疾患概要
主な特徴には、進行性の視力と聴力低下、心筋が肥大し弱くなる心臓病（拡張型心筋症）、肥満、2型糖尿病、低身長が含まれます。加えて、肝臓、腎臓、膀胱、肺に関わる重篤な、あるいは生命を脅かす医学的問題を引き起こす可能性があります。また、黒色表皮腫という皮膚疾患も報告されており、これは体のひだやしわの皮膚が厚く、黒く、ビロード状になることが特徴です。
アルストレーム症候群の徴候と症状の重症度は患者によって異なり、全ての罹患者が本疾患の特徴的な特徴を全て有するわけではありません。この症状の多様性は、ALMS1遺伝子の異なる変異や、その他の遺伝的または環境的因子による可能性があります。アルストレーム症候群の管理と治療は、症状に応じた個別の対応が必要です。
アルストローム症候群は、失明、感音性難聴、小児肥満に伴う高インスリン血症、2型糖尿病を伴う進行性錐体・杆体ジストロフィーなどを特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患です。約70%の患者は乳児期または青年期に拡張型心筋症を発症します。また、腎不全、肺機能障害、肝機能障害、泌尿器機能障害が一般的であり、加齢とともに全身性線維症が発症する傾向があります（Collinら、2002；Marshallら、2007による要約）。
臨床的特徴
視力低下（失明）: アルストローム症候群の患者は、網膜の色素変性により視力が低下し、最終的に失明することがあります。他の色素性網膜症とは異なり、中心視野が早期に影響を受けます。
感音性難聴: 患者は難聴を経験し、聴力が低下します。これは生涯にわたって進行することがあります。
小児肥満: 小児期に肥満が発症し、肥満度が高くなります。これは肥満度の90パーセンタイル以上であることがよくあります。
2型糖尿病: 2型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、NIDDM）が発症することがあり、血糖値のコントロールが難しくなります。糖尿病に伴う合併症が起こることもあります。
拡張型心筋症: 患者の約70％が乳児期または青年期に拡張型心筋症が発症します。これは心臓の筋肉が拡張し、機能が低下する病態です。
腎不全: 腎臓に問題が生じ、腎不全が発症することがあります。
肝臓の障害: 肝機能に影響を及ぼすことがあり、肝酵素の上昇や肝硬変の症状が報告されています。
泌尿器系の異常: 泌尿器系にも異常が生じ、尿管骨盤接合部の狭窄や膀胱系の変形がみられます。
代謝異常: 高尿酸血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症など、代謝に関連する異常が報告されています。
その他の特徴: 他にも多くの特徴があり、例えば神経感覚性難聴、脱毛症、前頭前野骨過形成、多結節性甲状腺腫、腹水、食道静脈瘤、喘息、成長遅延、腎異常、黒色表皮腫、黄斑症、白内障、皮膚の色素沈着、血清成長ホルモンの欠乏、性腺機能亢進症、小児心筋症、骨齢の進行などが報告されています。
アルストロム症候群は非常に複雑な疾患であり、患者ごとに異なる症状と病程を示すことがあります。また、遺伝的な要因により家族間での発症リスクが存在します。したがって、早期の診断と適切な管理が重要です。治療は症状に合わせて行われ、視力低下の管理、糖尿病のコントロール、心臓や腎臓の健康管理などが含まれます。遺伝カウンセリングも患者と家族に提供されることが一般的です。
生化学的特徴
インスリン受容体結合の正常性：
Rudigerら(1985)の研究によれば、アルストレム症候群の培養線維芽細胞では、インスリン受容体の結合が正常です。これは、インスリンが細胞に対して効果的に作用するための重要なステップです。
インスリン刺激の効果：
同じ研究では、インスリンの作用による効果についても調査されました。インスリンは、グルコースの取り込みやRNAの合成など、細胞内の様々なプロセスに影響を与えます。アルストローム症候群の細胞では、これらの効果が正常であることが示されました。
ALMS1遺伝子の変異：
