SPTAN1遺伝子と「てんかんを伴う/伴わない発達遅滞（DEVEP）」とは？発達の遅れ・筋緊張低下・てんかんを遺伝専門医が解説

「てんかんを伴う/伴わない発達遅滞（DEVEP）」は、世界でもまだ報告例の限られたまれな神経発達症ですが、その原因となるSPTAN1遺伝子は、乳児期の重いてんかん性脳症から、大人になってから歩きにくくなる末梢神経の病気まで、まったく違って見える複数の病気を一本につなぐ「幹」にあたります。ですからDEVEPを理解することは、SPTAN1という一つの設計図が神経の細胞骨格をどう支えているのか、その全体像を理解することにつながります。この記事では、DEVEPの症状・診断・遺伝の仕組み・最新の治療研究までを、遺伝専門医の視点でやさしく解説します。

1. DEVEPとは何か ─ 「発達の遅れ」と「てんかん」が同居する神経発達症

DEVEPは、乳幼児期から運動と言葉の発達がゆっくりになり、およそ半数の方にてんかんを伴う神経発達症です。病名の「with or without epilepsy（てんかんを伴う/伴わない）」という部分が、この病気の性格をよく表しています。

正式名称は「Developmental delay with or without epilepsy」、略してDEVEPと呼ばれ、公的データベースOMIMには表現型番号620540として登録されています[1]。原因は、9番染色体にあるSPTAN1遺伝子の変化です。この遺伝子は、細胞の形と神経のつながりを内側から支える「足場」のタンパク質をつくっており、その働きが不十分になると神経系の発達に幅広い影響が出ます。

DEVEPの臨床的な特徴は、運動発達の遅れ（首すわりや歩き始めの遅れ）と言語発達の遅れが乳児期から現れ、知的発達の障害の程度が境界域から中等度までさまざまであることです[1]。身体面では体幹を中心とした全身性の筋緊張低下（ハイポトニア）がよくみられ、赤ちゃんを抱いたときに「体がやわらかい」「支えが弱い」と感じられることがあります。行動面では、自閉スペクトラム症に似た行動特性や、多動・注意の持続の難しさを合併することが報告されています[1]。

ここで大切なのは、DEVEPがSPTAN1関連疾患の中では「比較的軽い側」に位置づけられるということです[1]。同じ遺伝子が原因でも、乳児期に重い難治性てんかんを起こすタイプ（後で説明するDEE5）とは、症状の重さがはっきり異なります。お子さんやご家族にとって、「同じ遺伝子の名前で検索すると出てくる、いちばん重い病気の説明」がそのまま当てはまるわけではない、という点は、最初に知っておいていただきたいことです。

2. SPTAN1という遺伝子 ─ 神経細胞の「内側の骨組み」をつくる

SPTAN1がつくるαII-スペクトリンは、細胞膜のすぐ内側で「網の目状の骨組み」を組み立てるタンパク質です。この骨組みが神経細胞の形を保ち、電気信号を正しく伝える土台になっています。

SPTAN1（Spectrin Alpha, Non-erythrocytic 1）は9番染色体の長腕、9q34.11という場所にあります[1]。この遺伝子がつくるスペクトリンというタンパク質は、細長いフィラメント状の分子で、細胞膜の裏側に柔軟で丈夫な「裏打ち構造」をつくります。赤血球でよく研究されてきた分子ですが、神経系で働くのは「非赤血球系」と呼ばれるαII型で、神経細胞の極性の維持、軸索や樹状突起の伸長、シナプスの形成など、発達のあらゆる場面で中心的な役割を果たしています[2]。

αII-スペクトリンは、βスペクトリンと逆向きにペアを組んで「ヘテロ二量体」をつくり、さらにそれが頭どうしで連結して「四量体」という機能単位になります[2]。この四量体が、細胞膜のイオンチャネルを一定の場所に固定するアンキリンGという係留タンパク質と、細胞骨格のアクチンとを橋渡しします。とくに神経細胞が電気信号（活動電位）を発生させる「軸索起始部（AIS）」では、ナトリウムチャネルなどが高い密度で集まって並んでおり、スペクトリンの骨組みがこの精密な配置を支えています[3]。

