コフィン・シリス症候群とは｜原因遺伝子・症状・治療を遺伝専門医が解説

コフィン・シリス症候群は、世界でも報告例が限られるまれな先天性の症候群ですが、その原因であるBAF複合体（SWI/SNF複合体）のしくみは、自閉スペクトラム症や知的障害、さらには多くのがんにも共通する「遺伝子のスイッチを制御する装置」です。ですからこの病気を理解することは、発達や遺伝子のはたらき全体を理解することにもつながります。この記事では、特徴的な顔つき・発達の遅れ・小指の爪や骨の低形成といった症状から、複数の原因遺伝子、遺伝のしくみ、そして成長ホルモン療法などの最新の研究まで、遺伝専門医の視点でやさしく解説します。

1. コフィン・シリス症候群とは ─ 「第5指症候群」からBAF異常症へ

コフィン・シリス症候群は、生まれつき全身のさまざまな臓器の発達に影響が出る、まれな症候群です。診断がつくと「これからどうなるのか」という不安が押し寄せますが、まず知っておいていただきたいのは、症状の重さは人によって大きく違い、近年は軽症のお子さんも数多く診断されるようになっているという事実です。

この病気は、1970年に小児科医のコフィンと放射線科医のシリスによって初めて報告されました[1]。古くは、手足の第5指（小指）の爪や末節骨（指先の骨）の低形成、粗な顔つき（coarse face）、そして中等度から重度の知的障害・発達の遅れという3つの特徴（三徴）で臨床的に定義され、「第5指症候群」とも呼ばれていました。

流れが大きく変わったのは2012年です。次世代シーケンサーという新しい遺伝子解析技術によって、この病気の原因がSWI/SNF複合体（哺乳類ではBAF複合体）という、遺伝子のはたらきを調整する装置をつくる遺伝子の変化だと突き止められました[2][3]。この発見によって、コフィン・シリス症候群は「小指の形」という見た目の枠組みを超え、遺伝子の読み書きの制御がうまくいかないことで起こる「BAF異常症（BAFopathies）」という、より本質的な病気のグループとして理解されるようになりました。同じ仲間には、遺伝子の読み書きの調整が乱れて起こるクロマチノパチーが広く含まれます。

正確な有病率はまだ完全にはわかっていません。推定では100万人に1人未満とされますが、これは「まれ」というより「まだ十分に診断されていない」という意味合いが強いと考えられています[1]。特にARID1B遺伝子による軽症例は、原因がわからないまま発達がゆっくりなお子さんとして経過していることも少なくありません。ご家族にとっては、「診断がつくこと」そのものが、これからの支援の出発点になります。日本ではコフィン・シリス症候群は指定難病185および小児慢性特定疾病に認定されており、医療費助成の対象です。

2. 原因はBAF複合体の異常 ─ 遺伝子の「読む場所」を開け閉めする装置

この病気の中心にあるのは、BAF複合体という「遺伝子のスイッチを物理的に操作する装置」の不具合です。少し専門的になりますが、ここを理解すると、なぜ全身にこれほど多彩な症状が出るのかが腑に落ちます。ご本人やご家族にとっては、「特定の臓器の病気ではなく、体づくりの土台にかかわる仕組みの問題なのだ」という視点を持てることが、症状の広がりを理解する助けになります。

私たちの細胞の中では、約2メートルにもなるDNAが、ヒストンという糸巻きのようなタンパク質にぐるぐると巻きついて、コンパクトに折りたたまれています。この巻きついた状態をクロマチンと呼びます。ぎゅっと巻かれたままだと、その部分の遺伝子は「読む」ことができず、はたらきません。逆に、必要な遺伝子を使いたいときには、その場所だけDNAをほどいて開く必要があります。

