ALMS1

ALMS1_HUMAN
Alstrom syndrome 1
Alstrom syndrome protein 1
KIAA0328

ALMS1遺伝子は未知の機能を持つタンパク質の生成を指示し、聴覚、視覚、体重調節、心臓、腎臓、肺、肝臓の機能、および膵臓によるインスリン調節に関与している可能性があります。このタンパク質は体内のほとんどの組織で低レベルで存在し、細胞内では中心体と繊毛の基部に位置します。中心体は細胞分裂と微小管の集合に関与し、微小管は物質輸送と細胞形状の維持を支えるタンパク質です。繊毛は細胞表面の突起で、細胞の運動やシグナル伝達に重要な役割を果たします。ALMS1タンパク質はこれらの構造の機能に影響を与える可能性が示唆されています。

Alström syndrome　アルストレム症候群

203800　　AR　3　
アルストレーム症候群は、ALMS1遺伝子の80以上の変異に関連しており、これらは主に正常に機能しない短縮されたALMS1タンパク質の産生につながります。脳内でのALMS1タンパク質の欠乏は過食を引き起こす可能性があり、膵臓でのタンパク質欠損はインスリン抵抗性を誘発する可能性があると考えられています。これらの状態は、過剰なグルコースの処理能力の低下につながり、アルストレーム症候群の患者によく見られる糖尿病と肥満に寄与する可能性があります。しかし、ALMS1変異がアルストレーム症候群の他の症状をどのように引き起こすかはまだ不明です。研究者は、これらの症状が体内の多くの組織や器官における繊毛の機能不全と関連している可能性があると考えています。

ALMS1遺伝子と関連したアルストレーム症候群に関する複数の研究が以下のように報告されています。

Nagaseら（1997）：サイズ分画された脳cDNAライブラリーからALMS1をクローニングし、KIAA0328と命名。この転写産物には3-プライムUTRに反復配列が含まれ、精巣での発現は低く、他の組織ではほとんど発現が認められなかった。

Collinら（2002）：連鎖地図の作成と位置候補遺伝子の精査により、アルストローム症候群と関連するKIAA0328を同定。4,169アミノ酸のオープンリーディングフレームを持つ12,871塩基対の完全長cDNA配列を得た。

Hearnら（2002）：2p13に含まれる家族性のバランスのとれた相互転座を持つユニークな患者を研究。ALMS1配列を同定し、大きなタンデム反復ドメインを含む4,169アミノ酸のタンパク質をコードすることを明らかにした。

Liら（2007）：マウス組織でのreal-time PCR法を用いてAlms1の発現が精巣で最も高く、他の組織では中程度から低いことを検出。免疫組織化学的解析では、Alms1がマウス腎臓培養細胞の繊毛の基部に局在していることを示した。

Knorzら（2010）：推定された4,169アミノ酸のALMS1タンパク質について報告。このタンパク質はN末端に17個の連続したglu残基、タンデムリピートドメイン、推定ロイシンジッパー、his-rich領域とser-rich領域、C末端のALMSモチーフドメインを有している。さらに、42残基が追加されたエクソン2を含むスプライス変異体についても記述しており、この変異体はヒトではほとんど発現していないことが示された。

これらの研究は、アルストレーム症候群の分子的基盤とALMS1タンパク質の構造及び発現に関して重要な洞察を提供しています。

CollinとHearnの研究では、ALMS1という遺伝子について調べられています。この遺伝子は、23個のエクソンという部分を持っています。エクソンとは、遺伝子の中でタンパク質を作るのに必要な部分です。

ALMS1遺伝子のマッピングに関する研究は、アルストレーム症候群における遺伝子の位置を特定し、この疾患の遺伝的基盤を理解するための重要なステップを提供しています。

Nagaseら(1997)：放射線ハイブリッド解析を通じて、ALMS1遺伝子を第2染色体にマッピングしました。

Collinら(1997)：フランス系アケイディア人血統におけるアルストローム症候群の連鎖研究とホモ接合性マッピングにより、疾患遺伝子座を2p14-p13の14.9cMの領域に特定しました。これは、創始者効果の証拠に基づくもので、ゲノムワイドスクリーニングで確認されました。

Macariら(1998)：北アフリカのアルジェリア家族での研究により、アルストローム症候群遺伝子座の局在を2p13-p12に絞り込み、遺伝的インターバルを6.1cMに短縮しました。

Collinら(1999)：さらに12家族での連鎖研究を行い、2p13へのマッピングを確認。臨界領域はマーカーD2S327とD2S286に挟まれた6.1cmの区間に局在することが示されました。

Collinら(2002)とHearnら(2002)：2p13の臨界領域内にALMS1遺伝子をクローニングし、アルストローム症候群を引き起こすALMS1の突然変異を検出しました。

これらの研究は、アルストレーム症候群の原因となる遺伝的要因の特定において重要な役割を果たしています。ALMS1遺伝子の正確な位置の決定は、この病気の分子生物学的理解を深め、将来的な治療戦略の開発に役立つことが期待されます。

