遺伝性遠位型運動ニューロパチー11型（dHMN11・SPTAN1遺伝子）とは？症状・遺伝・診断を遺伝専門医が解説

この記事の監修：仲田洋美（臨床遺伝専門医）

のべ10万人以上の意思決定に伴走。国際医療誌『Medical Care Review APAC』『Global Woman Leader』の2誌で表紙を飾り、「Top Prenatal Testing Service in APAC 2025」に選出されるなど、世界基準の遺伝医療を提供。

遺伝性遠位型運動ニューロパチー11型（dHMN11）は、世界でも報告例が限られるとてもまれな病気ですが、その原因であるSPTAN1遺伝子は、神経の枝（軸索）を長もちさせる「骨組み」を作る、すべての神経細胞に欠かせない遺伝子です。ですからdHMN11を理解することは、「神経の枝がなぜ弱っていくのか」という、より大きな仕組みを理解することにもつながります。この記事では、足先から始まる筋力の低下や足の変形がなぜ起こるのか、同じ遺伝子の別の変化がなぜまったく違う脳の病気を起こすのか、そして診断と遺伝の考え方を、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. dHMN11とは ─ 足先から始まる、進行のゆっくりな運動神経の病気

dHMN11は、足先を動かす運動神経がゆっくり弱っていく、進行の遅い病気です。感覚は保たれ、脳のはたらきにも影響しないため、多くの方は長い年月のあいだ歩く力を保ちます。まずは「どのグループに属する病気なのか」から整理していきます。

遺伝性遠位型運動ニューロパチー（distal Hereditary Motor Neuronopathy、略してdHMN）は、手足の先の方（遠位）を動かす運動神経だけが選択的に、少しずつ弱っていく遺伝性の病気のグループです[1]。感覚をつかさどる神経はほとんど障害されないのが最大の特徴で、しびれや痛みを伴わないまま、手足の先の筋力が落ちて筋肉がやせていきます。感覚を伴わないことから、歴史的には「脊髄性シャルコー・マリー・トゥース病」とも呼ばれてきました。

このグループはたくさんの原因遺伝子に分かれており、その一つが今回のテーマであるSPTAN1遺伝子による11型（dHMN11）です。9番染色体の長腕（9q34.11）にあるSPTAN1の変化によって起こり、公的な疾患データベースOMIMには表現型番号620528として登録されています[2]。小児期から若年成人期にかけて発症し、おもに下肢の足先から症状が出るのが典型です。

ここで、患者さんやご家族にとって大切な点をひとつ。dHMN11は「運動ニューロン（神経細胞）の病気」ではありますが、命に関わる進行の速い病気である筋萎縮性側索硬化症（ALS）とはまったく別のものです。進行はきわめてゆっくりで、症状が長く止まって見える方も少なくありません[3]。「運動ニューロン」という言葉に驚かれるかもしれませんが、経過も見通しもALSとは大きく異なる、という点をまず知っていただければと思います。

2. SPTAN1とα-IIスペクトリン ─ 神経を長もちさせる「骨組み」の設計図

SPTAN1がつくるα-IIスペクトリンは、細胞の内側を裏打ちして形を保つ「骨組み（足場）」のタンパク質です。とくに神経では、電気信号を高速で伝えるための特別な構造を支えており、これが足りなくなると長い神経の枝が物理的に壊れやすくなります。

SPTAN1（Spectrin alpha, non-erythrocytic 1）は、赤血球以外の多くの細胞に広く存在するα-IIスペクトリンというタンパク質の設計図です[4]。2472個のアミノ酸からなる非常に大きな分子で、細胞膜のすぐ内側で網目状の骨組みをつくります。βスペクトリンという相棒とペアを組み、それが連結して巨大な網目のネットワークをつくり、アクチンという線維と結びついて細胞に強さとしなやかさを与えます。

神経細胞では、この骨組みが決定的に重要な2か所を支えています。ひとつは軸索起始部（AIS）、もうひとつはランヴィエ絞輪です。どちらも、神経が電気信号（活動電位）を発生させ、飛び石のように高速で伝えるために欠かせない場所です。ここには電位依存性ナトリウムチャネルというイオンの通り道が高密度に集められ、アンキリンGという別の足場タンパク質と、α-IIスペクトリン・βIVスペクトリンからなる骨組みが、規則正しい周期をもった格子として固定しています[5]。

