SCN1A遺伝子

遺伝子名:　SODIUM VOLTAGE-GATED CHANNEL, ALPHA SUBUNIT 1; SCN1A
別名:　SODIUM CHANNEL, NEURONAL TYPE I, ALPHA SUBUNIT
SODIUM CHANNEL, BRAIN TYPE I, ALPHA SUBUNIT; NAC1
NAV1.1
染色体: 2
遺伝子座:　2q24.3
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant–Syndromic-Genetic association
関連する疾患：Developmental and epileptic encephalopathy 6B, non-Dravet 619317 AD
Dravet syndrome 607208 AD
Epilepsy, generalized, with febrile seizures plus, type 2 604403 AD
Febrile seizures, familial, 3A 604403 AD
Migraine, familial hemiplegic, 3 609634 AD

omim.org/entry/182389

SCN1A遺伝子の機能

SCN1A遺伝子は脊椎動物の電位依存性ナトリウムチャネルのラージアルファサブユニットをコードしており、主に神経や筋肉において活動電位の発生と伝播に重要な役割を果たしています。

脊椎動物のナトリウムチャネルは、主に神経や筋肉の活動電位の発生と伝播に不可欠な電位依存性のイオンチャネルである。電位感受性ナトリウムチャネルは、中心となる大きな孔を形成するグリコシル化されたαサブユニットと、2つの小さな補助的なβサブユニットからなるヘテロメリック複合体である。機能的な研究では、脳のナトリウムチャネルの膜貫通型αサブユニットは、機能的なナトリウムチャネルの発現に十分であることが示されている（Goldin et al.

軸索初期分節（AIS）は、神経信号が発生する部位であり、神経活動を最も効率的に制御する部位であると考えられる。Kubaら（2010）は、鳥類の脳幹聴覚ニューロンの聴覚入力を遮断すると、AISの長さが増加し、ニューロンの興奮性が増大することを報告した。電位依存性ナトリウムチャネルとAISアンカータンパク質であるアンキリンG（106410）の分布で定義されるAISの長さは、聴覚入力を遮断した7日後に1.7倍に増加した。これに伴い、全細胞のナトリウム電流、膜の興奮性、自発的発火が増加した。Kubaら（2010）は、今回の研究により、AISの恒常的な制御が実証され、難聴後の聴覚経路の維持に貢献している可能性があると結論づけている。さらに、スパイク開始部位での可塑性は、強い感覚剥奪に直面しても、神経細胞の計算を洗練させるための強力な経路を示唆している。

Osteenら（2016）は、ヒトとネズミのNAV1.1を選択的に活性化するタランチュラ毒素を同定し、その特徴を明らかにした。クモ毒のプローブをマウスに使用したところ、活性化したNav1.1を発現する線維は、神経原性の炎症を伴わない強固な疼痛行動を誘発し、熱刺激ではなく機械刺激に対して深い過敏性を生じることが示された。また、Nav1.1を発現する機械感受性線維は腸内にも存在し、過敏性腸症候群のマウスモデルでは、毒素感受性の増強が認められた。Osteenら（2016）は、NAV1.1が、受容体を発現する有髄性求心性線維を介して、急性および反復的な機械的刺激による、末梢の痛みのシグナル伝達に寄与していると結論づけている。

SCN1A遺伝子の発現

Escaygら（2000）は、ラットのcDNA配列とゲノム配列を合わせることにより、ヒトSCN1A遺伝子のコード配列を決定した。2,009残基のヒトSCN1Aタンパク質の推論されたアミノ酸配列を決定した。ヒトSCN1Aは高度に保存されており、対応するラットの配列と98％のアミノ酸配列の同一性があった。

SCN1A遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

SCN1A遺伝子の変異は、ドラベト症候群のほか、てんかんに関連するさまざまな疾患や片頭痛の原因となるようです。複数の血縁関係のない家族からの症例にミスセンス変異が観察され、そのうちの1人は発作とアスペルガー症候群を呈していました（家族には無症候性キャリアも見られましたが、304人の対照者にはミスセンス変異は観察されませんでした（Osaka H et al）。自閉症はドラベト症候群の人に多いようですが、調査した20人の頻度は報告されていません(Wolff M et al.)。希少なミスセンスバリアントがAGREの4/299家族に認められましたが、96人の対照者には認められませんでした。これらのバリアントの1つは、若年性ミオクロニーてんかんの子供に以前見つかっています(Weiss LA et al.)。SCN1Aのデノボバリアントは、ダメージを与えると予測される複数のミスセンスバリアントと、遺伝子破壊を起こす可能性のある1つのバリアントを含めて、ASDプロバンドで同定されている（O’Roakら、2011年、O’Roakら、2012年、De Rubeisら、2014年、Yuenら、2017年）。標準化されたツールを用いてドラベ症候群の35人のコホートを評価したところ、11人の患者（39％）がDSM5の分類とADIRおよびADOS2に基づくASDであることが実証された（Ouss et al. SCN1A遺伝子の追加のde novoミスセンス変異が、Satterstromら、2020年のAutism Sequencing Consortiumからの新規ASDプロバンドで同定された；この報告書の後続のTADA解析では、SCN1Aが偽発見率 <0.1の候補遺伝子として同定された。