アルストローム症候群は、遺伝的に決まるレアな疾患で、多様な身体的な問題を引き起こします。それぞれの研究は、この症候群と関連するALMS1遺伝子の変異に焦点を当てています。

Hearnら（2002年）: 7家族のアルストローム症候群の患者から、6つの異なる変異（2つのナンセンス変異と4つのフレームシフト変異）を検出。これらの変異は早発停止コドンを引き起こし、遺伝子の機能不全に繋がる。

Collinら（2002年）: 別の6家族から、4つのフレームシフト変異と2つのナンセンス変異を同定。彼らはまた、アルストローム症候群の患者における小児肥満がALMS1遺伝子の突然変異に起因する可能性が高いと推論しました。彼らはまた、この症候群の患者がほぼ必ず2型糖尿病を発症することを報告し、ALMS1遺伝子が糖尿病性肥満に関与している可能性を示唆しています。

Marshallら（2007年）: 250人のアルストローム症候群の患者から、合計79の異なるALMS1遺伝子の変異を同定（そのうち55は新規）。特にエクソン16、エクソン10、エクソン8が変異のホットスポットであることが示されました。彼らはまた、特定の変異が重篤な表現型と関連していることを発見しました。

Taskesenら（2012年）: トルコ血統の2人のいとこから、ALMS1遺伝子のエクソン16に333bpの新規Alu Ya5 SINEレトロトランスポゾンのホモ接合体を同定。この変異は重症の表現型と関連していることが示されました。

これらの研究は、アルストローム症候群の遺伝的基盤を理解するための重要な情報を提供しています。また、遺伝子の特定の変異が症状の重篤さや特定の健康問題の発生にどのように影響するかを明らかにすることで、この症候群のより効果的な診断と治療法の開発に貢献しています。

アルストローム症候群は、網膜変性、肥満、2型糖尿病、聴覚障害、心臓疾患、肝臓や腎臓の問題など、多岐にわたる症状を伴います。研究による遺伝子の特定の変異と症状の関連性の理解は、将来の治療法の開発に非常に重要です。

また、これらの研究は、疾患の原因遺伝子の発見とその機能の解明が、遺伝的疾患の理解と治療にどのように役立つかを示しています。遺伝子の変異が症状の発生や進行にどのように影響するかを理解することは、疾患の予防や管理のための新たな戦略を導く可能性があります。

アルストローム症候群という病気を研究するためのマウスモデルについての研究のまとめです。

動物モデルの作成：
Collinら（2005）は、特定の遺伝子（Alms1）の変異を持つマウスを作り出しました。この遺伝子の変異は、アルストローム症候群という病気を引き起こす原因とされています。

マウスに見られる症状：
このマウスは、人間のアルストローム症候群患者と似た症状を示しました。例えば、肥満、生殖器の機能低下、高いインスリンの血中濃度、視力の障害、耳が聞こえにくくなるなどです。
これらの症状は、マウスが成長するにつれて明らかになりました。

細胞内の異常：
このマウスでは、目の細胞内に異常な蓄積が見られ、視覚に関連するタンパク質（ロドプシン）の異常な分布がありました。これは、アルストローム症候群が細胞内の物質の輸送に関係していることを示唆しています。

Liらの研究（2007）：
別の研究では、同じ遺伝子変異を持つマウスを用いて、この病気の異なる側面を調査しました。この研究では、体重の増加、血中の脂肪異常、生殖細胞の問題、目のタンパク質輸送の障害などが確認されました。
加えて、マウスの腎臓にも異常が見られ、これはアルストローム症候群が様々な体の部位に影響を及ぼすことを示しています。

これらの研究は、アルストローム症候群の理解を深め、将来的な治療法の開発に役立つ可能性があります。

厳選9例 ：ClinVar はこちら

.0001 アルストローム症候群
ALMS1、19-bp ins、EX16
Collinら(1997)とMarshallら(1997)によって研究されたアルストローム症候群(ALMS; 203800)を持つアケイディアンの大血統において、Collinら(2002)はALMS1遺伝子のエクソン16に19bpの挿入を同定し、コドン3530での早期終止をもたらすフレームシフトを引き起こした。拡大された血統の5人の罹患者全員が挿入に関してホモ接合体であった。罹患していない保因者における挿入対立遺伝子の伝達は、以前に報告されたハプロタイプと一致していた（Collinら、1997）。

.0002 アルストローム症候群
ALMS1, GLU2795TER
イタリアのアルストローム症候群(ALMS; 203800)の近親家族において、Collinら(2002)はALMS1遺伝子の8383C-T転移をホモ接合状態で観察し、glu2795からter(G2795X)へのナンセンス変化を引き起こした。