この骨組みは、イオンチャネルの密度を保つだけでなく、日々引き伸ばされる長い軸索を物理的なストレスから守るクッションの役目も果たしています。ヒトで最も長い神経は足の先まで1メートル以上に達します。ですから、この骨組みが不足すると、いちばん長くて負担の大きい足の神経から順に壊れやすくなる――これがdHMN11で足先から症状が始まる理由の根っこです。ご家族にとっては、「なぜ手ではなく足からなのか」「なぜゆっくり進むのか」という素朴な疑問の答えが、この分子の役割に隠れている、と理解していただければと思います。

なお、α-IIスペクトリンは神経以外でも、細胞核でのDNA修復や、免疫細胞のはたらき、心臓のイオンチャネルの配置など、多彩な役割を担うことが知られています[4]。それでもdHMN11で足の運動神経が選択的に傷むのは、長い軸索がとりわけ大量の骨組みを必要とするという「需要と供給」のアンバランスによると考えられています。

3. 遺伝子変化の二面性 ─ 同じSPTAN1が、なぜ足の病気にも脳の病気にもなるのか

同じSPTAN1でも、変化の「タイプ」によって異なる病気として現れることがあります。dHMN11では、遺伝子のはたらきが半分に減る「機能喪失（ハプロ不全）」が主要な発症機序です。一方、特定のミスセンス変異やインフレーム変異では、作られた異常なα-IIスペクトリンの構造や機能の乱れを介して、中枢神経症状を伴う病気を起こすことがあります。

SPTAN1関連の病気で最も興味深いのは、変化の性質によって、末梢神経の病気にも、中枢神経（脳）の病気にもなりうるという点です。おおまかに2つのメカニズムに分けられます。

①ハプロ不全（機能喪失）─ dHMN11のメカニズム

dHMN11を起こすのは、SPTAN1のナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異、あるいは遺伝子全体の欠失といった「機能喪失（loss-of-function）」型の変化です[6]。最初の報告（2019年）でも、p.Arg139*、p.Gln1539* など、途中でタンパク質づくりを止めてしまう変化が複数見つかっています[1]。

こうした変化をもつ遺伝子の写し（mRNA）は、細胞に備わった品質管理のしくみであるナンセンス変異依存mRNA分解（NMD）によってすばやく壊されます[1]。その結果、正常なα-IIスペクトリンの量が健康な人のおよそ半分に減ってしまいます。これが「ハプロ不全（片方の遺伝子が働かず、量が足りない状態）」です[2]。

機能喪失型変異によるdHMN11では、これまで報告された症例では重い発達性てんかん性脳症を通常伴わず、主として末梢の運動神経障害として現れます[3]。一方、1メートル以上に達する足の運動神経では、生涯にわたって長い軸索の構造を維持する必要があります。α-IIスペクトリンの量が減ることで、こうした長い軸索ほど影響を受けやすい可能性があり、足先から症状が現れる「長さ依存性」の病態につながると考えられています。ただし、なぜ中枢神経症状を伴わず末梢運動神経が選択的に障害されるのか、その詳しい機序にはなお不明な点があります。

②異常タンパク質による機能障害 ─ 重い脳の病気のメカニズム

一方、SPTAN1のインフレーム欠失（例：p.Lys2083del）や特定のミスセンス変異（例：p.Arg19Trp）は、機能喪失型とは異なる道すじで病気を起こすと考えられています[7]。これらでは異常なα-IIスペクトリンが作られ、スペクトリン複合体の構造や安定性、細胞内での機能を乱す可能性があります。変異によってはドミナント・ネガティブ効果などの機序が提唱されていますが、すべての変異を同一の機序で説明できるとは限りません。

