DAZ2遺伝子とは？Y染色体AZFc領域のDAZクラスターを構成する精子形成遺伝子｜無精子症・gr/gr欠失との関係を遺伝専門医が解説

1. DAZ2遺伝子とDAZファミリー ─ 「4本1組」で存在する精子形成の遺伝子

DAZ2は、Y染色体の上でDAZ1・DAZ3・DAZ4という3つの「そっくりさん」と一緒に、4本1組で存在する遺伝子です。この4本はまとめてDAZ遺伝子ファミリーと呼ばれ、いずれも精子をつくるためのRNA結合タンパク質の設計図です。DAZ2という1本だけを取り出して語る場面が少ないのは、このためです。

DAZ2は「Deleted in Azoospermia 2（無精子症で欠失している遺伝子2）」の頭文字をとった名前です。別名を pDP1678 といい、Y染色体の長腕にあるAZFc領域という場所に位置しています[1]。名前が示すとおり、この遺伝子群がまとめて失われると精子がつくれなくなる（無精子症）ことから発見されました。

DAZ2を理解するうえで、まず知っておいていただきたいのが「DAZ2は単独ではほとんど働きを分けて語れない」という点です。4本のDAZ遺伝子は塩基配列がほぼ同一で、しかも隣り合って並んでいます。そのため、Y染色体に欠失が起きるときは、DAZ2だけがピンポイントで失われるのではなく、隣のDAZ1と2本まとめて、あるいは4本すべてがまとめて失われる形になります。ご本人やご家族にとって意味のある単位は「DAZ2という1本」ではなく「AZFc領域がどの範囲まで欠けているか」だと考えていただくのが、この記事全体を読むうえでの出発点になります。

DAZ遺伝子ファミリーには、Y染色体の外にも親戚がいます。3番染色体にあるDAZL遺伝子と、2番染色体にあるBOULE（BOLL）遺伝子です。進化の順番でいうと、最も古いのがBOULE、次にDAZL、そして最も新しくY染色体に生まれたのがDAZ（DAZ1〜4）です[3]。BOULEやDAZLが男女どちらの生殖細胞にも関わるのに対し、Y染色体に移ったDAZは男性の精子形成に専門化したという違いがあります。名前が似ているDAZL（3番染色体）とDAZ（Y染色体）はよく混同されますが、場所も役割の広さも異なる別の遺伝子です。

DAZファミリー4本の並び方

AZFc領域では、4本のDAZ遺伝子が2本ずつペアを組んでいます。DAZ1とDAZ2が1つのかたまり（クラスター）、DAZ3とDAZ4がもう1つのかたまりです[1]。この「どの2本がペアを組んでいるか」が、あとで出てくる部分欠失の話でとても重要になります。DAZ2はDAZ1とペアなので、欠失するときも「DAZ1/DAZ2」というセットで失われることが多いのです。

2. AZFcの構造 ─ 「くり返し配列」だらけの壊れやすい場所

DAZ2が「なぜ壊れやすいのか」は、それが置かれている場所の構造で決まります。結論から言うと、AZFc領域はよく似た配列が何度もくり返し並んだ、非常に壊れやすい場所です。この構造が、男性不妊で最も多い遺伝的変化のひとつを生み出しています。

Y染色体は、ほかの染色体と違って、減数分裂のときに対になって組換えをする相手（相同染色体）をほとんど持ちません。そのため、傷ついた配列を相手と照合して直すという仕組みが働きにくく、よく似た配列がくり返し蓄積していきます。AZFc領域は、この「くり返し配列（アンプリコン）」が大量に集まった、長さおよそ3.5メガベース（約350万塩基対）にわたる巨大な区画です。その多くがパリンドローム（回文構造）という、前から読んでも後ろから読んでも同じになる対称的な並びでできています。DAZ1とDAZ2は「P1」という回文構造の一部に、DAZ3とDAZ4は「P2」という回文構造の一部に配置されています。

