コフィン・シリス症候群7型(CSS7)とは|DPF2遺伝子変異による疾患を遺伝専門医が解説

コフィン・シリス症候群7型（CSS7）は、2026年時点でも文献での報告例が限られているとても稀な神経発達の病気です。原因はDPF2という1つの遺伝子の変化にあります。まれな病気ですが、DPF2が属する「BAF複合体」という仕組みは、発達に関わる数多くの病気に共通する要（かなめ）です。ですからCSS7を理解することは、遺伝子が発達に果たす役割そのものを理解することにもつながります。この記事では、発達の遅れや第5指（小指）の特徴といった症状から、遺伝子検査・エピシグネチャー診断、成長ホルモン療法の考え方、そしてご家族がいちばん気にされる「次の子にも起こるのか」という点まで、遺伝専門医の視点でわかりやすく整理します。

1. コフィン・シリス症候群7型（CSS7）とは ─ 「BAFオパチー」という病気の一員

CSS7は、発達の遅れと体の特徴をあわせもつコフィン・シリス症候群のうち、DPF2という遺伝子の変化を原因とするタイプです。まれな病気ですが、その仕組みは発達に関わる多くの病気に共通しており、理解しておく価値があります。

コフィン・シリス症候群（CSS）は、1970年に小児科医のコフィンと放射線科医のシリスによって初めて報告された病気で、重い発達の遅れ、成長の障害、そして第5指（小指）の爪や骨の欠損・低形成を特徴とします。長いあいだ、粗野な顔つき・多毛・まばらな頭髪・小指の低形成といった「見た目の特徴」でまとめられてきた症候群でした。その原因が分子レベルで分かったのは、最初の報告から40年以上たった2012年のことです。全エクソームシーケンス（WES）という新しい検査技術によって、細胞のなかで遺伝子の読み書きを調節するクロマチンを組み替える「BAF複合体」の部品をつくる複数の遺伝子（ARID1A、ARID1B、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1など）の変化が、CSSの原因だと突き止められました。

この発見によって、CSSは1つの病気ではなく、「BAF複合体という共通の装置が壊れることで起こる一群の病気」として捉え直されました。この一群をBAFオパチー（BAFopathies）、あるいはクロマチンの調節異常という意味でクロマチノパチーと呼びます。原因となる遺伝子ごとにCSS1、CSS2……と型番号がつけられており、本記事のCSS7は、そのなかでDPF2遺伝子を原因とするタイプです。2018年にヴァシレイオウ（Vasileiou）らによって、DPF2がCSSの新しい原因遺伝子であることが初めて報告されました[1]。CSS全体についての基礎はコフィン・シリス症候群 総論のページでも解説しています。

CSS7がBAFオパチーの一員だと分かったことには、患者さんやご家族にとって実際的な意味があります。第一に、症状が似た他のCSSの型や近縁の病気と「同じ装置の別の部品の問題」として整理でき、診断や見通しの相談がしやすくなります。第二に、この共通性を利用したDNAメチル化エピシグネチャーという検査（後述）が、診断を後押しする道具になります。「まれで情報が少ない病気」ではあっても、大きな枠組みのなかに位置づけられている、という点は安心材料の1つになります。

2. 原因遺伝子DPF2 ─ ヒストンの「目印」を読むタンパク質

CSS7の原因を知るには、DPF2というタンパク質が「BAF複合体を、読むべき場所に案内する道案内役」であることを押さえるのが近道です。道案内が狂うと、装置全体が正しい場所で働けなくなります。

DPF2遺伝子は11番染色体の長腕（11q13.1）にあり、全身の細胞で広く働いていますが、とくに神経の発生や血液をつくる細胞の分化で重要な役割を果たします[1]。このタンパク質のいちばんの特徴は、C末端側にある2つのPHDフィンガー（PHD1・PHD2）という構造です。PHDフィンガーは、亜鉛イオンを抱え込んで安定した小さな「読み取りヘッド」で、ヒストンについた化学的な目印を読み分けます。DPF2では2つのPHDが背中合わせに密着し、1つの統合された読み取り装置として働きます。

では、DPF2は何を目印にしているのでしょうか。DPF2と近い仲間であるDPF3bというタンパク質を使った構造解析では、この2つのPHDフィンガーが、ヒストンH3の14番目のリジンにアセチル基がついた目印（H3K14ac）を強く認識して結合することが分かりました[2]。アセチル基は、その場所で「今まさに遺伝子が活発に読まれている」ことを示す旗印のようなものです。DPF2のPHDフィンガーはこうしたヒストン修飾を認識し、BAF複合体が適切なクロマチン領域で機能するための足場・標的認識に関与すると考えられています。さらに興味深いことに、同じ場所に別の目印（H3K4のメチル化＝H3K4me3）がついていると、この結合はかえって強く妨げられます[2]。目印の組み合わせによって認識のオン・オフが切り替わる、繊細なしくみが備わっているのです。