Leeら(2009)の研究では、台湾の男児におけるアルストレム症候群のケースが報告されました。この男児は、ALMS1遺伝子の特定のエクソンに19bpの欠失があることが同定されました。この欠失は以前に別の台湾の家族で見つかったものと同じでした（Marshallら、2007）。
治療の可能性：
この男児は肥満でしたが、9ヶ月の時点でインスリンとグルコースの値は正常でした。その後、カロリー制限を開始したところ、肥満度が減少し、18ヶ月の時点でもインスリンとグルコースの値は正常でした。これから示唆されるのは、高インスリン血症がアルストレム症候群の二次的な症状であり、早期の治療で予防できる可能性があることです。
これらの研究結果は、アルストローム症候群の理解と治療法の開発に向けた重要な情報を提供しています。
マッピング
疾患遺伝子座の同定: 大規模なフランス系アケイディア人血統における連鎖研究を行い、アルストローム症候群の疾患遺伝子座を同定しました。この研究から、特定の染色体領域が疾患と関連していることが示されました。
ゲノムワイドスクリーニング: 疾患遺伝子座の特定に向けて、ゲノムワイドなスクリーニングが行われました。その結果、2番染色体上の特定の領域で、すべての罹患者で共有されるハプロタイプ（遺伝子座上の一連の遺伝子の組み合わせ）が観察されました。
2点連鎖解析: マーカーD2S292を用いた2点連鎖解析により、特定の遺伝子座で最大lodスコアが3.84であることが示されました。このスコアは、特定の領域が疾患との関連性が高いことを示しています。
遺伝子座の局在: アルストローム症候群の遺伝子座は、2p14-p13上の14.9cMの領域に局在していることが判明しました。この領域に疾患に関与する遺伝子が存在している可能性が高いです。
この研究により、アルストローム症候群の遺伝子座が2番染色体上の特定の領域に局在していることが明らかになりました。この情報は、遺伝的なメカニズムや疾患の理解、そして将来の治療法の開発に向けた重要なステップであり、疾患の研究において貴重な知識となりました。
遺伝
Alströmら（1959年）の研究: 当初、Alströmらによる血統データから、アルストレーム症候群が常染色体劣性遺伝の可能性が高いと考えられました。常染色体劣性遺伝とは、疾患に関連する遺伝子の変異が両親から受け継がれた場合にのみ、疾患が発現する遺伝のパターンです。
Goldstein and Fialkow（1973年）の研究: GoldsteinとFialkowは、アルストレーム症候群が常染色体劣性遺伝であることを確認しました。彼らは3人の姉妹がこの疾患に罹患していることを報告し、慢性腎症や黒色表皮腫（黒ずんだ皮膚症状）が特徴であることを指摘しました。また、糖尿病の発症はインスリン抵抗性の結果であるとしました。
標的臓器の無反応性: この疾患において、バソプレシンやゴナドトロピンを含むポリペプチドホルモンの作用に対する標的臓器の無反応が疑われています。これは、これらのホルモンが正常に作用しないことを意味し、疾患の様々な症状に関与している可能性があります。
頻度
原因
ALMS1遺伝子の役割: ALMS1遺伝子は、アルストローム症候群の主要な原因遺伝子の一つです。この遺伝子はALMS1タンパク質の合成を指示する役割を果たしています。ただし、ALMS1タンパク質の具体的な機能はまだ完全に解明されていないため、”機能未知のタンパク質”として言及されています。
変異による影響: ALMS1遺伝子に変異が存在すると、通常よりも短く非機能性のALMS1タンパク質が生成される可能性が高いです。この非機能性バージョンのタンパク質は、正常なALMS1タンパク質と比較して機能しないか、効果が著しく低下します。
組織への影響: ALMS1タンパク質は通常、多くの組織で低レベルで存在します。したがって、ALMS1遺伝子の変異によって正常なALMS1タンパク質の機能が失われると、多くの組織に影響を及ぼす可能性が高まります。これがアルストローム症候群の多様な症状や徴候が体のさまざまな部分に現れる理由です。