よく似た配列があちこちにあると、細胞分裂のときに「間違った相手どうしがくっついて組換えを起こす」という事故が起きやすくなります。これを非対立遺伝子相同組換え（NAHR）といいます。本来つながるべきでない場所どうしがつながり、そのあいだの配列がまるごと抜け落ちる。これがAZFc欠失の正体です[4]。ご本人にとっての意味を先に言えば、AZFcの欠失は「生活習慣や体調の問題」ではなくY染色体という設計図そのものの構造に由来するもので、後から努力で変えられる性質のものではない、ということになります。

3. DAZ2の分子のはたらき ─ タンパク質合成の「スイッチ役」

DAZ2がつくるタンパク質は、精子のもとになる細胞のなかで「必要なタンパク質を、必要なタイミングで一気につくらせる」スイッチ役を担っています。設計図（mRNA）をただ待たせておくのではなく、合図に合わせて一斉に読み出させる。そのアクセルを踏む役目です。この意味を、順を追って説明します。

精子ができる過程では、多くの遺伝子がいったんmRNA（設計図のコピー）としてつくられたあと、すぐには使われず「翻訳されないまま静かに保管される」という特徴があります。適切な発生の時期が来るまで、タンパク質合成をわざと遅らせておくのです。DAZ2をはじめとするDAZファミリーのタンパク質は、この静かに眠っているmRNAを必要なときに呼び起こして翻訳を活性化する役割を果たします。

2024年に報告されたヒト由来の細胞を使った研究は、この分子メカニズムをはっきりと示しました。DAZタンパク質は、自身のRNA認識モチーフ（RRM）で標的mRNAをつかまえ、同時にDAZリピートという部分を介してポリA結合タンパク質（PABPC1）を引き寄せます。この橋渡しによって全体的なタンパク質合成が後押しされ、精子のもとになる細胞（精原細胞）が増えていくことが示されました[5]。逆にこの研究でDAZの働きを人工的に抑えると、翻訳が全体的に低下し、細胞の増殖が落ちました。DAZが「精原細胞を維持するために欠かせない翻訳の調節役」であることを、実験で裏づけた報告です。

4. なぜDAZ2が精子形成に必要なのか ─ 「4本の予備」の意味

DAZ2が精子形成に必要な理由は、それが「翻訳のスイッチ役」を4本がかりで確実に担っているからです。逆に言えば、この4本がまとめて失われると、精原細胞を維持する仕組みそのものが崩れ、精子がつくれなくなります。

DAZ遺伝子が4本もあることには意味があります。前の章で見たように、DAZ2の分子的な仕事は「精原細胞のなかで翻訳を後押しし、細胞を増やし続けること」でした[5]。精子は生涯にわたって絶えずつくり続けなければならない細胞ですから、その供給源である精原細胞を安定して維持することが決定的に重要です。同じ働きをする遺伝子を複数もつことは、この重要な機能を確実に果たすための「予備」あるいは「増幅装置」だと考えられています。1本あたりの発現を積み重ねて、十分な量のタンパク質を確保しているわけです。

この「予備」という見方は、ご本人・ご家族にとっての意味にも直結します。DAZ2が1本だけ弱っても、残りのDAZ遺伝子がカバーできる可能性があります。しかし、DAZ1/DAZ2のクラスターがまとめて失われたり、4本すべてが失われたりすると、カバーが効かなくなります。「どれだけの範囲が失われたか」で結果が大きく変わるのは、このためです。

5. AZFc完全欠失（b2/b4欠失）─ 4本まとめて失われるとき

AZFc欠失のなかで最も代表的なのが、領域まるごとが失われる完全欠失（b2/b4欠失）です。DAZ2を含む4本のDAZ遺伝子がすべて失われるため、精子形成に強い影響が出ます。

b2/b4欠失は、約3.5メガベースにわたるAZFc領域がごっそり抜け落ちるもので、Y染色体微小欠失のなかでも最も高い頻度を占めます[4]。このとき失われるのはDAZ1〜4だけではありません。CDY1やBPY2といった、やはり精子形成に関わる別の遺伝子群も一緒に失われます[4]。臨床的には無精子症または高度乏精子症を引き起こし、精巣の組織を調べると、精子のもとになる細胞が見あたらず支持細胞だけが残るセルトリ細胞のみ症候群（SCOS）、成熟が途中で止まる成熟停止、精子形成が弱まる低精子形成など、さまざまな像を示します。

