候群（NCBRS）とは｜症状・原因遺伝子SMARCA2・最新の診断法を遺伝専門医が解説

ニコライデス・バライツァー症候群（NCBRS）は、SMARCA2という1つの遺伝子の新しい変化（新生突然変異）によって起こる、きわめてまれな症候群です（有病率は100万人に1人未満と推定されています）。発達の遅れ・難治性のてんかん・疎な頭髪・指の関節が目立つ短い指などが年齢とともに少しずつはっきりしてきます。まれな病気ですが、その原因である「クロマチンをほどく仕組み」は、コフィン・シリス症候群など多くの発達症とも共通する重要な仕組みです。ですからNCBRSを理解することは、遺伝性の発達症全体を理解することにもつながります。この記事では、原因・症状・診断・遺伝の考え方から最新のエピジェネティック検査まで、遺伝専門医の立場からやさしく解説します。

1. ニコライデス・バライツァー症候群とは ─ 「時間とともに姿を現す」まれな症候群

ニコライデス・バライツァー症候群（NCBRS）は、発達の遅れ・知的障害、疎な頭髪、指の関節が目立つ短い指、特徴的な顔つき、そして難治性のてんかんを主な特徴とする、きわめてまれな多発奇形・神経発達症候群です。症状の多くは生まれたときには目立たず、成長とともに少しずつ姿を現していくのが最大の特徴です。

1993年に、小児神経科医のPaola Nicolaides先生と臨床遺伝専門医のMichael Baraitser先生が「知的障害と疎な頭髪を伴うめずらしい症候群」として最初に報告し、そのお名前がそのまま病名になりました。有病率は100万人に1人未満と推定され、性別・人種・地域による偏りなく発症すると考えられています[2]。

この病気には、診断を難しくすると同時に理解の助けにもなる、大切な特徴があります。それは多くの症状が生まれたときには目立たず、成長とともに少しずつはっきりしてくるという点です。顔つきや頭髪、指の関節の変化は、乳児期には気づかれず、年齢を重ねるにつれて特徴的な姿を現していきます。ですから「新生児のときには何も指摘されなかった」という経過は、決してめずらしくありません。分子的に診断が確定した61例をまとめた国際共同研究では、中核となる症状（知的障害・低身長・小頭症・特徴的な顔つき・疎な頭髪・短指症・指節間関節の膨隆・行動の問題・てんかん）がほぼすべての患者さんに共通してみられ、臨床的にも遺伝的にもよくまとまった（均一な）病気であることが示されています[1]。

まれな病気の情報は少なく、ご家族は「診断がつくまで病院を転々とする」という不安な時期（診断のオデッセイ）を経験されることがあります。しかし、原因遺伝子がはっきりしている今、正確な診断は先を見通したうえで必要な備えを整える出発点になります。何が起こりうるかを前もって知っておくことは、ご本人とご家族にとって、日々のケアや将来の準備を落ち着いて進めるための土台になります。

2. 原因遺伝子SMARCA2 ─ DNAの「開け閉め」を担う中心酵素

NCBRSの原因は、9番染色体の短腕（9p24.3）にあるSMARCA2遺伝子の変化です。この遺伝子は、DNAの巻きをほどいて多くの遺伝子の働きを切り替える中心的な役割を担っています。

2012年に、10人の患者さんの全エクソーム解析からこの遺伝子が原因として同定され、さらに44人のうち36人で同じ遺伝子の変化が確認されました。ご両親を調べられた例では、その変化はすべてお子さんに新しく生じた変化（新生突然変異）でした[3]。これまでにSMARCA2には少なくとも50種類以上の病的な変化がNCBRSの原因として報告されています[4]。

SMARCA2がつくるタンパク質は、SWI/SNF複合体（別名BAF複合体）という大きな装置の中心となる酵素サブユニットです。この装置が何をしているのかを知ると、なぜ全身に多彩な症状が出るのかが見えてきます。

つまりSMARCA2は、脳神経系の発達、骨格の形成、皮膚や毛髪の維持など、胎児期から生後にかけての体づくりに欠かせない、たくさんの遺伝子の「読み取りのオン・オフ」を最上流で束ねていることになります。1つのエンジンが不調になると、その下流で読み取られるべき多くの遺伝子のプログラムが同時に乱れます。これが、NCBRSで脳・骨格・皮膚・毛髪など全身に症状が広がる理由です。

