SMARCA4遺伝子とは？BRG1（SWI/SNF複合体）の働きと、コフィン・シリス症候群・ラブドイド腫瘍素因症候群・SMARCA4欠損がんの合成致死治療を遺伝専門医が解説

SMARCA4は、DNAの巻き取りをゆるめて遺伝子を「読める状態」にするクロマチンリモデリングのエンジン（BRG1）の設計図です。この1つの遺伝子は、生殖細胞系列（生まれつき）の変異ではコフィン・シリス症候群やラブドイド腫瘍素因症候群を生じ、腫瘍細胞で2つのコピーがともに不活性化すると卵巣や胸部のきわめて悪性度の高いがん（SCCOHTやSMARCA4欠損腫瘍）につながります。まれな病気ばかりですが、そのしくみを理解することは「がんがなぜ止まらなくなるのか」「その弱点をどう突くのか」という、がん治療全体の理解にもつながります。本記事では、正反対に見える発達の病気とがんが1つの遺伝子でつながる理由を、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. SMARCA4とBRG1 ─ クロマチンを開け閉めする「エンジン」

まず結論です。SMARCA4はBRG1というタンパク質の設計図で、DNAの巻き取り方を物理的に変えて「どの遺伝子を働かせるか」を決める、細胞の中心的なスイッチを担っています。

わたしたちの細胞では、約2メートルにもなるDNAがヒストンというタンパク質に巻きついてヌクレオソームという単位をつくり、小さな核の中に折りたたまれています。この巻きついた状態のままでは、遺伝子は読み出せません。そこで、必要なところだけDNAの巻きをゆるめて「読める状態」に開く作業が必要になります。これがクロマチンリモデリングで、SMARCA4がつくるBRG1はその作業を行うエンジン（ATPアーゼ）そのものです。SMARCA4は19番染色体の短腕（19p13.2）にあり、公的データベースOMIMに遺伝子として登録されています[1]。

ここで大切なのは、SMARCA4が「特定の1つの臓器のための遺伝子」ではないという点です。全身のほとんどの細胞で、どの遺伝子をいつ働かせるかを決める土台として使われています。だからこそ、この遺伝子に変化が起きると、脳の発達から卵巣、血液、さまざまな臓器のがんまで、一見バラバラに見える問題が生じます。「土台の遺伝子」だからこそ、影響が広い——これが、あなたやご家族がSMARCA4を理解するうえで最初に押さえておきたいポイントです。

2. SWI/SNF（BAF）複合体とSMARCA2 ─ もう一台のエンジン

結論から言うと、BRG1は単独で働くのではなく、10個以上の部品が集まったSWI/SNF（BAF）複合体という大きな装置の“動力部”です。そして、この動力部にはSMARCA2（BRM）というよく似た相棒があり、この相棒の存在が後の治療の話に直結します。

SWI/SNF複合体は、DNAの巻きをゆるめる役割をもつ「クロマチンリモデリング複合体」です。その中心でエネルギーを生み出すATPアーゼには2種類あり、SMARCA4がつくるBRG1と、SMARCA2がつくるBRMです。この2つは互いに入れ替わって装置に組み込まれる関係にあり、多くの細胞ではどちらか一方があれば装置は動きます。装置にはほかにARID1A・ARID1B・SMARCB1などの部品が含まれ、それぞれの遺伝子の変化が異なる病気につながります。

2つのエンジンは似ていますが、役割の重みは違います。マウスの実験では、BRG1（SMARCA4）を完全に欠くと胚は着床のころに死んでしまうのに対し、BRM（SMARCA2）を欠いても生き延びられることが示されています[2]。つまりBRG1のほうが生命の土台として重要で、簡単には置き換えられません。この「BRG1は必須だが、がん細胞ではBRMに肩代わりさせている」という非対称性が、SMARCA4を失ったがんの弱点を生みます。

読者のみなさんにとっての意味はこうです。SMARCA4を失ったがんでは「相棒のSMARCA2への依存性」が治療標的として注目されており、SMARCA2の発現や依存性が将来的な治療選択のバイオマーカー候補になりうると考えられています。この点は第8章でくわしくお話しします。

3. 卵巣と妊孕性での働き ─ 卵子は「支えられて育つ」

結論として、SMARCA4は卵巣のなかでも重要な働きをしており、動物実験ではこの遺伝子を卵巣の細胞から取り除くと不妊や妊孕性の低下が起きます。卵子は周囲の細胞に支えられてはじめて育つ、という生物学がここにあらわれています。