ここが患者さん・ご家族にとって大切な意味を持ちます。CSS7を起こすDPF2の変化の多くは、この「読み取りヘッド」であるPHDフィンガーの内部に集中しています[1]。この分布から、CSS7の病態には、DPF2が単に「作られない・足りない」だけでなく、「作られても目印を正しく認識できなくなる」しくみが関わると考えられています。こうしたヒストン修飾の認識の乱れが、発達に必要な多くの遺伝子の調節に影響することが、症状の背景にあると推定されています。次の章では、なぜ1つの部品の変化が広い影響を及ぼしうるのかを見ていきます。

3. なぜCSS7が起こるのか ─ 一部の変異で提唱される「優性阻害」

CSS7の病態を考えるうえで重要なのが、単純なハプロ不全だけでは説明できない点です。少なくとも初期に報告された一部のDPF2病的バリアントでは、変異タンパク質が正常なDPF2やBAF複合体の機能を妨げる「優性阻害」の機序が提唱されています。この機序を知ると、なぜ稀な変化が広い影響を及ぼしうるのかが理解しやすくなります。

多くの遺伝性疾患では、片方の遺伝子コピーが壊れてタンパク質の量が半分になると病気になります。これをハプロ不全と呼びます。実際、最も頻度の高いCSS1（ARID1B遺伝子）は、多くがこのハプロ不全で起こります。ところがCSS7のDPF2変異は、それとは違うふるまいを見せます。ヴァシレイオウらが最初に報告した8つの変化は、いずれもご両親にはない新生突然変異（de novo）で、そのうち5つは進化的に強く保存されたPHD1・PHD2の内部のミスセンス変異でした[1]。そして、途中でタンパク質が短くなるタイプの変化であっても、異常なmRNAを壊すしくみ（ナンセンス依存性mRNA分解、NMD）をすり抜けて、短い異常タンパク質として細胞のなかに残ることが確かめられました[1]。

実験では、異常なDPF2タンパク質は細胞の核のなかで異常なかたまり（核内凝集体）をつくり、そこに正常なDPF2やBAF複合体の中心部品（BRG1）まで引き込んでしまうことが示されました[1]。つまり不良品が正常品を巻き込んで、装置ごと使えなくしてしまうのです。これが優性阻害（ドミナントネガティブ）と呼ばれるしくみで、ヴァシレイオウらは、de novo変異がCSSを引き起こし、その病態として優性阻害の機序を提唱しています[1]。ただしこれはすべてのDPF2変異について確定した唯一の機序というわけではなく、変異の種類によってはたらき方が異なる可能性も残されています。

この違いは、ご家族の理解にとって意味があります。少なくとも初期に報告された一部のDPF2病的バリアントでは、単純なハプロ不全ではなく、変異タンパク質が正常なDPF2やBAF複合体の機能を妨げる優性阻害の関与が提唱されています。病的バリアントの多くはPHDフィンガー周辺に集中しており、こうしたクロマチン調節の乱れが、体の広い範囲の発達に影響しうると考えられています。またこのようなクロマチン調節の変化は、ゲノム全体のDNAメチル化のパターンにも反映されることがあり、これが後で述べるエピシグネチャー解析の手がかりになります。

4. CSS7の主な症状 ─ 発達・顔つき・手指・成長

CSS7の症状は、発達の遅れを中心に、顔つき・皮膚や毛・手指・内臓と多くの部分に及びます。ただし現れ方には個人差が大きく、重い方から比較的軽い方まで幅があります。以下の頻度はCSS全体のデータをもとにした目安であり、CSS7だけの統計ではない点にご注意ください。

BAF複合体は全身で働いていますが、とくに神経系は細胞が正しく分化するために厳密な遺伝子調節を必要とするため、エピジェネティックな乱れの影響を受けやすい部分です。次の表とグラフは、コフィン・シリス症候群でみられる主な症状とその出現頻度を、患者レジストリや臨床レビューをもとにまとめたものです。数値はCSS全体の推定値であり、CSS7（DPF2）単独の頻度ではありません。