興味深いことに、このBAF複合体には、SMARCA2とよく似たもう1つのエンジンSMARCA4があり、両者はどちらか一方だけが複合体に組み込まれます。よく似ているにもかかわらず、SMARCA4の変化はコフィン・シリス症候群という別の病気を引き起こします。同じ複合体の似たエンジンでも、担っている発生上の役割が異なることを示しており、この違いはのちほど鑑別診断のところで大切になります。

3. 発症の仕組み ─ なぜ「量が半分」ではなく「じゃまをする」なのか

NCBRSでいちばん特徴的なのは、その発症の仕組みです。多くの遺伝性疾患は、遺伝子の片方が壊れてタンパク質の量が半分になることで起こります（ハプロ不全）。ところがNCBRSは、それとは異なり、つくられた異常なタンパク質が、正常なほうの働きまで「じゃま」してしまうタイプだと考えられています。この段落の意味は、ご家族にとって「なぜ子どもだけに、これほど広い症状が出るのか」を理解する鍵になります。

NCBRSがドミナントネガティブ型だと考えられる根拠は、変化の「種類」と「場所」にあります。患者さんで見つかる変化の8割以上は、タンパク質を途中で切断してしまうタイプではなく、1個のアミノ酸だけが置き換わるミスセンス変異や、枠を保ったままの小さな欠失です。しかもこれらは、エンジンの中核であるヘリカーゼ／ATPaseドメイン（エクソン15〜25あたり）に高度に集中しています[3]。この領域はいわばエンジンの心臓部で、生物種を超えて強く保存されています。

この考え方を裏づけるもう1つの事実があります。SMARCA2遺伝子がまるごと欠けている（本当の意味で量が半分になる）場合には、NCBRSに特有の粗な顔つきや毛髪・骨格の特徴が現れにくいと報告されています[3]。もし単純な「量の不足」が原因なら、まるごと欠けた人こそ最も重い症状になるはずです。そうならないという事実は、NCBRSが「不足」ではなく「異常タンパク質による妨害」で起こることを強く示しています。遺伝子の変化は、あるかないかだけでなく、どこにどんな種類の変化があるかで意味が大きく変わる——この一見むずかしい原則が、NCBRSではとても分かりやすい形で表れています。ご家族にとっては、検査で見つかった変化の「場所と種類」を医師と確認することが、病態を正しく理解する近道になります。

4. 神経・発達の症状 ─ 生活の質を最も左右する部分

NCBRSでは発達の遅れと知的障害がほぼ全例にみられ、なかでもてんかんをどう管理できるかが、長い目で見た発達と生活の質を最も大きく左右します。ここはご家族が最も心配される部分であり、同時に、早めの対応で結果が変わりうる部分でもあります。

知的障害の程度は、報告されている患者さんのおよそ半数が重度、約3分の1が中等度、残りが軽度とされ、全体として深刻なことが多いとされています。特に言葉の獲得が難しく、少なくとも約3分の1の患者さんは、生涯を通じて意味のある発語（音声言語）を獲得しないと報告されています[2]。いっぽうで、お座りや歩行といった運動面のマイルストーンは、言葉ほどには大きく遅れないことが多いのも特徴です。乳幼児期には約3分の1で筋緊張の低下（体がやわらかい状態）がみられます[1]。

てんかん ─ 発達の分岐点になりうる合併症

てんかんは、NCBRSでとりわけ重要な課題です。およそ3分の2の患者さんに反復するてんかん発作がみられ、多くは生後18か月から24か月ごろに発症します。発作の型はさまざまで、同じお子さんでも時間とともに型が変わることがあります。さらに、複数の抗てんかん薬を併用しても十分にコントロールできない難治性のことが多い点が特徴です[2]。

とりわけ注意したいのは、発作の出現や進行にともなって、いったん獲得した言葉や発達が後戻り（退行）することがあるという点です[2]。発作が始まる生後1年半〜2年ごろは、言葉や運動が伸びる大切な時期と重なります。だからこそ、この時期のてんかんに早めに、積極的に対応することが、その後の発達を守るうえで重要になります。ご家族にとっては、「発作＝発達の分岐点になりうる」という視点を持っておくことが、受診のタイミングを判断する助けになります。