アルストローム症候群は、その複雑な症状と組織への広範な影響により、多くの医学的および遺伝学的な研究の対象となっています。ALMS1遺伝子の変異がこの疾患の発症にどのように関与するかを理解することは、将来的な診断方法や治療法の開発に貢献する可能性があります。
分子遺伝学
Collinら(2002)の研究：
血縁関係のないアルストローム症候群の患者において、ALMS1遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異が同定された。
一部の患者はアルストローム症候群に伴う追加の特徴を示し、ALMS1遺伝子が遺伝的修飾因子と相互作用している可能性が示唆された。
Hearnら(2002)の研究：
アルストローム症候群の一例で、均衡型相互染色体転座を持つ患者が研究された。
この患者は複合ヘテロ接合体であり、ALMS1遺伝子のエクソン4とエクソン5に変異が存在することが示された。
ALMS1は同定された最初の常染色体劣性ヒト疾患遺伝子であると述べられています。
Marshallら(2007)の研究：
多くのアルストローム症候群患者から79のALMS1遺伝子の変異が同定された。
変異のホットスポットとしてエクソン16、エクソン10、エクソン8が示唆された。
特定の変異が疾患の重症度と関連しており、異なる症状や合併症との相関が認められた。
Ozgulら(2007)の研究：
トルコ人のアルストローム症候群の3姉妹において、ALMS1遺伝子のホモ接合体変異が同定された。
Taskesenら(2012)の研究：
トルコ血統のアルストローム症候群の2人のいとこにおいて、ALMS1遺伝子の新規Aluレトロトランスポゾンの挿入のホモ接合性が同定された。
患者の症状には視力低下、肥満、高トリグリセリド血症、高血圧、糖尿病、高脂血症、甲状腺機能低下症などが含まれた。
特定の対立遺伝子（Alu）が、特定の血統において共通のハプロタイプと関連付けられ、創始者効果が示唆された。
これらの研究は、ALMS1遺伝子とアルストローム症候群の関連性を詳細に調査し、遺伝子変異が疾患の発症や症状の重症度にどのように影響するかを示唆しています。また、特定の遺伝子変異が特定の症状や合併症と関連していることも明らかになっています。これらの研究結果は、アルストローム症候群の理解と診断、治療法の開発に寄与しています。
動物モデル
Alms1 -/-マウスの特性:
Alms1 -/-マウスは、肥満、性腺機能低下、高インスリン血症、網膜機能障害、遅発性難聴など、ヒトのALMS患者と類似した特徴を示しました。
インスリン抵抗性と体重増加は8～12週齢で明らかになり、高血糖は16週齢で発現しました。
聴覚脳幹反応の異常が8ヵ月齢以降に観察されました。
網膜における錐体ERG b波反応の減弱が早期に観察され、視細胞の変性が確認されました。
Alms1タンパク質の研究:
Liら（2007）の研究では、アルストローム症候群のマウスモデルにおいて、Alms1タンパク質の早期終結型変異が研究されました。
ホモ接合体変異マウスは、変異型mRNAとタンパク質の両方を発現し、正常な一次繊毛と変異型タンパク質の正常な局在を示しました。
腎臓への影響:
ホモ接合体変異マウスでは、脂肪量が増加し、体重が野生型マウスよりも早く増加しました。
血中脂質化学異常、精子形成不全、網膜におけるロドプシン輸送不全が観察されました。
生後6ヵ月までに、皮質尿細管に多数の拡張が生じ、高齢の動物では腎臓近位尿細管から繊毛が消失し、アポトーシスや増殖の病巣と関連していました。
これらの研究は、Alms1遺伝子の変異がアルストローム症候群の症状形成にどのように寄与するかを理解するための貴重な情報を提供しました。特に腎臓、視覚、および代謝における影響に焦点を当て、アルストローム症候群の理解と治療法の開発に向けた重要な基盤を築いています。
疾患の別名
Alstrom syndrome
Alstrom-Hallgren syndrome
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