卵子は卵巣のなかで、まわりを取り囲む顆粒膜細胞から栄養やシグナルを受け取りながら成熟します。マウスを使った研究では、SMARCA4（BRG1）は卵胞の発育の全期間を通じて顆粒膜細胞と卵子の両方で働いていることが確認されました。そして、顆粒膜細胞からBRG1を早い段階で取り除くと雌は完全に不妊になり、卵子からBRG1を取り除くと生まれる子の数が半分程度に減る（妊孕性の低下）ことが報告されています[3]。BRG1を失った卵子からできた受精卵は、うまく胚盤胞まで育たないことも示されました。

ここで一つ、大切な補足をしておきます。これらはマウスの研究であり、そのままヒトにあてはまるわけではありません。ヒトのSMARCA4が生まれつきの早発卵巣不全（POI）の主要な原因遺伝子だと確立しているわけではありません。ただ、この遺伝子が卵巣の細胞にとって欠かせない部品であることは、次章以降で登場する「なぜ卵巣に特有のがんが起きるのか」という問いを考えるうえで、重要な下地になります。あなたが妊孕性の観点からこのページを読んでいるなら、まずは確立した項目（年齢・AMH・染色体など）から順に評価していくのが現実的だと考えています。

4. 生まれつきの変化① コフィン・シリス症候群4型（CSS4）

結論です。SMARCA4の片方のコピーに生まれつきの変化があると、発達の遅れや特徴的な顔つきなどを示すコフィン・シリス症候群4型（CSS4）を起こすことがあります。典型的なCSS4を起こす非切断型（ミスセンス・インフレーム）変異では、後で述べるRTPS2型の明確な腫瘍素因は一般に確立していません。ただし遺伝子型と表現型には重なりがあり、病的バリアントごとの評価が必要です。

コフィン・シリス症候群は、発達の遅れ・知的発達症、特徴的な顔つき、小指の爪や末節骨の低形成（欠けていること）などを特徴とする先天性の症候群です。原因遺伝子は複数あり、SWI/SNF複合体を構成する遺伝子群の変化で起こることから、まとめて「BAFオパチー」とも呼ばれます。SMARCA4の変化によるものが4型（CSS4）で、OMIMに登録されています[4]。SMARCA4型は、ほかの原因遺伝子によるコフィン・シリス症候群に比べて、顔つきの粗さや行動の問題が目立ちにくい傾向があると報告されています。

CSS4を起こす変化の多くは、ミスセンス変異や短い欠失など、タンパク質の一部を作り替えるタイプで、しかもその大半は両親にはなくお子さんに初めて生じた新生突然変異（de novo）です。遺伝形式は常染色体顕性（優性）で、片方のコピーの変化で発症します。ここで、あなたやご家族にとって大切な意味づけを2つお伝えします。第一に、多くが新生突然変異であるということは、ご両親の育て方や妊娠中の出来事が原因ではない、ということです。第二に、次のご妊娠での再発率は一般に低いものの、まれにご両親のどちらかの卵子・精子だけに変化が潜んでいる可能性（性腺モザイク）もあるため、個別の見通しは臨床遺伝専門医とご相談いただくのが安心です。

5. 生まれつきの変化② ラブドイド腫瘍素因症候群2型（RTPS2）

結論です。SMARCA4の片方のコピーが最初から壊れている（生殖細胞系列の機能喪失型変異）体質を受け継ぐと、ラブドイド腫瘍素因症候群2型（RTPS2）になります。乳幼児期〜若年期のラブドイド腫瘍に加えて、女性ではSCCOHTが重要な関連腫瘍です。同じ遺伝子の変化なのにCSS4とまったく違う結果になるのは、「変化のしかた」と「2つ目の傷が加わるかどうか」の差です。

RTPS2は、SMARCA4の生殖細胞系列（体の全細胞に受け継がれる）変異によって起こる、常染色体顕性のがん素因症候群です[5]。中枢神経に生じる非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍（AT/RT）や、腎臓などにできる悪性ラブドイド腫瘍、そして後で述べる卵巣のSCCOHTなどが含まれます。これらはいずれも進行が速く、しばしば命にかかわります。SMARCA4は、細胞の増殖にブレーキをかける腫瘍抑制遺伝子としての顔も持っているのです。