神経・発達の特徴

CSS7の報告例でも、発達遅滞・知的障害が主要な特徴として繰り返し報告されており、境界域から重度まで幅があります。運動面では歩き始めの遅れ、ことばの面では発語の遅れが目立ちます。乳幼児期の筋緊張低下は、哺乳のしにくさや繰り返す呼吸器感染の一因にもなります[3]。てんかんもみられますが、CSS7単独での正確な頻度は確立していません（CSS全体では発作は比較的よくみられます[3]）。自閉スペクトラム症・注意欠如多動症・多動や常同行動などの行動面の課題を合併することもあります。ご家族にとっては、これらが「別々の問題」ではなく、BAF複合体という共通の仕組みの乱れから生じている、と理解しておくと、支援の全体像が描きやすくなります。

顔つき・皮膚と毛・手指の特徴

顔つきは、広い鼻梁と鼻尖、厚い上下の唇、長い人中などが特徴で、年齢とともにやや粗野さが目立つ傾向があります[3]。皮膚・毛の特徴として、背中や肩などの多毛（体毛が濃い）と、逆に頭髪はまばらという組み合わせがしばしばみられます。そしてCSSを象徴する所見が、第5指（小指）や第5趾の爪・末節骨（指先の骨）の低形成・欠損です。これはCSS7でも重要な手がかりになります。この「小指の特徴」は、後で述べる似た病気との見分けでも鍵になります。

哺乳・成長・内臓の特徴

吸う・飲み込むといった動作の障害や嘔吐などによる哺乳障害・体重増加不良は、CSSで最も頻度の高い症状の1つです。誤嚥の危険が高い場合や体重増加不良が長く続く場合には、一時的または長期的に経管栄養（鼻からの管や胃瘻）が必要になることがあり、CSS全体では小児期の約25〜50%がこうした栄養サポートを要すると報告されています[3]。このほか、先天性心疾患（心室中隔欠損など）や泌尿生殖器の異常がみられることもあり、CSS7では水腎症などの合併も報告されています。関節弛緩に伴う脊柱側弯症も注意すべき所見です。これらは1人の患者さんにすべてそろうわけではなく、どの症状がどの程度出るかには大きな個人差があります。ご家族にとって大切なのは、「起こりうる症状のリスト」を、実際に出ている症状と混同しないことです。リストは備えのためのものであって、すべてが必ず起こるという意味ではありません。

5. これまでに報告されている症例 ─ 幅の広さを知る

CSS7は報告例が少ないぶん、1例1例の報告が病気の輪郭を形づくっています。重い成長障害を示した例から比較的軽い例まで、その幅を知ることは見通しを持つうえで役立ちます。

2018年の最初の報告以降、DPF2に関する症例が少しずつ蓄積されてきました。DPF2変異によるCSS7は、一般に中等度から軽度の発達遅滞を示し、古典的な小指の異常や粗野な顔つきを持つ例が多いとされますが、報告例が少ないため、これらは少数例に基づく暫定的な知見である点に注意が必要です。ここでは代表的な2つの報告を紹介します。

1つ目は、リー（Li）らが2024年に報告した5歳7か月の女児例です[4]。重い低身長を主訴に受診し、身長99.0cm（−3.55SD）、体重13.5kg（−3.10SD）と著しい成長障害を呈していました。全エクソームシーケンスでは、母親から受け継いだDPF2のミスセンス変異（c.283T>G, p.Phe95Val）と、本人に新たに生じたASH1L遺伝子の病的フレームシフト変異（c.8683dupA）が同定されました[4]。小頭症、内斜視、小耳症、低い鼻梁、第2・第5指の短指症といった特徴に加え、両側の小眼球症や皮膚の色素沈着といった所見もみられました。ただしこのDPF2変異は論文中では意義不明（VUS）とされており、ASH1L変異（MRD52の原因遺伝子）も表現型に影響した可能性があります。したがって、この1症例からDPF2変異単独の表現型や遺伝性を結論づけることはできません。

2つ目は、ミローネ（Milone）らが2020年に報告した男児例です[5]。運動やことばの遅れ、CSS様の顔つきを持っていましたが、頭蓋縫合早期癒合症や斜指症といった重い骨格の異常はともなわず、比較的軽い表現型でした。この報告は、DPF2に新しいミスセンス変異を加えるとともに、CSS7のあらわれ方が従来考えられていたよりも幅広いことを示しました[5]。報告されているDPF2変異の大半はde novo（新生突然変異）ですが、その後には、病的と考えられるDPF2変異が家系内で2世代にわたって受け継がれた例も報告されており[6]、CSS7の臨床像は「典型例」だけでは語りきれないことが分かってきています。

こうした症例報告は、ご家族にとって「同じ診断でも経過は一人ひとり違う」という当たり前の、しかし大切な事実を裏づけます。重い例だけを見て将来を決めつける必要はありませんし、逆に軽い例だけを見て油断する必要もありません。お子さんの実際の経過に沿って、必要な支援を組み立てていくことが、限られた情報のなかでの現実的な向き合い方になります。