行動・こころの特徴

NCBRSの患者さんは、「よく笑い、人なつっこく愛想がよい」気質をもつことが多いと形容されます。いっぽうで、この穏やかさとは対照的に、突然の強い癇癪（かんしゃく）や攻撃性がみられることもあります。また、同じ行動を繰り返す常同性や、大きな音を極端に嫌がる聴覚過敏といった自閉スペクトラム症に似た特徴を示すことが多く、一部の患者さんは正式に自閉スペクトラム症（ASD）の診断を受けます[2]。重い知的障害があるとASDの正確な診断は難しくなりますが、行動面の困りごとに合った支援計画を立てるうえで大切な視点です。こうした一つひとつの特性を「その子らしさ」として理解し、苦手な刺激を避ける環境調整につなげることが、ご本人の安心とご家族の負担軽減の両方に役立ちます。

5. 顔つき・毛髪・皮膚 ─ 年齢とともに現れる特徴

顔つき・毛髪・皮膚の特徴は診断の大きな手がかりになりますが、いずれも新生児期には目立たず、成長とともにはっきりしてくる点を知っておくことが大切です。

乳児期の写真では気づかれなかった特徴が、学童期・思春期になって明瞭になっていきます[1]。

顔つきは、加齢とともに輪郭が粗く（coarse）なっていきます。三角形の顔立ち、深くくぼんだ眼、幅広い鼻根、厚みのある鼻翼、長く幅広い人中などがみられ、上唇の赤い部分は薄いのに下唇は厚く外側にめくれる、という対照的な唇の形も特徴です。まつ毛は濃く長く目立つことが多い反面、眉毛は年齢とともに薄くなることがあります。皮下脂肪が乏しいために、小児期から顔に深いしわが寄り、実年齢より年上に見えることもあります[1]。

頭髪の異常（疎な頭髪・乏毛症）は、ほぼすべての患者さんにみられる、最も早くから気づかれる所見の1つです。乳児期から目立ち始め、時間とともに毛量が減っていき、成人期には頭髪がほとんど残らないことも少なくありません。ただし残っている毛の質や伸びる速さ自体は正常であるという、少し不思議な特徴があります。皮膚では、患者さんの約半数に重いアトピー性皮膚炎や湿疹が合併します。皮下脂肪が極端に乏しいため全身の皮膚は蒼白に見え、表面から静脈が透けて見えることもあります[1]。歯では、生えるのが遅れたり、歯と歯のすき間が広い、あるいは一部の歯が欠けているといった所見がみられます。こうした皮膚や歯の管理は、日々の暮らしやすさに直結するため、専門科と連携した継続的なケアが役立ちます。

6. 手指・骨格の特徴 ─ 「関節が太い」のは骨のせいではありません

手指の見た目は、NCBRSを視覚的に見分けるうえでとても重要です。最も特徴的なのは、指の関節（指節間関節）が目立って太く見える短い指（短指症）です。ここで大切なのは、この「太さ」は関節そのものが腫れているからではない、という点です。

実際には、手足の皮下脂肪が著しく乏しいために、相対的に骨の関節部分が浮き出て太く見えているのです[1]。一見すると関節炎のように見えることもありますが、成り立ちはまったく異なります。この違いを知っておくと、「関節の病気ではないか」という不安を減らし、不要な検査や誤った治療を避けることにつながります。時間とともに指先は幅広い楕円形になり、独特の手の形になります。患者さんの半数では、指の腹に胎児期のふくらみがそのまま残った「胎児性指頭隆起（フェタルパッド）」がみられ、足では親指と人差し指のあいだが広く開く「サンダルギャップ」もよく認められます。

これらの見た目の特徴は、レントゲン写真でも裏づけられます。手指では中手骨や指骨（特に第4・第5指）の短縮、円錐状の骨端、骨幹端の拡大などがみられます。体幹では扁平椎や小さな骨盤などが報告されることがあります。全体の成長もゆるやかで、出生時に小さめ（在胎不当過小）のことがあり、生後は約半数がバランスの保たれた低身長を示します[1]。骨や成長に関わる所見は、整形外科・内分泌などとの連携が必要になる場面もあるため、定期的な評価の対象になります。