このことは、ご本人・ご家族にとって重要な意味を持ちます。SPTAN1は特定の一臓器の病気の遺伝子ではなく、「神経細胞の内側の骨組み」そのものをつくる遺伝子だということです。だからこそ、その変化は発達の遅れ・てんかん・運動の問題など、幅広い症状として現れます。逆に言えば、DEVEPの症状を理解する鍵は「骨組みがどれくらい・どのように影響を受けたか」にあります。

3. SPTAN1関連疾患の主な病型 ─ DEVEPはどこに位置するか

SPTAN1の変化は、重さも現れ方も異なる複数の病気を引き起こします。近年の研究では、中枢神経系の表現型は大きく3つの主要なグループに整理されており、これに末梢神経を主に侵すHMN11を加えると、SPTAN1関連疾患全体の幅広いスペクトラムが見えてきます。DEVEPは、その中ではDEE5より比較的軽い中枢神経系の病型に位置づけられます。

2023年に発表された国際共同研究では、SPTAN1に変化を持つ31人が解析され、3つの主要な表現型グループに整理されました[4]。①最も重い「発達性てんかん性脳症（DEE5）」、②より軽い「てんかんを伴う/伴わない発達遅滞（DEVEP）」、③歩行障害を主とする「痙性対麻痺・失調（SPG91）」です。さらに、これらとは対照的に末梢神経だけが障害される「遠位型遺伝性運動ニューロパチー第11型（HMN11）」を加えると、SPTAN1関連疾患は中枢神経の重症型から末梢神経の成人発症型まで、連続したスペクトラムとして理解できます。DEVEPには、一部の患者さんで進行性の小脳萎縮に伴う運動失調や眼振がみられ、SPG91との症状の重なり（オーバーラップ）があることも報告されています[1]。

この表を「重さの順のグラデーション」として見ると、DEVEPの立ち位置が見えてきます。ご本人・ご家族にとっては、DEVEPは重症のDEE5とは別の、より穏やかな経過をたどるグループであることが安心材料になります。一方で、SPG91と重なる要素（失調や歩きにくさ）が経過とともに現れることがあるため、「今の症状」だけでなく「これから注目しておくとよい点」を知っておくことが、見通しを持つうえで役立ちます。

4. 症状の現れ方 ─ 乳児期のサインから経過まで

DEVEPの症状は乳児期から少しずつ現れ、発達の遅れ・筋緊張低下・行動特性・（約半数で）てんかんが中心になります。重さには個人差が大きく、同じ診断でも経過はさまざまです。

最初に気づかれやすいのは、運動発達のマイルストーンの遅れです。首すわり、寝返り、おすわり、歩き始めといった節目が、標準より遅れて訪れます。背景には前述の筋緊張低下があり、「体を支える力が弱い」ことが運動の獲得を難しくします。言葉の発達も遅れやすく、知的発達の程度は境界域から中等度まで幅があります[1]。

行動面では、自閉スペクトラム症に似た対人・コミュニケーションの特性や、多動・注意の持続の難しさを合併することが報告されています[1]。一部の方では、脳MRIで進行性の小脳萎縮が確認され、それに伴って運動失調（ふらつき）や眼振（目のリズミカルな揺れ）がみられることがあります[4]。これはSPG91との症状の重なりを示す所見で、経過のなかで注目しておくとよいポイントです。

ご家族にとって知っておいていただきたいのは、DEVEPの症状は「固定した一枚の絵」ではなく、発達とともに変化していくということです。早期からの療育やリハビリテーション、てんかんがある場合はその管理を組み合わせることで、お子さんの持つ力を伸ばしていく余地があります。診断は「終わり」ではなく、その子に合った支援を組み立てるための「地図」を手に入れることだと捉えていただければと思います。

5. てんかんとの付き合い方 ─ 「約半数」という数字の読み方

DEVEPでは約半数の方にてんかんが現れますが、その発作はDEE5のような難治性のものとは異なり、一般的な抗てんかん薬でコントロールしやすい傾向があります。

DEVEPという病名に「with or without epilepsy」と書かれているとおり、てんかんは必ず起こるものではなく、およそ半数の方に現れる症状です[1]。発作の型は焦点発作、全般性の強直間代発作、ミオクロニー発作、熱性けいれんなどさまざまですが、重要なのはこれらの発作がDEE5でみられるような難治性のてんかん性スパスムや頻回な発作重積へ進むことは少ないという点です[1]。一般的な抗てんかん薬で比較的コントロールしやすく、なかには経過とともに軽快するケースもあります。