6. 診断の進め方 ─ 遺伝子検査とエピシグネチャー

CSS7の診断は、次世代シーケンシングでDPF2の変化を見つけることが基本です。CSSを疑う臨床像で判断に迷う変化があるときは、DNAメチル化エピシグネチャー解析が分子診断を補助することがあります。血液1本から始められる検査が診断の入り口になります。

見た目の特徴だけでCSSを疑うことはできますが、どの型（どの遺伝子)かを確定し、CSS7だと診断するには分子遺伝学的検査が欠かせません。近年は、複数の原因遺伝子をまとめて調べるコフィン・シリス症候群NGSパネル検査や全エクソームシーケンス（WES）が用いられます。血液からDNAを取り出して調べるため、採血1回から始められるのが、ご家族にとっての現実的な入り口です。

ただ、遺伝子検査では、病気の原因かどうか判断がつかない変化が見つかることがあります。これを意義不明変異（VUS）と呼びます。DPF2に新しいミスセンス変異が見つかったとき、それが本当に病的な変化なのか、それとも無害な個人差なのかを見分ける必要があります。ここで補助になるのが、CSSを含むBAFオパチーで報告されているDNAメチル化の「足跡」です。

エピシグネチャー解析が役立つ場面は、大きく2つあります。第一に、VUSの解釈を補助することです。CSSを疑う臨床像があり、遺伝子検査でVUSが見つかった場合に、分子診断を後押しすることがあります。ただし結果は単独で判断するのではなく、臨床所見・遺伝形式・バリアント評価などと合わせて解釈する必要があります[7]。第二に、症状が軽く典型的な基準を満たさない例で、診断の手がかりの1つになります。ご家族にとって、これは「原因がはっきりしないまま宙づりになる時間」を短くしてくれる可能性がある、という意味を持ちます。診断が定まることは、見通しを立て、必要な支援や次の妊娠の相談へ進むための出発点になります。

7. 似た病気との見分け ─ 手指の特徴が重要な手がかりになる

CSS7を確定するには、症状の似た他のBAFオパチーと丁寧に見分けることが欠かせません。とくに手指の特徴が、近縁の病気を区別する重要な手がかりになります。見分けが大切なのは、型によって注意すべき合併症が異なるからです。

下の表は、CSS7と鑑別が問題になる主な病気をまとめたものです。とくに覚えておきたいのが、ニコライデス・バライツァー症候群（NCBRS）との違いです。CSS7が小指の「低形成（骨や爪が小さい）」を特徴とするのに対し、NCBRSでは皮下脂肪の減少により指の関節が「目立って突出する」という、いわば逆向きの特徴を示します[9]。手指所見は鑑別の重要な手がかりになりますが、表現型は重なり合うため、確定には臨床像全体と分子遺伝学的検査を合わせて判断します。

見分けが大切なのは、単なる名前の問題ではありません。型によって注意すべき合併症が違うからです。たとえばCSS2（ARID1A）では肝芽腫の監視が検討されますが、これはCSS7には当てはまりません。逆に言えば、CSS7だと正確に診断されることは、不要な心配や検査を避けつつ、必要な備えに集中できることを意味します。似た病気を1つずつ丁寧に除いていく作業は、ご家族の見通しを整理するうえで欠かせないプロセスです。ここでも、前章で述べたエピシグネチャー解析が、判断に迷う例で分子診断を補助することがあります[7]。

8. 治療とケア ─ 多職種の支えと、成長ホルモン療法の位置づけ

CSS7に根本的な治療（遺伝子を治す治療）はまだありません。医療の基本は、多くの専門科が連携して症状に対応し、発達を生涯にわたって支えることです。早い時期からの支援が、生活の質を大きく左右します。

具体的には、小児科・神経内科・遺伝科・整形外科・リハビリテーション科などが連携します。重い哺乳障害には、経口摂取の安全性を評価したうえで、必要に応じて経鼻胃管や胃瘻による栄養サポートを検討します[3]。ことばの表出が苦手なことが多いため、言語聴覚療法と並行して、サインや絵カード・タブレットを用いた代替・拡大コミュニケーション（AAC）を早くから取り入れることが有効です。てんかんには標準的な抗てんかん薬が用いられ、関節弛緩に伴う脊柱側弯症や膝の亜脱臼については整形外科で定期的に評価し、進行が速い場合には装具や手術が検討されます[3]。これらは「治す」というより、お子さんができることを最大限に引き出し、暮らしやすさを高めるための支援です。