こうしたα-IIスペクトリンの構造・機能異常は中枢神経の発達や機能に大きな影響を及ぼし、変異によっては髄鞘形成異常、脳や小脳の萎縮、重い発達障害、そして治療が難しい発達性てんかん性脳症5型（DEE5、OMIM 613477、ウエスト症候群など）を引き起こします[8]。変化の位置によっては、てんかんを伴わない痙性対麻痺や小脳失調（SPG91、OMIM 620538）、あるいはより軽い発達遅滞（DEVEP、OMIM 620540）として現れることもあり、表現型の幅はとても広いことが分かっています[9]。

この「変化のタイプで病気が分かれる」という関係を図にまとめました。

この二面性は、ご家族にとって大切な意味をもちます。dHMN11の原因となる機能喪失型の変化は、DEE5などで見られるてんかんや知的障害を「伴わない」タイプだからです。つまり、足の症状が中心のdHMN11と診断された場合、同じ遺伝子でも重い脳の病気とは発症のしくみが異なる、と理解していただけます。

4. 症状と足の変形 ─ 何が、どこから、どのように起こるのか

最初に気づかれるのは、たいてい足先の力の入りにくさによる歩きにくさです。足首が上がりにくくてつまずく、足首をよくくじく、走れない――こうしたサインから始まり、進行とともに凹足やハンマートゥなどの足の変形が現れます。

dHMN11で特に知っておきたいのは、同じ家系で同じ変化をもっていても、症状の重さが人によって大きく違うという点です[3]。重い歩行障害を示す方がいる一方で、高齢になっても症状がまったく出ない「無症状保因者」も確認されています。発症の年齢も幅広く、3歳、6歳といった小児期のほか、20歳前後や約30歳での発症も報告されています。

初期症状 ─ 歩き方のサイン

いちばん長い神経が支配する足先の筋力低下から始まるため、初期は歩き方の変化として気づかれます。具体的には、歩行が不安定でよく転ぶ、足首をよくくじく、走れない、動作が全体的に不器用になる、といったサインです[3]。とくに特徴的なのが「鶏歩（けいほ）」と呼ばれる歩き方です。すねの前側の筋肉（前脛骨筋）が弱ると足首を上に持ち上げにくくなり（垂れ足）、つま先が地面に引っかからないように、膝を高く上げて歩くようになります。

筋力低下の分布と足の変形

病変の中心は下肢の遠位部（ふくらはぎから下）です。足指を伸ばす筋肉やすねの前の筋肉が特に弱り、筋肉がやせていきます[2]。上肢は初期には保たれ、進行してから手の細かい動き（ボタンかけやファスナー操作）がしにくくなる程度にとどまることが多いです。下肢の腱反射（膝やアキレス腱をたたいたときの反射）は低下または消失するのが一般的です。

足先の筋肉のバランスが慢性的に崩れることで、成長の過程で特徴的な足の変形が高い頻度で生じます。具体的には、土踏まずが極端に高くなる凹足（おうそく）、足指が曲がったまま固まるハンマートゥ・クロートゥ、外反母趾、アキレス腱の短縮などです[2]。こうした変形は、靴が合わない・歩きにくいといった日常の困りごとに直結するため、早めの装具の工夫が大切になります。

感覚は保たれ、進行はゆっくり

dHMNの定義どおり、感覚の障害は原則としてありません。一部の方で足首の振動覚がわずかに低下することはありますが、症状の主体はつねに運動です[2]。また、てんかんや知的障害、小脳失調などの脳の症状も認められません。進行はきわめてゆっくりで、長期にわたり歩く力を保つ方が多く、加齢とともに杖や足首の装具が必要になることはあっても、車いす生活に至るのはごく一部の重症例に限られます[3]。ご家族にとっては、「この先どうなるのか」という不安に対して、多くの場合ゆっくりとした経過をたどるという見通しをもてることが、少しでも支えになればと思います。

5. 遠位型ミオパチーとの重なり ─ 2025年に広がった病気の姿

近年の重要な進展として、SPTAN1の機能喪失変異が、神経だけでなく「筋肉そのものの病気（小児期発症の遠位型ミオパチー）」も起こすことが分かってきました。神経の病気と筋肉の病気の境界が、思っていたよりあいまいだった、というのが新しい理解です。

2025年に国際的な多施設共同研究として正式に発表された報告では、下肢遠位の筋力低下があるのに原因が長らく分からなかった14家系20名の患者から、SPTAN1の機能喪失変異が同定されました[10]。これらの患者では、次のような特徴が確認されています。