ここで、ご本人にとって重要な区別があります。同じY染色体の欠失でも、AZFa・AZFbの完全欠失とAZFcの欠失とでは、精子が回収できる見込みが大きく違うのです。AZFa・AZFbの完全欠失では精巣内に精子がほぼ見つからず、精子回収はきわめて難しいとされます。一方、DAZ2を含むAZFcの欠失では、精巣のなかに部分的に残った精子形成の場所から精子を回収できる可能性が残されています。この違いは、治療の選択肢を考えるうえでとても大切な情報です。具体的な回収率については、後の検査の章で改めて触れます。

6. 部分欠失とgr/gr欠失 ─ 「DAZ1/DAZ2が失われるとき」の議論

AZFcの一部だけが失われる部分欠失は、いま臨床遺伝学で最も活発に議論されているテーマです。結論を先に言うと、部分欠失は「必ず不妊になる」わけでも「まったく無害」なわけでもなく、正常な精子から無精子症まで、非常に幅広い結果につながります。DAZ2はこの議論の中心にいます。

代表的な部分欠失にgr/gr欠失、b1/b3欠失、b2/b3欠失があります。gr/gr欠失とb1/b3欠失はいずれも約1.6メガベース、b2/b3欠失は約1.8メガベースの範囲が失われ、これらの部分欠失では4本あるDAZ遺伝子のうち2本が失われて2本が残ります[6]。ここで「どの2本が失われるか」が問題になります。失われる組み合わせには、大きく「DAZ1/DAZ2が失われるパターン」と「DAZ3/DAZ4が失われるパターン」があるのです。

DAZ1/DAZ2の同時欠失をリスクとみなす報告は複数あります。南中国の集団を対象とした研究では、不妊男性でDAZ1/DAZ2欠失が多く、妊孕性のある男性ではDAZ3/DAZ4欠失が多いという傾向が示されました[7]。中国のより大きな集団の研究でも、DAZ遺伝子全体やDAZ1/DAZ2の欠失パターンが患者で有意に高頻度だったと報告されています[8]。またチュニジアの集団では、DAZ2とDAZ4の複合欠失が男性不妊と関連するという別のパターンも報告されました[9]。

一方で、これに否定的な報告も同じくらい重要です。中国の正常精子男性を調べた研究は、gr/gr欠失によるDAZ1/DAZ2クラスターの喪失だけでは、精子形成障害を起こすには不十分だと結論づけました[10]。東アジア人を対象とした別の研究も、頻度の高い部分欠失は精子形成障害のリスクを高めないと報告しています[11]。つまり「DAZ1/DAZ2が失われた＝不妊になる」という単純な図式は成り立たないというのが、現在のより慎重な見方です。

この幅広さを説明する手がかりのひとつが、DAZ遺伝子だけでなく、隣にあるCDY1という遺伝子との「共欠失」です。インドの集団を対象とした研究では、AZFcの部分欠失のなかでもDAZを2コピーとCDY1を1コピー同時に失った場合に、無精子症・高度乏精子症のリスクが際立って高くなる（オッズ比29.7および26）と報告されました[12]。DAZ2単独の欠損というより、周囲の遺伝子との組み合わせや、Y染色体全体の遺伝的背景（ハプログループ）が結果を左右していると考えられています。ご本人・ご家族にとっては、部分欠失が見つかってもそれだけで将来を断定することはできない、というのが正直なところです。