「約半数」という数字は、見方によって受け止め方が変わります。てんかんのないお子さんのご家族にとっては「今後も起こらない可能性が十分にある」という意味になりますし、すでに発作があるご家族にとっては「多くの場合コントロールが期待できる型である」という意味になります。数字そのものより、その子の発作の型と経過を丁寧に評価することが、見通しを立てるうえで何より重要です。てんかんの治療方針は主治医（小児神経の専門医など）と相談しながら、その子に合った薬を選んでいくことになります。

6. なぜ起こるのか ─ 「毒性のかたまり」か「量の不足」かで重さが変わる

同じSPTAN1の変化でも、変化のしかたによって「異常なタンパク質が悪さをする」タイプと「正常なタンパク質が足りなくなる」タイプに分かれ、これが症状の重さを大きく左右します。

なぜ一つの遺伝子から、重いDEE5から軽いDEVEP、末梢神経のHMN11まで生じるのでしょうか。その答えは、変化がタンパク質の働きに与える影響のちがいにあります。大きく分けて2つの仕組みが知られています。

① 優性阻害効果 ─ 異常なタンパク質が正常なものまで巻き込む

DEE5や症状の強いタイプの多くは、αスペクトリンとβスペクトリンがペアを組む部分（二量体形成に関わる領域）に生じるインフレーム欠失・重複やミスセンス変異です[5]。こうしてできた異常なαII-スペクトリンは、正しく四量体を組めず細胞内で「毒性のかたまり（凝集体）」をつくります。しかもこのかたまりは、正常なアレルからつくられた正常なスペクトリンまで巻き込んでしまいます。これを優性阻害効果（ドミナントネガティブ）と呼びます[5]。実験でも、EIEE5（DEE5）変異型のSPTAN1を神経細胞に入れると軸索起始部の骨組みが壊れ、患者さん由来の細胞ではスペクトリンの凝集がみられました[6]。骨組みが壊れると、イオンチャネルの配置が乱れて神経が異常に興奮しやすくなり（難治性てんかん）、広い範囲の神経細胞が失われて脳が萎縮していきます。

② ハプロ不全 ─ 正常なタンパク質が半分になる

末梢神経のHMN11や、比較的軽いタイプでは、ナンセンス変異やフレームシフト変異といった「機能喪失型」の変化がみられます[7]。こうした変化を持つmRNAは、細胞の品質管理のしくみであるナンセンス変異依存的mRNA分解（NMD）によって速やかに壊されます[7]。そのため異常なタンパク質はほとんどつくられず、毒性のかたまりは生じません。代わりに、正常なアレルだけに頼ることになり、細胞内の機能的なαII-スペクトリンの総量がおよそ半分に減るハプロ不全という状態になります[7]。

HMN11では、こうしたαII-スペクトリン量の低下が、長い軸索を維持する末梢運動ニューロンにとくに影響しやすい可能性が考えられています[7]。そのため青年期以降に長さ依存性の運動ニューロパチーとして現れると考えられますが、なぜ中枢神経より末梢運動神経が選択的に障害されやすいのか、その詳しい仕組みはまだ完全には解明されていません。同じ「量の不足」でも、神経系の部位によって影響の受けやすさが異なる可能性が、SPTAN1関連疾患の多様さを考える手がかりになります。

7. 診断の進め方 ─ 遺伝子検査と画像所見を組み合わせて

DEVEPの確定診断は、NGS（次世代シーケンス）でSPTAN1の病的バリアントを見つけることで得られます。脳MRIなどの画像所見は、鑑別や重症度の評価を助けます。

発達の遅れやてんかんの原因は非常に多様で、症状だけからSPTAN1を特定することはできません。そのため、原因不明の発達遅滞や乳幼児期のてんかんでは、多数の遺伝子を一度に調べるエクソーム解析（WES）やゲノム解析（WGS）、あるいはてんかん・知的障害の遺伝子パネル検査が世界的な標準になっています。実際、SPTAN1関連疾患の多くはパネル検査やエクソーム解析によって同定されてきました[3]。当院でも、てんかんや発達に関わる網羅的な遺伝子検査を通じてこうした原因遺伝子を調べることができます。