ここで登場するのが、がん研究の古典である「ツーヒット（2ヒット）仮説」です。腫瘍抑制遺伝子は2つのコピーがあり、両方が壊れて初めてブレーキが完全に外れます。RTPS2の方は、生まれつき片方が壊れた状態（1つ目の傷）で生まれてくるため、どこか1つの細胞で残る正常なコピーに2つ目の傷が加わるだけで、その細胞がラブドイド腫瘍へと変わってしまいます。実際に、SMARCA4を失ったがんでは、生殖細胞系列の変異に体細胞変異が重なる「2ヒット」の様子が確かめられています[6]。

RTPS2で知っておいていただきたいのは、浸透率（変化をもつ人が実際に発症する割合）は完全ではないという点です。同じ変化をもっていても発症しないご家族が報告されています。ご家族にRTPS2が見つかった場合、血縁の方の検査や、乳幼児期の画像による定期チェック（サーベイランス）が話題になります。これは不安をあおるためではなく、「早く気づける体制を整えることで、見通しを持てるようにする」ための考え方です。どこまで、どの間隔で行うかは確立した唯一の正解があるわけではないため、臨床遺伝専門医とご家族で相談しながら方針を決めていくことになります。

6. SMARCA4を失ったがん① 卵巣のSCCOHT

結論です。卵巣小細胞癌・高カルシウム血症型（SCCOHT）は、若い女性に起こるまれで悪性度の高い卵巣がんで、そのほとんどでSMARCA4が働きを失っています。生まれつきの体質（RTPS2）が背景にある方も少なくないため、診断がついたら遺伝の観点からの確認がすすめられます。

SCCOHTは、150例をまとめた古典的な報告によると、平均約24歳という若さで発症し、約6割の患者さんで血液中のカルシウムが上昇（高カルシウム血症）し、ほぼすべて（99%）が片側の卵巣に生じることが知られています[7]。この高カルシウム血症は、腫瘍が副甲状腺ホルモン関連タンパク（PTHrP）を出すことによると考えられています。進行が速く予後が厳しいがんで、名前に「小細胞」とありますが、肺の小細胞（神経内分泌）がんとはまったく別の病気です。

分子のレベルで見ると、SCCOHTの正体は驚くほどシンプルです。ほぼすべての症例でSMARCA4（BRG1）が失われており、しかもBRG1の消失は卵巣のほかのがんではめったに見られない（原発性の卵巣腫瘍で陰性になるのはごくわずか）ため、BRG1が染まらないこと自体がSCCOHTの診断マーカーになります[8]。多くの症例で2つのコピーがともに不活化されており[9]、さらに、SCCOHTの一部では生殖細胞系列のSMARCA4機能喪失型病的バリアントが背景にあり（RTPS2の範疇として扱われます）、その割合が以前考えられていたより多いことも分かってきました[10]。

もう一つ重要な特徴があります。多くのがんは無数の遺伝子変異を蓄積して悪くなりますが、SCCOHTはゲノムが比較的安定していて、変異の数が少ないという珍しい性質をもちます[11]。つまり、たった1つのSMARCA4の喪失（＝クロマチンの制御が壊れるエピジェネティックな異常）が、このがんを動かす主犯だということです。これは、後で述べる「エピジェネティクスを標的にする治療」が理にかなう理由でもあります。

読者のみなさんにとっての意味は明確です。SCCOHTと診断されたら、ご本人・ご家族の生殖細胞系列のSMARCA4検査（遺伝学的評価）が重要になります。国際的な専門家グループは、SCCOHTの患者さんを臨床遺伝サービスに紹介し、生殖細胞系列のSMARCA4検査を提供すること、そして変異が見つかったご家族には画像などによるサーベイランスや、リスクを下げるための予防的な両側卵巣・卵管の摘出を検討する枠組みを提案しています[12]。ただし早期発見や予防手術の利益がどこまであるかはまだ確立していないため、若い女性にとっては妊孕性（子どもをもつ可能性）と予防のバランスという、非常に繊細な意思決定になります。ここは、数値だけで決めずに一緒に考えていくべき領域だと考えています。

7. SMARCA4を失ったがん② 胸部の未分化腫瘍・肺がんなど

結論です。SMARCA4を失うがんは卵巣だけではありません。胸部（縦隔・肺）に生じる未分化な腫瘍や、一部の非小細胞肺がんもSMARCA4欠損を主犯とし、共通して進行が速く予後が厳しいという顔を持っています。これらは生まれたあとに生じる体細胞変異で、原則として子どもに受け継がれるものではありません。