7. 進化のなりたち ─ DAZは霊長類の「新しい遺伝子」

DAZ2がなぜY染色体の上で4本にまで増えたのかは、進化の歴史をたどると見えてきます。結論として、DAZは霊長類の進化のなかで比較的最近になってY染色体に移り、そこで増幅した「新しい遺伝子」です。この事実は、DAZが人類共通の祖先を考えるうえでも手がかりになります。

霊長類のY染色体を比較した研究によると、旧世界ザルであるアカゲザルはDAZ遺伝子を1コピーしか持ちません。ところが大型類人猿では複数のコピーを持ち、ボノボやゴリラで2コピー、オランウータンでは少なくとも6コピーにまで増えています[3]。ヒトの4コピーも、この増幅の流れのなかにあります。しかもAZFc領域のくり返し配列は、一部の霊長類にしか見られないものがあり、それぞれの配列が異なる時期にY染色体へやってきたことを示しています。DAZは、進化のなかで何度も「重複してコピーを増やす」というイベントをくり返してきた遺伝子なのです。

ヒトのDAZコピー数の増幅は、比較的最近の重複によると推定されています。世界各地の集団を調べても、ほとんどの男性が複数のDAZコピーをよく似た形で持っていることが分かっており、これはY染色体の共通祖先が比較的最近にさかのぼれることを示唆します。ただし「DAZのコピー数だけからヒトの単一起源を証明できる」というほど単純な話ではなく、あくまで多くの証拠のひとつとして位置づけるのが妥当です。ご本人にとっての意味を言えば、DAZは人類が共通してもつ、精子形成のための比較的新しい仕組みだということになります。

8. 検査でわかること ─ DAZ2は「領域単位」で調べる

DAZ2の検査で最も大切なのは、DAZ2という1本を狙って調べる臨床検査は存在しないという点です。DAZ1〜4は配列がほぼ同一で互いに区別が難しいため、実際の検査は「AZFa・AZFb・AZFcのどこが欠けているか」を領域単位で判定する形をとります。

この検査はY染色体微小欠失検査（AZF検査）と呼ばれ、STSマーカーという目印を使ったPCRで領域の有無を判定します[13]。ヨーロッパアンドロロジー学会（EAA）と分子遺伝学の品質管理ネットワーク（EMQN）が国際的なガイドラインを定めており、その最新版（2023年版）では、AZFa・AZFbの欠失範囲を判定する目印が見直されました。従来使われていた sY83・sY143 は推奨から外れ、代わりに sY1064・sY1192 が第一選択となっています[13]。AZFcの判定には従来どおり sY254・sY255 が使われ、この2つはDAZ遺伝子を標的にしています。標準的な検査では、gr/gr欠失のような部分欠失を細かく見分けることは難しく、部分欠失のサブタイプを精密に判定するには研究レベルの手法が必要です。

AZFc欠失が見つかった場合の見通しについても触れておきます。前の章で述べたとおり、AZFcの欠失では精巣内の一部に残った精子形成の場所から精子を回収できる可能性があります。顕微鏡下精巣内精子採取術（microTESE）による精子回収率は、報告によって幅がありますが、あるレビューでは平均47%（13〜100%）[14]、より新しい系統的レビューでは62.4%[15]と報告されています。回収された精子を用いた顕微授精（ICSI）は現実的な選択肢ですが、AZFc欠失のある方では受精率・臨床妊娠率・生児獲得率がやや低いという報告もあり[16]、事前に十分な説明を受けることが大切です。あわせて、Y染色体の欠失は数の異常（クラインフェルター症候群など）と併存することもあるため、染色体検査（Gバンド法）とセットで評価するのが一般的です。

9. 次世代への伝わり方と再生医療の可能性

AZFc欠失をもつ方が顕微授精で男の子を授かった場合、その息子には同じY染色体の欠失が必ず受け継がれます。これは、AZFc欠失を考えるうえで最も大切な事実のひとつです。逆に、女の子にはY染色体そのものが伝わらないため、この欠失は受け継がれません。