.0003 アルストローム症候群
ALMS1, 1-bp 欠失, 10775C
血縁関係のない2人のアルストローム症候群（ALMS; 203800）の若年成人において、Collinら（2002）はALMS1遺伝子に10775delC変異を発見した。一人は19歳の英国人男性で、もう一人は21歳の男性であった。両者とも生後2ヵ月以内に小児心筋症を発症し、その後低身長、側弯症、2型糖尿病、腎不全を発症した。しかし、その経過は異なっていた。1人目は18歳で拡張型心筋症が突然再発し、肝機能障害の所見はなかったが、2人目は20歳で重度の肝不全を呈し、心筋症の再発はなかった。同じ変異を持つ個体における疾患進行のこの違いは、アルストローム症候群の多くの個体で観察される表現型の多様性は、ALMS1遺伝子座と相互作用する遺伝的または環境的修飾因子の結果である可能性を示唆した。

アルストローム症候群の2人の兄弟姉妹において、Hearnら（2002）はALMS1遺伝子の10775delC変異とtrp3664-to-ter変異（W3664X；606844.0006）の複合ヘテロ接合を発見した。W3664X変異はヌクレオチド10992のGからAへの転移によって生じた。Hearnら(2002)は10775delC変異を、この変異が同定された最初の家系とは関係のない、さらに3つの家系で発見した。

Marshallら(2007)は、250人のALMS患者を対象とした大規模研究から、変異対立遺伝子の12%に10775delC変異を同定した。この対立遺伝子を持つイギリス系の血族に共通のハプロタイプが観察され、創始者効果が示唆された。

0.0004 ALMS症候群
ALMS1, 2-bp 欠失, 2141ct
Hearnら(2002)はALMS1遺伝子の複合ヘテロ接合体であるアルストローム症候群(ALMS; 203800)の患者を報告した。母方2番染色体上のALMS1遺伝子は転座切断により破壊され、父方染色体上のALMS1遺伝子はエクソン8に2bpの欠失（2141delCT）を有し、この欠失の5コドン下流で早期終結を起こすと予測された。

.0005は606844.0003に移動しました。

.0006 アルストローム症候群
アルムス1、trp3664ter
Hearnら(2002)がアルストローム症候群(ALMS; 203800)患者において複合ヘテロ接合状態で発見したALMS1遺伝子のtrp3664-to-ter(W3664X)変異については、606844.0003を参照。

.0007 アルストローム症候群
ALMS1, ARG2722TER
トルコ人のアルストローム症候群(ALMS; 203800)の3姉妹において、Ozgulら(2007)はALMS1遺伝子のホモ接合8164C-T転移を同定し、arg2722からterへの置換(R2722X)をもたらした。この女児は20年間追跡調査され、この疾患の典型的な臨床的特徴を示し、扁平上扁平足、歯のエナメル質の変色、構造的腎異常などのいくつかの異常所見が追加された。

.0008 アルストローム症候群
alms1, 333-bp alu ins, ex16
Taskesenら(2012)は、トルコ血統のアルストローム症候群(ALMS; 203800)の2人のいとこにおいて、ALMS1遺伝子のエクソン16に333bpのAlu Ya5エレメントが挿入されているホモ接合体を同定した。Alu対立遺伝子の存在についてPCRによる遺伝子型判定を行ったところ、野生型対立遺伝子は313bpのPCR産物を産生するが、Alu対立遺伝子は646bpのPCR産物を産生することが明らかになった。Taskesenら（2012）は、ヒトゲノム集合体のどこにも100％同一の配列は検出されなかったことから、活性型Alu Ya5エレメントの多型がこれまで知られていなかったことを示している。著者らは、ALMS1(Alu)対立遺伝子の5-プライム末端が34ヌクレオチド切断されていることから、おそらく転座の際の不完全な逆転写が原因で、この特定のエレメントはもはや転写や逆転写に適合しない可能性が高いと示唆した。ALMS1(Alu)対立遺伝子は、罹患血統と同じトルコの村に住む非罹患者29人中2人（6.9％）に検出されたが、血縁関係のないトルコ人対照者50人には検出されなかった。重症の男性患者は急性胃腸炎の後、多臓器不全で14歳で死亡した。6歳の女性のいとこは幼児期に視力低下と肥満を発症し、高トリグリセリド血症であったが、それ以外は肝機能、肺機能、心機能、腎機能は正常で、聴力も正常であった。

.0009 アルストローム症候群
ALMS1, GLU3649TER
アルストローム症候群（ALMS; 203800）患者250人を対象とした研究で、Marshallら（2007）は、ALMS1遺伝子のエクソン16に10945G-Tの転座を有する2つの対立遺伝子を同定し、その結果、glu3649からter（E3649X）への置換が生じた。

確認待ちの関連
レーバー先天性黒内障（LCA; 204000参照）と診断されたサウジアラビアの大家族の血縁者において、Wangら（2011）はALMS1遺伝子のE3649X変異のホモ接合性を同定した。著者らは、サウジアラビアの患者では難聴や肥満などの他の症候学的特徴は報告されていないと述べている。

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