画像診断も診断の助けになります。SPTAN1関連疾患では、骨組みそのものの破綻が原因であるため、重い型では進行性の大脳・脳幹・小脳の萎縮や髄鞘形成不全といった構造的な変化がMRIで目立ちます[3]。DEVEPでは、こうした変化が軽度〜なしのこともあれば、一部で進行性の小脳萎縮がみられることもあります[4]。MRIでの構造的な所見は、他のてんかん性脳症との鑑別や、SPG91との重なりを評価する手がかりになります。

8. 鑑別すべき病気 ─ 似た症状を起こす他の遺伝子たち

乳幼児期の発達の遅れとてんかんは多くの遺伝子で起こり得ます。DEVEPの診断には、イオンチャネルやシナプスに関わる遺伝子との区別が重要です。

乳児期早期のてんかん性脳症の原因遺伝子は100を超えますが、頻度が高く初期に区別が必要なものがあります。ナトリウムチャネルのSCN1A（ドラベ症候群の主要原因）やSCN2A、カリウムチャネルのKCNQ2、シナプス小胞の融合に関わるSTXBP1などです。

ここで興味深いのは、これらのイオンチャネルが、まさにSPTAN1のつくる骨組み（アンキリンG経由）によって軸索起始部に正しく配置されているという点です[3]。つまり「チャネルの病気」と「骨組みの病気（スペクトリノパチー）」は、同じ神経のしくみが違う場所で壊れているとも言えます。とくに重症のSPTAN1関連DEEでは、進行性の脳・小脳萎縮や髄鞘形成異常などのMRI所見が診断の手がかりになることがあります[3]。一方、DEVEPでは明らかな構造異常を伴わない例もあるため、MRI所見だけでSPTAN1関連疾患を診断・除外することはできません。画像所見は、臨床像や遺伝子検査と組み合わせて評価することが重要です。

ご家族にとって、この鑑別は「正しい診断名がつく」以上の意味を持ちます。原因遺伝子が分かると、その病気に合った治療の選び方、経過の見通し、次のお子さんへの再発率まで、より的確に整理できるようになるからです。だからこそ、症状が似ていても遺伝子レベルで確定することに価値があります。

9. 遺伝と再発率 ─ 「de novo」という言葉の意味

DEVEPの多くは、両親のどちらにも変化がない「新生突然変異（de novo）」で起こります。この場合、次のお子さんでの再発率は一般に低くなります。

SPTAN1関連の中枢神経疾患は、常染色体顕性（優性）遺伝の形をとりますが、報告されている患者さんの多くは新生突然変異（de novo）、つまり両親には存在せず、お子さんで初めて生じた変化によるものです[3]。

一方で、SPTAN1関連疾患の中には、家系内で受け継がれるタイプ（SPG91やHMN11の一部）も報告されており、その場合は不完全浸透（変化を持っていても症状が出ない、あるいは軽い人がいる）がみられることがあります[7]。つまり「遺伝するかどうか」「次のお子さんへの再発率はどれくらいか」は、変化の種類とご家族の状況によって変わります。だからこそ、正確な遺伝形式の把握が、次の妊娠への備えや血縁者への説明の出発点になります。

当院では、こうした検査の前後で臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行い、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご家族にとってどのような意味を持つのか、どのような選択肢があるのかを一緒に整理します。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人・ご家族であり、私たちは中立の立場で判断材料をお渡しする役割を担います。臨床遺伝専門医が終始責任をもって支援します。

10. 治療と最新研究 ─ 対症療法から精密医療へ

現時点でDEVEPを根本から治す承認薬はなく、治療はてんかんや運動症状への対症療法とリハビリが中心です。一方で、遺伝子そのものを標的にする研究が急速に進んでいます。

現在の治療は、てんかんがある場合の抗てんかん薬によるコントロール、運動や発達に対するリハビリテーション・療育が中心です。これらは症状を和らげ、お子さんの持つ力を伸ばすための大切な支えになります。