この「開け閉め」を担当するのがBAF複合体です。BAF複合体は、ATPというエネルギーを使ってヒストンとDNAの結びつきをゆるめ、DNAをスライドさせたり押しのけたりして、読みたい遺伝子の場所を露出させます。この作業をクロマチンリモデリングと呼びます。哺乳類のBAF複合体は15〜20個のタンパク質（サブユニット）が組み合わさった大きな装置で、細胞の種類や発生の段階に応じて部品を入れ替えながら、神経の幹細胞の維持、神経細胞への分化、DNAの修復、そして腫瘍の抑制まで、体づくりの根幹を制御しています。

BAF複合体を構成する部品には、DNAに結合して「どこを開けるか」を決める部品（ARID1A・ARID1B）、エネルギーを生み出す中心の部品（SMARCA4・SMARCA2）、装置の土台となる部品（SMARCB1）などがあります。CSSおよびCSS/BAFopathyスペクトラムに関連する遺伝子には、BAF複合体を直接構成するサブユニットをコードする遺伝子に加え、BAF複合体と機能的に関連する転写制御因子（SOX11・SOX4など）も含まれます。どの遺伝子が変化するかによって装置の乱れ方が変わり、それが後で述べる「遺伝子型と症状の関係」につながっていきます。

3. なぜ発症するのか ─ 遺伝子ごとに異なる「BAF複合体の乱れ方」

コフィン・シリス症候群では、原因となる遺伝子によって病気が生じる仕組みが異なります。ご家族にとって大切なのは、この変化の多くはお子さんの代で新しく起きたもので、ご両親の育て方や妊娠中の行動が原因ではないということです。

常染色体上の多くの遺伝子について、私たちは父由来と母由来の2つのコピー（対立遺伝子）を持っています。コフィン・シリス症候群は常染色体顕性（優性）遺伝という形式をとり、2つのうち片方が変化するだけで症状が出ます。ただし、その「症状が出る仕組み」は原因遺伝子によって異なります。ARID1AやARID1B、ARID2、SOX11などでは、片方の遺伝子の機能が失われるloss-of-function（機能喪失）が主要な機序で、正常なタンパク質が半分に減り、体づくりに必要な「しきい値」を下回ってしまいます。この「半分では足りない」状態をハプロ不全（haploinsufficiency）と呼びます。一方、SMARCA4・SMARCB1・SMARCA2・SMARCE1・DPF2などでは、病的バリアントの種類や位置によって、単純なハプロ不全だけでは説明できないdominant-negative（優性阻害）効果や機能変化が関与する場合があります。つまり「量が足りない」タイプと「変化した部品が邪魔をする」タイプが混在しているのが、この病気の特徴です。

では、なぜBAF複合体の不具合が「特徴的な顔つき」や「心臓の異常」といった、一見バラバラの症状を引き起こすのでしょうか。その鍵を握るのが神経堤細胞（しんけいていさいぼう）です。神経堤細胞は、胎児の発生の初期に体のあちこちへ移動し、顔の骨や軟骨、心臓の一部、末梢神経など多彩な組織になる「万能の引っ越し細胞」です。マウスの実験では、ARID1Aを含むBAF複合体の働きが神経堤細胞で失われると、心臓の流出路の中隔がうまく作られず先天性心疾患が起きること、さらに顔の骨の発達異常（口吻の短縮や低い位置の耳）が生じることが確認されています[4]。つまり、少なくとも一部の頭蓋顔面・心血管系の異常については、BAF複合体による神経堤細胞（ニューロクリストパチーにも関わる細胞）の発生制御障害が関与する可能性が、基礎研究から示唆されています。この視点を知ると、症状の広がりの一部が「バラバラの不運の集まり」ではなく「一つの仕組みの現れ」として理解しやすくなります。

4. からだの特徴 ─ 顔つき・皮膚・小指と骨格

見た目の特徴は、乳児期にはわずかでも、成長とともにはっきりしてくることが多いです。ここで大切なのは、これらの特徴は診断の手がかりであって、お子さんの価値や将来を決めるものではないということです。特徴を知っておくことは、必要な検査や支援に早くつなげるための情報として役立ちます。