SCN1A遺伝子とその他の疾患との関係

Mulleyら（2005年）は、既知のてんかん遺伝子の中で、SCN1Aが最も臨床的に重要であり、その時点までに特徴づけられたてんかん関連の変異の数が最も多いと述べています。

熱性発作を伴う全般性てんかん2型

Baulacら（1999年）およびMoulardら（1999年）は、血縁関係のない2家族の熱性発作を伴う全般てんかんを報告しており、2q21-q33染色体上の遺伝子座との関連が認められ、GEFS+ 2型（GEFSP2; 604403）と一致した。Escaygら(2000)は、これらの家族から1人の罹患者と1人の非罹患者のSCN1A遺伝子の26エクソンをコンフォメーション感受性ゲル電気泳動でスキャンし、2つのミスセンス変異を同定した。変異した残基thr875（182389.0002参照）とarg1648（182389.0001参照）は、ナトリウムチャネルαサブユニットのS4膜貫通部に位置しており、それぞれ6つの膜貫通部を含む4つの相同ドメイン（D1-D4）から構成されている。この変異の機能的重要性は、他の哺乳類の遺伝子ファミリーメンバーや下等な脊椎動物および無脊椎動物において進化的に保存されていることからも裏付けられた。

Escaygら（2001）は、GEFS+2の家族において、さらにSCN1Aの変異（W1204R; 182389.0006）を同定したが、SCN1Aは特発性全般化てんかん（EIG; 600669）の主要な原因ではないと結論づけている。

Wallaceら（2001）は、GEFS+2を持つ3つの血縁関係のない家族の罹患者において、SCN1A遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異を同定した。SchefferとBerkovic（1997）が最初に報告したオーストラリアの家族AはD188V変異（182389. A家はD188V変異（182389.0003）、B家はAshkenazi Jewish系でV1353L変異（182389.0004）、C家はDruze系でI1656M変異（182389.0005）であった。これらの変異体の機能的な研究や患者の細胞を用いた研究は行われていないが、著者らは、いずれも機能的な領域で発生しており、神経細胞の興奮性亢進をもたらす可能性があると指摘している。

Orricoら（2009年）は、イタリアの小児てんかん患者150人のうち22人（14.66％）において、SCN1A遺伝子に14の新規変異を含む21の変異を同定した。SCN1A遺伝子の変異は、全体の患者コホートの中で、GEFS+患者の21.2％、ドラベト症候群患者の75％に認められました。SCN1B遺伝子には病原性のある変異が1つだけ認められ（600235）、GABRG2遺伝子には変異が認められませんでした（137164）。

ドラベトロン症候群

SCN1A遺伝子の変異は、早期発症のてんかん性脳症のスペクトラムを引き起こす可能性があり、最も一般的な呼称はドラベ症候群（DRVT; 607208）である（Carranza Rojoらによる要約、2011年）。

GEFS+とドラベ症候群（SMEIとも呼ばれる）はともに発熱に伴う発作を伴い、GEFS+はSCN1A遺伝子の変異と関連していることから、Claesら（2001）は、SMEIを発症した7人の血縁関係のないベルギー人患者を対象にSCN1Aの変異を調べた。その結果、それぞれの患者にヘテロ接合の突然変異が確認された（例えば、182389.0007-182389.0009参照）。変異の内訳は、フレームシフトが4個、ナンセンスが1個、スプライスサイトが1個、ミスセンスが1個であった。この変異の機能的研究や患者の細胞の研究は行われなかった。

一卵性双生児を含む、SMEIの典型的な症状を持つ14人の患者において、Sugawaraら（2002）は、SCN1A遺伝子に10個のヘテロ接合の突然変異を同定した。その中には、フレームシフト変異が3つあり、その結果、遺伝子内にストップコドンが生じ、チャンネルが切断されていました。

また、Ohmoriら（2002）は、乳児期の重症ミオクロニーてんかん患者29人とその他のてんかん患者11人を対象に、SCN1A遺伝子の突然変異検索を行った。その結果、SMEI患者29名のうち24名にde novozygous mutationが検出されたが、他のてんかん患者には検出されなかった。変異には、欠失、挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異が含まれていた。SCN1BやGABRG2（137164）の遺伝子には変異が見られなかったという。