病態の理解を助ける研究も進んでいます。マウスでαII-スペクトリンを完全に欠損させると胎生期に致死となり、片方だけの欠損では目立った症状が出ないため、長らく良いモデルがありませんでした[6]。しかし近年、第10スペクトリンリピートに自然発生した優性阻害型のミスセンス変異を持つ「R1098Qマウス」が同定され、成長に伴う進行性の運動失調・振戦・ストレス誘発性のてんかん発作・記憶や学習の低下を示すことが報告されました[8]。この変異は、ヒトのSPG91や失調で報告されたp.Arg1098Cysと類似しており、DEVEPやSPG91の病態を反映する貴重なモデルとして、治療研究に役立つと期待されています[8]。

病態の進行を客観的に測るバイオマーカーの研究も注目されています。神経が損傷を受けると、カルシウム依存性のプロテアーゼ（カルパイン）などがαII-スペクトリンを切断し、スペクトリン分解産物（SBDP）が生じます。これらは脳脊髄液や血液中に漏れ出すため、神経損傷の程度を測る高感度なマーカーとして、外傷性脳損傷などで研究が進められてきました[9]。将来的にSPTAN1関連疾患の病態モニタリングへ応用できる可能性が示唆されています。

アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）による精密医療

将来の治療戦略として研究されている一つが、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）です。DEE5のような重い型の原因が「異常なタンパク質による優性阻害効果」にある場合、正常な遺伝子を補うだけでは毒性のかたまりを防げません。そこで、変異したアレルから読み出されるmRNAだけを選んで分解する「アレル特異的ノックダウン」という戦略が研究されています。変異と連鎖している一般的な一塩基多型（SNP）を目印にASOを設計することで、変異アレル由来のmRNAだけを狙って壊し、正常なアレルの働きは残す、というアプローチです[10]。近年の研究では、SPTAN1関連疾患（DEE5）も、こうした患者一人ひとりに合わせて設計するASO（N-of-1と呼ばれる開発の枠組み）の対象疾患として挙げられています[10]。

これらはまだ研究・開発の段階であり、DEVEPに対して確立した治療ではありません。現時点でSPTAN1を対象としたASOの治療効果が患者さんで確認されたわけではなく、臨床で利用できる段階ではありません。ただし、「原因遺伝子が特定できている」ことが、将来の精密医療研究につながる可能性があるという点は重要です。

11. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Developmental delay with or without epilepsy (DEVEP); Concept ID C5882702 / OMIM 620540. MedGen, National Center for Biotechnology Information. [MedGen C5882702]
• [2] SPTAN1 – Spectrin alpha chain, non-erythrocytic 1 – Homo sapiens. UniProt. [UniProt Q13813]
• [3] Delineating SPTAN1 associated phenotypes: from isolated epilepsy to encephalopathy with progressive brain atrophy. Brain. 2017. [Brain 2017;140:2322–2336]
• [4] Expanding SPTAN1 monoallelic variant associated disorders: From epileptic encephalopathy to pure spastic paraplegia and ataxia. Genet Med. 2023. [Genet Med 2023;25(1):76-89]
• [5] Dominant-negative mutations in alpha-II spectrin cause West syndrome with severe cerebral hypomyelination, spastic quadriplegia, and developmental delay. Am J Hum Genet. 2010. [Am J Hum Genet 2010;86(6):881-91]
• [6] Critical roles of αII spectrin in brain development and epileptic encephalopathy. J Clin Invest. 2018. [J Clin Invest 2018;128(2):760-73]
• [7] Nonsense mutations in alpha-II spectrin in three families with juvenile onset hereditary motor neuropathy. Brain. 2019. [Brain 2019;142(9):2605-16]
• [8] Progressive Ataxia, Memory Impairments, and Seizure Episodes in Spna2 R1098Q Mouse Variant Affecting Alpha II Spectrin’s Scaffold Stability. Brain Sci. 2023. [Brain Sci 2023;13(2):261]
• [9] Spectrin Breakdown Products (SBDPs) as Potential Biomarkers for Neurodegenerative Diseases. Curr Transl Geriatr Exp Gerontol Rep. 2012. [PMC3661686]
• [10] Scaling haplospecific antisense oligonucleotides from N-of-1 to broad use in genetic disease populations by diplotyping. medRxiv. 2026. 査読前プレプリント。 [medRxiv 2026]

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