7. 診断の進め方とエピシグネチャー ─ 「判定が難しい変化」を見分ける新しい検査

診断は、特徴的な症状から臨床的に疑い、SMARCA2遺伝子の解析で確定するという流れが基本です。近年は、遺伝子検査で「病気を起こすかどうか判定しづらい変化」が見つかったときに、それを見分けるための新しい検査も加わりました。

遺伝子解析では、まずSMARCA2の塩基配列を調べる検査（シークエンス解析）を行います。NCBRSの病的バリアントの大多数はこの方法で見つかります。もし配列解析で見つからず、それでも臨床的に強く疑われる場合には、遺伝子の一部や全体が欠けている・重複していないかを調べる欠失・重複解析を追加します[2]。症状が非典型的で、ほかの多くの遺伝性の知的障害・多発奇形症候群との見分けが難しい場合には、全エクソーム解析などのより網羅的な検査が選ばれることもあります。

エピシグネチャー（EpiSign）という新しい武器

遺伝子検査でときどき困るのが、「これまで報告のない変化が見つかったが、それが病気の原因なのか、単なる個人差なのか判定できない」という状況です。こうした変化は意義不明変異（VUS）と呼ばれ、専門家でも判断に迷います。ここで力を発揮するのが、エピシグネチャー解析です。

NCBRSの患者さんの血液を用いた研究では、健常な方とは明確に異なる独自のメチル化パターンが同定され、429か所のCpG部位で特徴的な違いがあることが示されました。研究者は、このサインをもとにVUSを「病的」か「良性」かに分類するモデルをつくり、別の集団で検証したところ、感度・特異度ともにきわめて高い成績が得られています[5]。この検査は商業的にはEpiSignアッセイなどとして提供されており、①VUSが本当に病的かを見分ける、②非典型的な症例の原因を明らかにする、③従来の検査で診断がつかなかった例を再評価する、といった場面で強力な助けになります。ご家族にとっては、「結果が白黒つかない」というつらい宙ぶらりんの状態を、一歩前に進めてくれる可能性のある検査だといえます。

8. 鑑別診断 ─ コフィン・シリス症候群との見分け方

NCBRSと最も見分けが重要なのがコフィン・シリス症候群（CSS）です。どちらも同じBAF（SWI/SNF）複合体の異常で起こる「BAF複合体病（BAFopathy）」の仲間で、知的障害・粗な顔つき・疎な頭髪など重なる特徴が多いため、遺伝子検査が普及する前は区別が難しい病気でした。いまは原因遺伝子で整理できます。

同じ複合体の似たエンジンでも、SMARCA2の変化はNCBRSを、もう一方のエンジンであるSMARCA4や複合体の別部品であるARID1Bなどの変化はコフィン・シリス症候群を引き起こすことが分かっています[3]。ARID1BはCSSで最も多い原因遺伝子です。見た目の手がかりとしては、CSSでは小指（第5指）の爪や末節骨の低形成が目立つのに対し、NCBRSでは指節間関節の膨隆と特徴的な顔つき・頭髪の変化がより前面に出ます。当院のコフィン・シリス症候群NGSパネル検査にはSMARCA2も含まれており、これらのBAF複合体病をまとめて調べることができます。

さらに知っておきたいのが、同じSMARCA2遺伝子でも、変化が起きる「場所」が違えば別の病気になるという点です。NCBRSの変化はヘリカーゼ／ATPaseドメインに集中しますが、その外側（ヘリカーゼドメインの外）に変化が起きると、眼瞼裂狭小（まぶたの開きが狭い）を伴う眼瞼裂狭小・知的発達障害症候群（BIS）という、NCBRSとは異なる病気になることが分かっています[2]。「同じ遺伝子＝同じ病気」ではない——このことは、検査結果を読むときに、変化の場所まで含めて医師と確認することの大切さを教えてくれます。このほか、コルネリア・デ・ランゲ症候群（当院のNGSパネル検査で調べられます）や歌舞伎症候群なども、症状が重なるため鑑別の対象になります。

9. 遺伝の形と再発リスク ─ 「親のせい」ではありません

NCBRSは常染色体顕性（優性）遺伝に分類されますが、報告例のほとんどはお子さんに新しく生じた変化（新生突然変異／de novo）によるもので、ご家族の再発リスクは低いと説明されます。