Claesら（2003）は、ドラベト症候群の患者9名を調査し、SCN1A遺伝子に8つのコーディング変異と1つのノンコーディング変異を観察した。7人の孤立した患者を対象とした以前の研究（Claesら、2001年）とは対照的に、ほとんどの変異はSCN1AのS4-S6領域に集中したミスセンス変異であることが判明した。これらの知見は、SCN1Aのde novo変異が孤立性ドラベト症候群の主要な原因であることを示した。

藤原ら（2003）は、ミオクローヌスを伴わないドラベ症候群の一種である、全身性強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん患者10名のうち、血縁関係のない7名において、SCN1A遺伝子にヘテロ接合性の変異を同定した（例えば、182389.0013; 182389.0014参照）。これらの変異はすべてミスセンス変異であった。この発見により、SCN1A遺伝子の変異に関連する表現型のスペクトルが拡大した。

Mulleyら（2006年）は、多重度のライゲーション依存型プローブ増幅法（MLPA）を用いて、SCN1A遺伝子に点変異やスプライスサイト変異を持たない13人の血縁関係のないSMEI患者のうち、2人（15％）にSCN1A遺伝子のエクソン欠失（182389.0018および182389.0019）を同定した。この結果は、本疾患の新たな分子メカニズムを示すものである。

Zuccaら（2008年）は、生後2年以内に発症した隠蔽性てんかん患者60名のうち、血縁関係のない12名（20％）に、12の新規変異を含む13の変異をSCN1A遺伝子に同定した。そのうち10名はSMEI、1名はGEFS+でした。12人目の患者は重度の精神遅滞と全身性の強直間代性発作を有していたが、局所てんかんを示唆するヘムロン発作へと発展したため、この表現型はSMEIの変化した表現であると考えられた。SCN1A遺伝子に大きな欠失は認められなかった。

Depienneら（2009年）は、ドラベト症候群の患者333人のうち242人（73％）において、161の新規点変異を含むSCN1A遺伝子の病原性変異または欠失を同定した。最も多かったのはミスセンス変異（42％）で、14人の患者には遺伝子の微小配列や欠失が見られた。このことから、SCN1A遺伝子のハプロ不全が病気のメカニズムであると考えられた。変異は遺伝子全体に散在しており、遺伝子型と表現型の相関関係は明らかではなかった。

Singhら（2009）は、SCN9A遺伝子（603415）の変異がSCN1Aの変異と一緒に見つかった場合、ドラベト症候群の遺伝的修飾因子として作用する可能性があるという予備的な証拠を示した。研究チームは、ドラベト症候群の患者109人のうち9人（8％）にSCN9A遺伝子の変異を確認し、そのうち6人はSCN1Aの変異を、3人はSCN1Aの変異を認めませんでした。

Thompsonら（2012）は、ウェスタンブロット解析とELISAを用いて、R1648Cを含むSMEIに関連する7種類の非切断型SCN1A変異が、SCN1Aのトラフィッキングを障害し、その細胞表面発現を低下させることを示した。抗てんかん薬であるフェニトインやラモトリギンを投与すると、R1648Cの細胞表面での発現が増加し、電位依存性ナトリウムチャネルの機能が回復した。しかし，ラモトリギンは，R1648Cを介した持続的なナトリウム電流を増加させた．フェニトインは，別の変異型チャネルの細胞表面の発現を増加させたが，そのチャネル機能は回復しなかったことから，SCN1A の変異の中には本質的な機能喪失を引き起こすものもあることが示唆された．

家族性片麻痺性片頭痛3

Dichgansら（2005年）は、欧州の家族性片頭痛3（FHM3、609634）の罹患者において、SCN1A遺伝子にヘテロ接合性の変異（182389.0012）を同定した。

家族性熱性痙攣3A

Mantegazzaら（2005）は、家族性熱性けいれん-3A（FEB3A；604403参照）を発症したイタリア人家族において、SCN1A遺伝子の突然変異（182389.0015）のヘテロ接合性を確認しました。

発達障害およびてんかん性脳症6B

発達性てんかん性脳症6B（DEE6B; 619317）の6歳の日本人女児において、Ohashiら（2014）は、SCN1A遺伝子にde novoのヘテロ接合性ミスセンス変異（V422L; 182389.0025）を同定した。この変異は、全ゲノムシークエンスによって発見されたもので、Exome Sequencing Projectや408人の社内日本人対照者には存在しなかった。この変異の機能的研究は行われなかった。

DEE6Bを有する8人の非血縁患者において、Sadleirら（2017年）は、SCN1A遺伝子にde novo再発性ヘテロ接合性ミスセンス変異（T226M；182389.0026）を同定した。別の患者（患者9）は、異なるデノボのヘテロ接合性ミスセンス変異（P1345S；182389.0027）を有していた。これらの変異の機能的研究は行われなかったが、著者らは機能獲得効果を推測している。