顔つきの特徴（専門的には異形態と呼びます）は、成長にともなって徐々に粗な顔つき（coarse face）として明確になる傾向があります[5]。具体的には、太くアーチ状の眉毛、長いまつげ、平坦な鼻梁と広い鼻先、前を向いた鼻の穴、そして厚く外側にめくれた上下の唇などが挙げられます。小頭症を伴うことも大頭症を伴うこともあります。

皮膚や毛の特徴として、多毛症が最大95%に見られます[6]。背中や肩など普通は毛が薄い場所に濃い毛が生える一方で、頭髪は特に側頭部で疎（まばら）になるという、逆説的な毛の分布を示すのが特徴です。この「体は毛深いのに頭髪はまばら」という組み合わせは、診断の重要な手がかりになります。

古くからの代名詞である第5指（小指）の爪や末節骨の低形成・欠損は、患者さんの多くに見られますが、実は分子遺伝学的に確定した症例の中には、この指の異常をまったく欠く例も多く存在します。そのため現在では、小指の異常は診断の「必須条件」とはみなされていません[1]。このことは、「小指が正常だからCSSではない」とは言えない、という診断上の重要な注意点でもあります。骨格系では、関節がやわらかい関節弛緩、実年齢より2〜3年遅れる骨年齢の遅延、そして側弯症（背骨のゆがみ）などが高い頻度で合併します。

5. 発達と神経の特徴 ─ ことばの遅れが目立ちやすい

ほぼすべてのお子さんに発達の遅れが見られますが、その程度には大きな幅があり、受容言語（理解する力）は表出言語（話す力）より保たれやすい傾向があります。ご家族にとっては、「話せないこと」と「わかっていないこと」は違うという視点が、日々の関わりの支えになります。

約98%のお子さんに、中等度から重度の発達の遅れ・知的障害が認められます[6]。運動発達の節目は遅れ、首のすわりや座位の獲得、独歩の獲得もゆっくり進むことが多いです。特に目立つのがことばの遅れで、重度の言語遅滞を示すお子さんが多く、一部では生涯にわたって機能的な発語が獲得されないこともあります。一方で、前述のとおり理解する力は相対的に保たれやすいため、話せなくても表情やジェスチャー、視線などを通じて豊かにコミュニケーションできるお子さんは少なくありません。

脳の構造の面では、脳梁（左右の脳をつなぐ橋）の欠損や低形成、ダンディ・ウォーカー奇形などが報告されており、これらが筋緊張低下（約75%）やてんかん（約38〜50%）の背景になり得ます[1]。行動・精神の面では、自閉スペクトラム症が最大44%、注意欠如・多動症（ADHD）が約25%に認められます[6]。これらは生活の質に大きくかかわるため、早期からの療育と、行動面の丁寧な評価が重要になります。

6. 臓器の合併症 ─ 消化器・心臓・感覚器

コフィン・シリス症候群は複数の臓器に影響が及ぶため、定期的なチェックが大切です。合併症を知っておくことは不安をあおるためではなく、「早めに気づいて対応できるものを見逃さない」ための備えです。

消化器の面では、乳児期の哺乳困難が最大90%と非常に高頻度に見られます。吸う・飲み込むの協調がうまくいかない、胃食道逆流、経口摂取を嫌がるなどにより体重が増えにくくなり、約25〜50%のお子さんで小児期に経管栄養（胃瘻など）が必要になります[1]。ただし、この哺乳の困難は成長とともに改善し、経管栄養を卒業できるお子さんも多いという点は、ご家族にとって希望のある情報です。

循環器では約35%に先天性心疾患（心室中隔欠損、心房中隔欠損など）が合併します[1]。泌尿生殖器の奇形は約3分の1に見られ、馬蹄腎などの腎臓の異常が含まれます。感覚器では、視覚異常（眼瞼下垂、斜視、屈折異常）が40〜50%、聴覚障害が15〜45%に見られます。聴覚障害の多くは、筋緊張低下や気道の粘液が排出しにくいことから中耳炎を繰り返すことによる伝音性難聴で、これは適切な耳鼻科的ケアで改善が期待できるタイプです。だからこそ、眼科・耳鼻科の定期チェックが、お子さんの発達を支えるうえで大きな意味を持ちます。