実際、これまでに報告されているほぼすべての患者さんで、その変化はお子さんに新しく生じた新生突然変異（de novo）でした[2]。つまり、多くの場合はご両親から受け継いだものではありません。これは、次に述べる再発リスクを理解するうえで最も大切な出発点です。

新生突然変異は、精子や卵子がつくられる過程、あるいは受精のごく初期にたまたま生じる変化で、ご両親の生活習慣や妊娠中の出来事が原因ではありません。ご両親を調べても同じ変化は見つからないのが通常です。したがって、同じご両親から生まれる次のお子さんに再び起こる確率（同胞再発リスク）は、一般集団より少し高い程度にとどまり、低いと説明されます。ただし完全にゼロとは言い切れません。ごくまれに、ご両親のどちらかの卵巣や精巣の一部の細胞にだけ変化が潜んでいる生殖細胞系列モザイクという状態があり、これを考慮して、経験的な再発率はおおむね1%程度と見積もられています[2]。いっぽう、患者さんご本人が将来お子さんをもつ場合には、常染色体顕性遺伝の原則どおり、1回の妊娠あたり50%の確率で受け継がれる可能性があります。

次の妊娠に向けて確実な情報を得たい場合の選択肢としては、妊娠してから絨毛検査・羊水検査で胎児由来の細胞を直接調べる方法や、体外受精を前提に胚の段階で調べる着床前遺伝学的検査（PGT-M）があります。当院では単一遺伝子疾患の出生前診断にも対応しています。ここで大切な注意点があります。NCBRSのような単一遺伝子の変化は、通常のNIPT（新型出生前診断）ではわかりません。NIPTは主に染色体の数の変化を調べる検査だからです。ただし当院のインペリアルプランのように、特定の単一遺伝子疾患を対象に含む検査もあります。どの検査が適しているかは状況によって変わりますので、臨床遺伝専門医と一緒に、時間に余裕をもって計画を立てることが、ご家族が納得のいく選択にたどり着く近道です。

10. 治療と療育・長期のフォローアップ ─ 「症状ごとに、チームで支える」

現在のところ、NCBRSそのものを根本的に治す治療薬はありません。しかし、これは「何もできない」という意味ではありません。てんかんの管理と早期からの療育を軸に、複数の専門科がチームで支えることで、生活の質を大きく高めることができます。

一つひとつの症状に合わせて、多くの専門科がチームで対応することが、実際の管理の基本方針として推奨されています[2]。

最も優先度が高いのは、やはりてんかんの管理です。難治性のことが多いため、小児神経の専門医が複数の抗てんかん薬を組み合わせて、できるだけ早く、しっかりと発作を抑えることを目指します。発作を早く抑えることは、発作にともなう発達の後戻りを防ぐうえでも重要です[2]。発達面では、理学療法・作業療法・言語療法による早期からの療育が中心になります。言葉の獲得が難しいお子さんには、絵カードやサイン、コミュニケーション機器などを使った補助・代替コミュニケーション（AAC）を早くから取り入れることで、「伝わらないつらさ」を減らし、ご本人の世界を広げることができます。

このほか、重い湿疹に対する皮膚のケア、歯の管理、栄養や食事・嚥下のサポート（必要に応じて経管栄養を検討することもあります）、成長や骨格の評価、視力・聴力の定期的なチェックなど、合併しうる問題を先回りして定期的に見ていくことが推奨されています[2]。何が起こりうるかを前もって知り、担当の科を決めて定期的に診てもらう体制を整えておくことが、ご家族が慌てずに対応できる安心につながります。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Phenotype and genotype in Nicolaides-Baraitser syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014. [PubMed 25169058]
• [2] SMARCA2-Related Nicolaides-Baraitser Syndrome. GeneReviews®. 2015. [GeneReviews NBK321516]
• [3] Heterozygous missense mutations in SMARCA2 cause Nicolaides-Baraitser syndrome. Nat Genet. 2012. [PubMed 22366787]
• [4] SMARCA2 gene. MedlinePlus Genetics. [MedlinePlus]
• [5] New insights into DNA methylation signatures: SMARCA2 variants in Nicolaides-Baraitser syndrome. BMC Med Genomics. 2019. [PMC6617651]

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