まず電気生理学的な検査（針筋電図）では、純粋な神経由来の変化だけでなく、筋肉由来（ミオパチー性）の変化が混ざって観察されました[10]。筋肉のMRIやCTでは、下肢の前側のコンパートメントの脂肪への置き換わりと、とくに長母趾伸筋（足の親指を伸ばす筋肉）が選択的に障害されるという特徴が見られました。さらに筋生検では、軽いジストロフィー性の変化を伴うミオパチー像と、慢性的な神経由来の変化が混在していました。

重要なのは、患者さんの筋組織を用いた分子解析で、NMDによる変異mRNAの分解と、それに伴うα-IIスペクトリンの量の低下（ハプロ不全）が直接証明されたことです[10]。骨格筋でも、スペクトリンの骨組みは筋線維をつつむ膜（筋鞘）の安定に関わっています。つまりα-IIスペクトリンが半減すると、神経の軸索が壊れるだけでなく、筋肉そのものも弱くなりうる、という本質的なもろさが示されたのです。

この発見は、患者さんとご家族にとって実際的な意味をもちます。足先の筋力低下という同じ症状でも、「神経の病気」と診断されるか「筋肉の病気」と診断されるかは、検査の切り口によって変わりうる、ということです。だからこそ、SPTAN1という遺伝子まで含めて調べることが、正しい診断への近道になります。なお、SPTAN1を含む9q34.11領域がまるごと欠けることで遠位型ミオパチーが起こる家系も報告されており、遺伝子1文字の変化だけでなく、より大きな欠失も念頭に置く必要があります[11]。

6. 診断の進め方 ─ 神経の検査から遺伝子検査へ

診断は、まず神経の電気の流れを調べる検査で「運動神経が傷んでいて、感覚神経は保たれている」ことを確認し、そのうえで次世代シーケンサーによる遺伝子検査でSPTAN1の変化を見つける、という流れで進みます。

dHMN11の確定診断には、診察に加えて、電気生理学的検査・画像検査・遺伝子検査を組み合わせます。順を追って見ていきましょう。

図：dHMN11の診断ステップ

💡 用語解説：不完全浸透と無症状保因者

不完全浸透とは、病気の原因となる遺伝子の変化をもっていても、必ずしも発症するとは限らない現象のことです。変化をもちながら症状が出ていない人を無症状保因者と呼びます。dHMN11ではこの傾向が強く、同じ家系内でも発症する人としない人が混在します。ですから遺伝子検査の結果は、「発症する・しない」を白黒つけるものではなく、あくまで一つの情報として、慎重に受け止める必要があります。

🩺 院長コラム：「結果が出ても、白黒はつかない」という誠実さ

遺伝子検査は、ときに「発症するかどうかを教えてくれるもの」と期待されます。けれどdHMN11のように不完全浸透を伴う病気では、変化が見つかっても将来の発症を言い切ることはできません。私はこの「わからなさ」を隠さずにお伝えすることが、かえってご本人やご家族の納得につながると考えています。曖昧さを正直に共有したうえで、それでも今できる備えを一緒に考える。それが遺伝医療の誠実なかたちだと思っています。

📌 このページを読んだあなたへ

この記事にたどり着いた方は、たとえば「足先の力が入りにくい・つまずきやすいと指摘された」「ご家族にdHMN11やSPTAN1の変化が見つかった」「遺伝子検査の結果をどう受け止めればよいか迷っている」といった状況かもしれません。次に確認しておくとよい観点を挙げておきます。

・遺伝形式と再発率：常染色体顕性で子への伝達は50%。ただし不完全浸透があり、伝わっても発症しない場合があります。

・原因遺伝子の理解：まずはSPTAN1遺伝子とハプロ不全の考え方を押さえると、他の症状との違いが理解しやすくなります。

・似た病気との区別：感覚症状があるならCMT（総論）との鑑別が、脳の症状を伴うなら別タイプのSPTAN1関連疾患の可能性が論点になります。

・確定診断の選択肢：神経伝導検査と遺伝子検査（CNV解析を含む）の組み合わせが診断のかぎになります。

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