7. 遺伝子型と症状の関係 ─ 複数の原因遺伝子と「型」

どの遺伝子に変化があるかによって、症状の重さや注意すべき合併症が変わります。原因遺伝子がわかることは、お子さんに必要なチェックを絞り込み、予後の見通しを持つための羅針盤になります。ここが、遺伝子検査で診断を確定させる大きな意義です。

コフィン・シリス症候群およびCSS/BAFopathyスペクトラムに関連する遺伝子として、ARID1A、ARID1B、SMARCB1、SMARCA4、SMARCE1、ARID2、DPF2、SMARCC2、SMARCD1、BICRA、SOX11、SOX4などが報告されています[1]。どこまでをCSSの原因遺伝子として含めるかは、疾患分類や文献によって異なります。たとえばSMARCA2は同じBAFopathyスペクトラムに属し、CSSと表現型が重なるニコライデス・バライツァー症候群の主要原因遺伝子として、PHF6はベルジェソン・フォルスマン・レーマン症候群（BFLS）の原因遺伝子として確立しており、これらはCSSと表現型が重なる関連疾患として位置づけられます。初期のコホート研究では、臨床的にCSSと診断された症例の相当数で、当時知られていた原因遺伝子に病的バリアントが同定されませんでした[7]。その後、新たな関連遺伝子が追加されており、遺伝学的診断率は対象集団や検査法によって異なります。

DPF2型については、興味深い分子のしくみが解明されています。DPF2はヒストンの特定の目印（アセチル化されたH3K56）を認識して結合しますが、CSS患者さんで見つかったDPF2の変化は、この結合の力を損なうことが生化学的に証明されています[10]。また最も頻度の高いARID1B型では、患者さん由来の細胞を使った研究で、ARID1A型BAFからARID1B型BAFへの「部品の切り替え」がうまくいかず、神経堤細胞への分化が妨げられることが示されています[11]。こうした一つひとつの発見が、将来の治療につながる土台を築いています。

8. 大人になってから ─ 成人期に見えてくる変化

近年、成人に達したコフィン・シリス症候群の方の長期経過が明らかになってきました。ご家族にとって、「大人になったときに何に気をつければよいか」を先に知っておけることは、長い人生設計を考えるうえでとても心強い情報です。

35人の成人CSS患者さんを対象とした国際共同研究によると、小児期に目立った哺乳障害や体重増加不良は、成長とともに改善する傾向があります[6]。一方で、それに代わって新たな課題として浮上するのが体重の問題で、過体重・肥満が成人の半数以上（35人中19人）に認められました。この研究では、変化を来した遺伝子はARID1B、ARID2、SMARCA4、SMARCB1、SMARCC2、SMARCE1、SOX11、BICRAと多岐にわたっていました。

また、側弯症の進行、視覚障害、行動面の課題は、小児期と比べて年齢とともに増える傾向があることも報告されています。認知機能の予後は、重度の知的障害から正常下限のIQまで幅広く分布しますが、大多数は中等度の知的障害にとどまります。BICRA型に見られるような、消化管の動きの障害や結合組織の弱さによる気胸など、小児期には強調されてこなかった重い内科的合併症が成人期に現れる可能性もあり、大人になっても内科的なフォローを続けることが大切だと考えています。つまり、この病気は「小児期で完結する」ものではなく、ライフステージに応じて注意点が移り変わっていく、という視点が役立ちます。

9. 診断と検査 ─ 似た病気との見分けと遺伝子検査

診断は、臨床症状の評価と遺伝子検査を組み合わせて進めます。原因遺伝子を確定させることは、似た病気と区別し、遺伝子型に応じた合併症の管理や、指定難病の申請につなげるための重要なステップです。