息子がAZFc欠失を受け継いだ場合、その子も将来、父親と同じように精子形成の問題に直面する可能性が高くなります。さらに、部分欠失をもつ方の場合、次の世代でその欠失範囲が広がる可能性が理論的に指摘されています。こうした点があるため、顕微授精を始める前には、Y染色体微小欠失のスクリーニングを行い、「欠失が確実に息子へ伝わること」「将来の世代に不妊が続く可能性があること」をご夫婦で十分に理解したうえで進めることが、国際的なガイドラインでも重視されています。当院ではこうした情報提供を、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングのなかで丁寧に行っています。

将来に向けた研究の話題として、DAZ2は再生医療の分野でも注目されています。2021年に報告された研究では、精巣のなかにある支持細胞（セルトリ細胞）に、DAZL・DAZ2・BOULEという3つの遺伝子を強く働かせることで、精子のもとになる細胞（男性生殖系列幹細胞）へ直接つくり変えることに成功したと報告されています[17]。iPS細胞を経由する方法よりも効率がよい可能性があり、精子を体内でつくれない方に向けた将来の治療につながるかもしれない、と期待されています。ただしこれはまだ研究段階の話であり、現時点の治療として使えるものではありません。「今すぐ何かができる」という誤解につながらないよう、あくまで研究の動向としてお伝えしておきます。

10. DAZ2をめぐるよくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Entry *400026. DELETED IN AZOOSPERMIA 2; DAZ2. Johns Hopkins University. [OMIM 400026]
• [2] EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: State of the art 2023. Andrology. 2024. [PubMed 37674303]
• [3] Evolution of the DAZ gene and the AZFc region on primate Y chromosomes. BMC Evol Biol. 2008. [PMC2322974]
• [4] High frequencies of Non Allelic Homologous Recombination (NAHR) events at the AZF loci and male infertility risk in Indian men. Sci Rep. [PMC6472346]
• [5] Primate-Specific DAZ Regulates Translation of Cell Proliferation-Related mRNAs and is Essential for Maintenance of Spermatogonia. Adv Sci. 2024. [PMC11304246]
• [6] The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men. Nat Genet. 2001. [DOI 10.1038/ng757]
• [7] Association of DAZ1/DAZ2 deletion with spermatogenic impairment and male infertility in the South Chinese population. World J Urol. [PubMed 23512232]
• [8] Preliminary study of the relationship between DAZ gene copy deletions and spermatogenic impairment in Chinese men. Fertil Steril. 2006. [PubMed 16580401]
• [9] Combined deletion of DAZ2 and DAZ4 copies of Y chromosome DAZ gene is associated with male infertility in Tunisian men. Gene. 2014. [PubMed 24878370]
• [10] DAZ1/DAZ2 cluster deletion mediated by gr/gr recombination per se may not be sufficient for spermatogenesis impairment: a study of Chinese normozoospermic men. Asian J Androl. 2006. [PubMed 16491269]
• [11] A frequent partial AZFc deletion does not render an increased risk of spermatogenic impairment in East Asians. Ann Hum Genet. 2006. [PubMed 16674553]
• [12] Susceptibility of gr/gr rearrangements to azoospermia or oligozoospermia is dependent on DAZ and CDY1 gene copy deletions. J Assist Reprod Genet. 2015. [PubMed 26149076]
• [13] EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology. 2014. [PubMed 24357628]
• [14] Histology and sperm retrieval among men with Y chromosome microdeletions. Transl Androl Urol. 2021. [PubMed 33850779]
• [15] Sperm retrieval rate and patient factors in azoospermia factor c microdeletion azoospermia: a systematic review. BJU Int. 2024. [DOI 10.1111/bju.16205]
• [16] Azoospermia factor c microdeletions and outcomes of assisted reproductive technology: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2024. [PubMed 37923163]
• [17] Direct reprogramming of human Sertoli cells into male germline stem cells with the self-renewal and differentiation potentials via overexpressing DAZL/DAZ2/BOULE genes. Stem Cell Reports. 2021. [PubMed 34653405]

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