胸部SMARCA4欠損未分化腫瘍（SMARCA4-UT）は、2021年の世界保健機関（WHO）の分類で独立した腫瘍型として位置づけられた比較的新しい病気で、多くは喫煙歴のある方に生じ、縦隔から肺にかけて大きな腫瘤をつくります。一方で、通常型の非小細胞肺がん（NSCLC）にもSMARCA4欠損を示す一群（SMARCA4欠損NSCLC）があり、両者は同じ「SMARCA4欠損」でも病理学的には区別されます。近年、次世代シーケンサーとBRG1の免疫染色の普及によって、こうした「SMARCA4欠損腫瘍」という一群が発生部位を超えて認識されるようになりました。

近年、SMARCA4の変異・欠損をもつ悪性腫瘍の報告例をまとめた解析では、発生部位は胸部（縦隔・肺）が最も多く、患者さんの多くが男性で、全生存期間の中央値は1年未満（多くの報告で4〜7か月程度）ときわめて厳しい経過が示されています[13]。一方で同じ解析では、免疫チェックポイント阻害薬を用いた一部の患者さんで腫瘍の縮小や病勢の安定がみられており、免疫療法が有望な選択肢になりうることも示唆されています。

これらのがんを診断するうえでの共通のカギは、やはりBRG1（SMARCA4）の免疫染色です。組織でBRG1が染まらないことが分かれば、見た目が似ているほかの腫瘍と区別でき、治療方針の検討につながります。あなたやご家族が「SMARCA4欠損」と言われたときには、それが生まれつきの体質の話なのか、その腫瘍だけで起きた変化の話なのかを主治医に確認することが、次の一歩を考えるうえで役立ちます。

8. 合成致死をねらう最新治療 ─ 弱点を逆手にとる

結論です。SMARCA4を失ったがんに対しては、「がん細胞がやむを得ず頼っているもの」を止めると、がん細胞だけが死ぬという合成致死（synthetic lethality）という考え方に基づく治療開発が世界で進んでいます。まだ研究・開発の段階ですが、原理がはっきりしている点で期待されています。

合成致死とは、「単独ではどちらを失っても平気だが、2つ同時に失うと細胞が死ぬ」という遺伝子どうしの関係です。ここで第2章の話が生きてきます。SMARCA4を失ったがん細胞は、動力部のもう一方であるSMARCA2（BRM）に頼って生き延びています。正常な細胞はBRG1があるのでSMARCA2を止めても平気ですが、がん細胞はSMARCA2しか残っていないため、SMARCA2を止められると立ち行かなくなります。これがSMARCA4欠損がんに対する合成致死の中心的な発想です。

この発想から、SMARCA2そのものを分解したり阻害したりする薬（PROTACなどの標的タンパク質分解薬を含む）の早期段階（第I/II相）の臨床試験が進められており、ヒトでの初期の有効性も報告されはじめています。ただし開発の途上であり、試験の中止や設計変更も起こりうる段階ですので、「確立した標準治療がある」と受け取らないことが大切です。

ここで重要な注意点があります。SMARCA2を止める作戦は、相棒のSMARCA2が「残っている」腫瘍にしか効きません。ところが、SCCOHTや胸部SMARCA4欠損腫瘍の多くは、SMARCA4だけでなくSMARCA2も同時に失っている（デュアルロス）ため、この作戦が効くかどうかは不確かです[14]。むしろこうした腫瘍では、エピジェネティクスを標的にする治療（PRC2の中心酵素EZH2の阻害や、HDAC・DNMTの阻害など）に弱点が移ることが実験的に示されています。

EZH2を阻害するタゼメトスタットについては、SCCOHTで劇的に効いた個別の症例が報告された一方で、SMARCA4／SMARCB1などの変化をもつ腫瘍を集めて評価した小児・若年の臨床試験（MATCHのサブ試験）では、奏効した割合はごく限られていました[15]。1例の劇的な効果を、そのまま「多くの人に効く」と一般化しないこと——これは新しい治療の情報に接するときに、いつも意識していただきたい点です。このほか、細胞の増殖の歯車である細胞周期を回すCDK4/6を止める薬が、SMARCA4を失った肺がんで合成致死的に働きうることも報告されており[16]、複数の角度から弱点を突く研究が続いています。