コフィン・シリス症候群は、いくつかの似た症候群と見分ける必要があります。いずれもクロマチンの制御にかかわる仕組みの異常で起こることが多く、症状が重なり合います[12]。代表的なものとして、指の関節が目立ち第5指の低形成がないニコライデス・バライツァー症候群（原因はSMARCA2）、幅広い母指が特徴のルビンスタイン・テイビ症候群、つながった眉が特徴のコルネリア・デ・ランゲ症候群、そして難聴と爪の異常を特徴とするDOOR症候群などがあります。特にSMARCB1型のCSSはDOOR症候群とよく似ますが、CSSでは網膜異常やダンディ・ウォーカー奇形を伴う点で区別されます。

遺伝子検査の進め方は、臨床所見によって変わります。発達遅滞・知的障害や先天異常の原因検索として染色体マイクロアレイ（CMA）が行われることがあります。一方、臨床所見からCSSが疑われる場合にはCSS関連遺伝子を含むマルチジーンパネル、表現型が非典型的な場合には全エクソーム解析（WES）やWGSなどの包括的ゲノム解析が選択されます。CSSのように複数の遺伝子が原因になりうる病気では、関連遺伝子をまとめて調べるNGSパネル検査が効率的なことも多く、当院では、CSSに関連する11遺伝子を一度に調べるコフィン・シリス症候群NGS遺伝子パネル検査を行っています。1つずつ調べるより費用と時間の負担を抑えられる点が利点です。

10. 遺伝と出生前診断 ─ 「次の子」と「本人の子」で意味が違う

遺伝のしくみは、ご家族が最も知りたいことの一つです。ここで押さえておきたいのは、「ご両親が次のお子さんを持つ場合」と「患者さん本人が将来子どもを持つ場合」で、リスクの意味がまったく違うということです。

コフィン・シリス症候群の大部分は、ご両親には遺伝子の変化がない新生突然変異です。発端者（お子さん）で同定された病的バリアントが両親の血液検査で認められない場合、きょうだいの再発リスクは低いものの、ご両親の生殖細胞（卵子や精子のもとになる細胞）の一部にだけ変化が潜んでいる「生殖細胞系列モザイク」の可能性があるため、一般集団よりわずかに高いと考えられます[1]。また、大多数はde novoですが、まれに軽症または未診断の親から病的バリアントを受け継いでいる例もあるため（SOX11病的バリアントの母子伝達や、ARID1Bのexon 1バリアントによる軽症親からの伝達などが報告されています）、発端者で原因バリアントが判明した場合には、両親の遺伝学的検査が再発リスクの評価に重要です。一方、患者さん本人が将来子どもを持つ場合には、各妊娠ごとに50%の確率で病的バリアントが受け継がれます（常染色体顕性遺伝）。ただし、受け継いだ場合の症状の程度をこの50%という数字から予測できるわけではありません。この違いを正確にお伝えすることは、遺伝カウンセリングの中心的な役割です。

出生前診断には、大きく分けて2つの状況があります。1つめは、ご家族の中でCSSの原因となる病的バリアントがすでに判明している場合です。このときは、そのバリアントを標的として絨毛検査や羊水検査による出生前遺伝学的検査が可能で、体外受精を用いる場合には着床前遺伝学的検査（PGT）も選択肢になります。2つめは、家族歴がなく、胎児超音波検査で先天性心疾患や脳梁欠損などの構造異常が見つかり、そこからCSSを含む遺伝性疾患を疑う場合です。このときは、まず染色体マイクロアレイ（CMA）などを行い、陰性で表現型から単一遺伝子疾患が疑われれば、胎児のエクソーム解析（prenatal exome sequencing）などを検討します。いずれに進むかは、ご家族歴や超音波所見によって変わります。