低身長への成長ホルモン療法をどう考えるか

重い低身長への薬物治療をどう考えるかは、しばしば話題になります。CSS7と臨床診断された患者さんにrhGHを投与し、身長の改善が報告された単一症例があります[4]。この患者さんでは、5歳7か月から1日2IUのrhGHを開始したところ、治療1年目の成長速度が9.8cm/年、2年目6.5cm/年、3年目4.7cm/年と推移し、3年3か月の治療全体で身長の標準偏差スコア（HtSDS）は+1.53SD、体重の標準偏差スコア（WtSDS）は+1.74SD上昇しました。この間、rhGHに関連する副作用は観察されていません[4]。ただし前章で述べたとおり、この患者さんではDPF2変異が意義不明（VUS）であり、別のASH1L病的バリアントも併存していたため、DPF2関連CSS7に対するrhGHの有効性を示した証拠とはまだ言えません。「CSS7ならrhGHが効く」と一般化できる段階にはありません。

なお、CSS全体としても、肝芽腫のスクリーニングを除けば、日常的ながん監視は一律には推奨されていません[3]。CSS7についても、現時点で特別ながん監視が必要という確立した根拠はありません。ご家族にとって大切なのは、成長ホルモン療法を「使うか・使わないか」を数字だけで決めるのではなく、原因遺伝子・全身の状態・ご本人とご家族の希望をあわせて、担当医とよく相談して決めていくことです。当院は成人を診療する臨床遺伝専門医の立場から、こうした判断材料を整理するお手伝いができます。

9. 遺伝と再発の考え方 ─ 「次の子にも起こるのか」に答える

ご家族が最も知りたいのは、しばしば「次の子にも起こるのか」という点です。CSS7は常染色体顕性（優性）遺伝で、報告例の多くは新生突然変異です。この場合、次のお子さんへの再発率は一般に低いと考えられます。

CSS7は、DPF2の片方のコピーに変化があれば発症しうる常染色体顕性（優性）の病気です。そして、これまで報告された変化の大半は、ご両親にはなくお子さんに新しく生じた変化（de novo）でした[1]。他のCSSの原因遺伝子でも、変化の多くがde novoである点は共通しています。新生突然変異が原因の場合、同じご両親から次に生まれるお子さんに再び起こる確率は、一般に低いと説明されます。これは、多くのご家族にとって大きな安心材料になります。

つまり、次の妊娠に向けた再発の見通しを正しく立てるには、お子さんの変化がde novoかどうかを、ご両親の検査も含めて確かめることが出発点になります。当院では、こうした点を遺伝カウンセリングのなかで臨床遺伝専門医が整理します。検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご家族にとってどんな意味を持つのか、そして次の妊娠にどのような選択肢があるのかを、中立の立場でお伝えします。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人・ご家族であり、私たちはそのための判断材料を整える役割を担います。同じ病気とともに歩むご家族どうしがつながる場として、互助会のような取り組みも、必要に応じてご案内できます。

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Mutations in the BAF-Complex Subunit DPF2 Are Associated with Coffin-Siris Syndrome. Am J Hum Genet. 2018. [PubMed 29429572]
• [2] Mechanism and regulation of acetylated histone binding by the tandem PHD finger of DPF3b. Nature. 2010. [PubMed 20613843]
• [3] Coffin-Siris Syndrome. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle (Updated 2025). [NBK131811]
• [4] More than three years’ treatment response of recombinant human growth hormone in a patient with Coffin-Siris syndrome 7. Endokrynol Pol. 2024. [Endokrynol Pol 2024;75(4):450-451]
• [5] A new missense mutation in DPF2 gene related to Coffin Siris syndrome 7: Description of a mild phenotype expanding DPF2-related clinical spectrum and differential diagnosis among similar syndromes epigenetically determined. Brain Dev. 2020. [PubMed 31706665]
• [6] DPF2-related Coffin-Siris syndrome type 7 in two generations. Eur J Med Genet. 2024. [PubMed 38697389]
• [7] BAFopathies’ DNA methylation epi-signatures demonstrate diagnostic utility and functional continuum of Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes. Nat Commun. 2018. [PMC6244416]
• [8] DNA methylation analysis in patients with neurodevelopmental disorders improves variant interpretation and reveals complexity. Genet Med. 2024. [PubMed 38243407]
• [9] SMARCA2-Related Nicolaides-Baraitser Syndrome. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle. [NBK321516]
• [10] Cancer in ARID1A-Coffin-Siris syndrome: Review and report of a child with hepatoblastoma. Eur J Med Genet. 2022. [PubMed 36049608]

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