FOXP1遺伝子

遺伝子名； forkhead box P1
別名：QRF1
染色体番号: 3
遺伝子座:3p13
関連する疾患:　Mental retardation with language impairment and with or without autistic features

遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Rare single gene variant/multigenic CNV-Functional-Genetic association-Syndromic

omim.org/entry/605515

機能

FOXP1は、単球の分化やマクロファージの機能に重要な役割を果たす転写抑制因子である（Shi et al.

Wangら（2003）は、マウスのFoxp1a、Foxp1c、Foxp1d、および関連するFoxp2（605317）タンパク質が、7塩基のコア配列であるTATTT(G/A)Tに結合することを発見した。これらのFoxpタンパク質は、SV40やIL2(147680)のプロモーター内に確認されたこのコンセンサスサイトに結合することで、遺伝子の転写を抑制していた。また、Foxp1の抑制の強さは、ポリグルタミンドメインによって調節されている場合もあった。また、マウスのFoxp1タンパク質は、サブファミリーのメンバーとホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成し、保存されたC2H2ジンクフィンガーモチーフとロイシンジッパーモチーフが二量体化を媒介していた。

Roussoら（2008）は、遺伝子操作により、Foxp1がマウスの胎児期におけるLIM-ホメオドメインタンパク質（601999参照）の発現パターンを決定し、それに伴って運動軸索の投射、末梢標的との結合、運動プールの形成が組織化されることを示した。Hoxタンパク質（142950参照）は、脊髄におけるFoxp1の発現パターンを決定し、Foxp1とHoxの両方が、マウスの運動柱と運動プールをセグメントごとに適切に生成するために必要であると考えられた。

Shiら（2008）は、ヒトFOXP1を単球／マクロファージ系細胞で過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製した。このマウスの循環血液中の単球は、マクロファージコロニー刺激因子受容体（CSF1R; 164770）の発現が低下し、遊走能が低下し、脾臓マクロファージとしての蓄積が低下していた。マクロファージの機能は全体的に低下し，破骨細胞形成や骨吸収も抑制された。Csf1rを強制的に過剰発現させると、これらの障害の多くが回復したことから、単球の分化やマクロファージの機能に対するFOXP1の効果は、Csf1rの抑制が主要なメカニズムであると考えられた。

FOXP1と癌との関連

Banhamら（2001）は、腫瘍／正常組織の発現アレイを解析することにより、FOXP1の発現は、マッチさせた正常組織と比較して、結腸腫瘍では低く、胃および前立腺腫瘍では高いことを発見した。免疫組織化学的分析では、固形腫瘍において、主に核内に存在するFOXP1タンパク質の発現が頻繁に失われたり、発現が増加したり、細胞質内に局在したりすることが示された。

Banhamら（2005年）は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（BCL）の組織マイクロアレイの免疫組織化学的解析により、FOXP1陽性の核の割合が高い未治療の患者は、FOXP1陰性の患者と比較して、生存率が著しく低下し、進行が早まることを発見した。

275のBCLのうち、Haralambievaら（2006年）は、FOXP1遺伝子の染色体切断点を持ち、核内でFOXP1が強く発現しているのは5つ（消化管3、甲状腺1、頸部リンパ節1）だけであることを明らかにした。すべてが辺縁帯BCLではなく、diffuse large BCLであった。Haralambievaら（2006）は、3p13の遺伝子変化が強いFOXP1の発現と関連していると結論づけている。

発現

LiとTucker（1993）は、グルタミンに富む因子をクローニングし、QRF1と命名した。この因子は、B細胞の最終分化段階と骨格筋に優先的に発現する。707アミノ酸からなるQRF1タンパク質は、肝細胞核因子3／フォークヘッド（FOXA1）ファミリーのタンパク質のDNA結合ドメインと有意な配列相同性を示す84アミノ酸のセグメントを含んでいることがわかった。

モノクローナル抗体（JC12）の標的を特定するために、血液および精巣のcDNAライブラリを用いて発現クローニングを行うことにより、Banhamら（2001）は、FOXP1をコードする完全長のcDNAを得た。この677アミノ酸のタンパク質は、N-terminal halfにコイルドコイル、グルタミンリッチドメイン、セリン/スレオニンリッチドメイン、中央にジンクフィンガードメイン、C-terminal halfにコイルドコイル、セリン/スレオニン/プロリンリッチドメイン、ウィングドヘリックスドメイン、酸性ドメインを含むと予測されている。また、FOXP1には、多数のリン酸化推定部位、C末端側に2つの核局在化シグナル（NLS）、C末端側の酸性領域に2つのPESTモチーフが存在する。複数の組織アレイ解析により、FOXP1は正常な成人および胎児の組織で遍在的に発現しており、リンパ系および消化器系の組織で最も高い発現を示した。免疫組織化学的には、FOXP1タンパク質は正常組織で広く発現しており、主に核内に局在することがわかった。

Wangら（2003）は、マウスのFoxp1には、Foxp1aからFoxp1dまでの4つのスプライス・バリアントが存在すると述べている。Foxp1dは、Foxp1aとFoxp1bに見られるN末端のポリグルタミンドメインを欠くFoxp1のアイソフォームをコードしている。ノーザンブロット解析とRNase protection assayにより、マウスでは4つのバリアントすべてが組織特異的に発現していることがわかった。ヒト組織のノーザンブロット解析では、FOXP1バリアントの組織特異的な発現が検出され、末梢血リンパ球と脳の尾状核で最も高い値を示した。ウェスタンブロット解析では、マウスの組織においてFoxp1a、Foxp1c、Foxp1dの多様な発現が検出されたが、肺では3つのアイソフォームすべてが高発現していた。