11. 治療と管理 ─ 支持療法と、研究が進む新しいアプローチ

現時点で根本的な治療法はなく、症状に応じた支持療法と多職種による集学的な管理が標準となります。ただし、これは「何もできない」という意味ではまったくなく、早期の介入でお子さんの生活の質を大きく高められるという意味です。加えて、病態に踏み込んだ新しい治療の研究も進んでいます。

日常の管理では、栄養（難治性の哺乳障害には早期の経管栄養も検討）、発達支援（理学療法・作業療法・言語聴覚療法の早期介入）、てんかんの管理、進行する側弯症への整形外科的な対応、そして眼科・耳鼻科の定期チェックが柱になります。遺伝子型に応じたサーベイランスも検討されます。ARID1A関連CSSでは肝芽腫の報告があり、血清AFP（アルファ・フェトプロテイン）測定および肝超音波を3か月ごとに4歳まで行うサーベイランスを検討することがあります[13][14]。この肝芽腫リスクは約3.6%と推定され、米国で推奨される1%のスクリーニング基準を上回りますが、CSSにおける腫瘍自体がまれであり、サーベイランスの有用性は完全には確立していません。実施の可否は、ご家族と医療者が相談して決めることが勧められています。

さらに将来的には、BAF複合体の機能や下流の遺伝子発現異常を標的とするエピジェネティクス治療も注目されています。こうした研究は将来的な治療法開発につながる可能性がありますが、現時点では基礎研究・前臨床研究が中心です。それでも、病気の仕組みの理解が一歩ずつ進んでいることは、ご家族にとって希望につながる事実だと考えています。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Coffin-Siris Syndrome. GeneReviews®. [NCBI Bookshelf NBK131811]
• [2] Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome. Nat Genet. 2012. [PubMed 22426308]
• [3] Mutations in SWI/SNF chromatin remodeling complex gene ARID1B cause Coffin-Siris syndrome. Nat Genet. 2012. [PubMed 22426309]
• [4] The SWI/SNF BAF-A complex is essential for neural crest development. Dev Biol. 2016. [PMC4769935]
• [5] Coffin-Siris syndrome. MedlinePlus Genetics. [MedlinePlus]
• [6] Genotype-Phenotype Correlations in 208 Individuals with Coffin-Siris Syndrome. Genes (Basel). 2021. [PMC8233770]
• [7] Coffin-Siris syndrome and the BAF complex: genotype-phenotype study in 63 patients. Hum Mutat. 2013. [PubMed 23929686]
• [8] SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome. Nat Commun. 2014. [PubMed 24886874]
• [9] Identification of a novel BICRA variant leading to the newly described Coffin-Siris syndrome 12. Brain Dev. 2023. [PubMed 36437209]
• [10] Mutations in the BAF-Complex Subunit DPF2 Are Associated with Coffin-Siris Syndrome. Am J Hum Genet. 2018. [PubMed 29429572]
• [11] Inability to switch from ARID1A-BAF to ARID1B-BAF impairs exit from pluripotency and commitment towards neural crest formation in ARID1B-related neurodevelopmental disorders. Nat Commun. 2021. [PubMed 34753942]
• [12] Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF (mSWI/SNF) complex: historical review and recent advances using next generation sequencing. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2014. [PubMed 25169878]
• [13] Cancer in ARID1A-Coffin-Siris syndrome: Review and report of a child with hepatoblastoma. Eur J Med Genet. 2022. [PubMed 36049608]
• [14] Coffin-Siris syndrome and cancer susceptibility. Genet Med Open. 2023. [Genetics in Medicine Open]
• [15] Arid1b haploinsufficient mice reveal neuropsychiatric phenotypes and reversible causes of growth impairment. eLife. 2017. [PMC5515576]
• [16] Growth Hormone Deficiency due to p.(Gln467Argfs*64) Mutation in the ARID1B Gene in a Girl with Coffin-Siris Syndrome. [PMC9801320]
• [17] Intranasal exosome therapy in Coffin-Siris syndrome: Clinical evaluation of three children. Surg Neurol Int. 2026.

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