9. 遺伝子検査とカウンセリング ─ 何が分かって、何が分からないか

結論です。SMARCA4の検査は、「生まれつきの変化（血液で調べられる）」と「腫瘍だけの変化（病変の組織が必要）」を分けて考えることが最も大切です。ここを取り違えると、検査結果の意味を読み違えてしまいます。

生まれつきの変化（CSS4やRTPS2の体質）は、体のすべての細胞に共通してあるため、採血で調べることができます。一方、SCCOHTや胸部SMARCA4欠損腫瘍を起こす体細胞変異は、病変の細胞だけにあるため、手術や生検で得た組織を調べる必要があり、血液検査が陰性でも腫瘍の存在を否定するものではありません。この違いは、検査の目的（体質を調べたいのか、腫瘍の性質を調べたいのか）によって入り口が変わることを意味します。当院では、SMARCA4を含むコフィン・シリス症候群NGSパネルなどをご用意しています。

検査を検討するときは、結果が出る前と後の両方で、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングを受けることが大切です。SMARCA4の検査では、はっきり病気につながると分かる変化だけでなく、意義がまだ定まらない変化（VUS）が見つかることもあり、その受け止め方には専門的な整理が必要になるからです。妊娠・出生前の観点でSMARCA4を含む検査をお考えの場合は、NIPTのインペリアルプランやNIPTのご案内もあわせてご覧ください。あなたにとっての意味は、「調べれば必ず白黒がつく」わけではないと知ったうえで、目的に合った検査を選ぶことにあります。

10. よくある誤解

結論です。SMARCA4は「1つの遺伝子＝1つの病気」ではないため、誤解が生まれやすいテーマです。ここでは、ご本人・ご家族が受け止め方を誤りやすい点を整理します。正しく理解することが、不要な不安を減らす近道になります。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #603254. SMARCA4 GENE; SMARCA4. Johns Hopkins University. [OMIM 603254]
• [2] A Brg1 null mutation in the mouse reveals functional differences among mammalian SWI/SNF complexes. Mol Cell. 2000. [PubMed 11163203]
• [3] SWI/SNF chromatin remodeling subunit Smarca4/BRG1 is essential for female fertility. Biol Reprod. 2022. [PMC9930400]
• [4] OMIM #614609. COFFIN-SIRIS SYNDROME 4; CSS4. Johns Hopkins University. [OMIM 614609]
• [5] OMIM #613325. RHABDOID TUMOR PREDISPOSITION SYNDROME 2; RTPS2. Johns Hopkins University. [OMIM 613325]
• [6] Germline and somatic SMARCA4 mutations characterize small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. Nat Genet. 2014. [PubMed 24658002]
• [7] Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. A clinicopathological analysis of 150 cases. Am J Surg Pathol. 1994. [PubMed 7943531]
• [8] Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type, displays frequent inactivating germline and somatic mutations in SMARCA4. Nat Genet. 2014. [PubMed 24658001]
• [9] Recurrent SMARCA4 mutations in small cell carcinoma of the ovary. Nat Genet. 2014. [PubMed 24658004]
• [10] Ovarian small cell carcinoma of hypercalcemic type – evidence of germline origin and SMARCA4 gene inactivation. Pol J Pathol. 2013. [PubMed 24375037]
• [11] Small cell ovarian carcinoma: genomic stability and responsiveness to therapeutics. Orphanet J Rare Dis. 2013. [PubMed 23433318]
• [12] Small-Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type – Genetics, New Treatment Targets, and Current Management Guidelines. Clin Cancer Res. 2020. [Clin Cancer Res]
• [13] Clinical Characteristics and Outcomes of SMARCA4-Mutated or Deficient Malignancies: A Systematic Review of Case Reports and Series. Cancers. 2025. [MDPI]
• [14] Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type (SCCOHT) beyond SMARCA4 Mutations: A Comprehensive Genomic Analysis. Cells. 2020. [PMC7349095]
• [15] Tazemetostat for tumors harboring SMARCB1/SMARCA4 or EZH2 alterations: results from NCI-COG Pediatric MATCH APEC1621C. J Natl Cancer Inst. 2023. [J Natl Cancer Inst]
• [16] SMARCA4 loss is synthetic lethal with CDK4/6 inhibition in non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2019. [PMC6362083]

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