L-セリンとは？ALS・アルツハイマー病から睡眠まで──アミノ酸が拓く治療の最前線を遺伝専門医が解説

L-セリンは、体の中でブドウ糖からつくり出せる「非必須アミノ酸」です。「非必須」と聞くと重要でないように感じますが、実際には正反対で、脳の神経のはたらき・タンパク質の品質管理・細胞膜の材料づくりが交差する代謝の要石（かなめ）として注目されています。まれな遺伝性の神経疾患から、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やアルツハイマー病、さらには健康な人の睡眠の質まで、L-セリンは驚くほど広い場面で顔を出します。この記事では、L-セリンが体の中で何をしていて、なぜ遺伝の診療とも関わってくるのかを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. L-セリンとは ─ 「非必須」でも欠かせないアミノ酸

L-セリンは、体の中で自分でつくり出せるため「非必須アミノ酸」に分類されますが、その役割はタンパク質の部品にとどまりません。近年の研究では、神経のはたらきを支えるシグナル伝達物質や代謝のハブ（結節点）として、極めて重要であることがわかってきました[1]。「非必須だから摂らなくてよい」という意味ではなく、「体が足りないぶんをつくって補える」という意味だと理解してください。裏を返せば、つくる仕組みが壊れると深刻な不足に陥ります。

L-セリンは細胞の中で、大きく分けて4つの重要な仕事をしています。第一に、神経を興奮させるNMDA受容体のスイッチ役であるD-セリンや、抑制性の神経伝達物質グリシンの材料になります[1]。第二に、セリンパルミトイル転移酵素（SPT）という酵素のはたらきで、細胞膜に欠かせないスフィンゴ脂質をつくる出発点になります。第三に、1炭素代謝という経路を通じて、DNAの材料づくりや細胞を守る抗酸化物質の生成に関わります。第四に、免疫の細胞を炎症を抑える方向へ切り替え、神経を守るはたらきも報告されています[1]。

これらの役割を「自分や家族にとっての意味」に置き換えると、こうなります。L-セリンをつくる・使う仕組みのどこかがうまく働かなくなると、記憶や末梢神経、視力といった一見バラバラの症状が現れうるということです。だからこそ、この1つのアミノ酸を理解しておくと、複数の疾患を横断的に見通せるようになります。

2. 脳での作られ方 ─ アストロサイトが神経を支える

L-セリンは血液から脳へ入りにくいため、脳の中で使われるL-セリンの大部分は、脳自身が新たにつくり出しています。そのつくり手の主役が、星のかたちをしたグリア細胞アストロサイトです。神経細胞はL-セリンを自前でほとんどつくれず、アストロサイトから受け取ることに依存しています[1]。この「支える側」と「支えられる側」の関係が、この記事全体を貫く重要な鍵になります。

アストロサイトは、ブドウ糖を分解する解糖系の途中でできる物質から、3つの酵素を順番に使ってL-セリンをつくります。その最初の一歩を担う律速酵素（全体のスピードを決める酵素）がPHGDHです。つくられたL-セリンは神経細胞に渡され、そこでセリンラセマーゼという酵素によってD-セリンへと変換されます[1]。このD-セリンが、記憶や学習の土台となる神経のつながりの強化に不可欠なのです。

この流れが読者やご家族にとって持つ意味は明確です。「アストロサイトがL-セリンをつくれなくなる」こと自体が、記憶や神経のはたらきの低下につながりうるということです。次の章から見ていくように、この仕組みのどこがどう壊れるかによって、現れる病気が変わってきます。

3. ALS（筋萎縮性側索硬化症）への応用

ALSでは、L-セリンが「毒素の誤取り込みを防ぐ盾」と「毒性タンパク質を掃除するスイッチ」という二重のはたらきで、神経を守る可能性が研究されています。ただし現時点では安全性が確認された段階で、治療として確立したものではありません。

ALSは、体を動かす運動神経が少しずつ壊れていく重い病気で、その約9割はご家族に同じ病気の方がいない孤発性です。原因として環境要因と遺伝要因の複雑な組み合わせが疑われており、なかでも注目されてきたのが、湖沼などで増える血液中でも検出される藍藻（シアノバクテリア）がつくる神経毒BMAAです。BMAAはL-セリンと構造がよく似ているため、タンパク質をつくる過程でL-セリンと間違えて取り込まれてしまうことが報告されています[2]。

この「材料の取り違え」が起きると、できあがったタンパク質が正しく折りたためず、細胞の中で毒性のかたまりになります。細胞や動物の実験では、L-セリンをたっぷり与えると、リボソーム（タンパク質の製造工場）でBMAAとの競争が起き、BMAAの誤った取り込みを効果的に抑えられることが示されました[2]。これがL-セリンの「盾」としての役割です。

さらに近年、L-セリンの守るはたらきは、毒素との競争だけにとどまらないことがわかってきました。L-セリンは、細胞の中の掃除システムであるオートファジー・リソソーム系の酵素カテプシンBとカテプシンLのはたらきを選んで高め、別の分解装置であるプロテアソームには影響を与えずに、折りたたみに失敗したタンパク質の除去を促すことが報告されています[3]。つまりL-セリンは、毒素を防ぐ「盾」と、たまった毒性タンパク質を掃除する「スイッチ」の両方として働きうるのです。

ヒトでの臨床試験でわかっていること

安全性を確かめるため、FDAのIND（Investigational New Drug：治験薬）制度のもとで二重盲検の第I相臨床試験が行われました。発症から3年以内で呼吸機能が保たれたALS患者20名を対象に、1回0.5g・2.5g・7.5g・15gを1日2回、6か月間投与し、安全性と病気の進み方を追跡しています[4]。結果として、L-セリンは概ねよく耐えられ、重大な有害事象は起きませんでした。試験中に3名が亡くなりましたが、これらはALSの自然経過によるものと判断され、L-セリンとの因果関係は否定されています[4]。

有効性については、過去のALS臨床試験のプラセボ群430名と比べて、L-セリンを投与された群では機能低下の速度が用量に応じてゆるやかになる傾向がみられ、進行速度の傾きが約34％小さくなったと報告されています[4]。ただしこれは少人数での探索的な結果であり、確定した効果ではありません。以後、より大規模な第IIa相試験（1日30g）も行われましたが、こちらは治験実施体制上の理由（審査委員会の指摘）で早期終了となっており、これはL-セリン自体の安全性への懸念によるものではないことが明記されています。現時点で言えるのは「1日最大30gまでは安全に使えそうだ」という段階までだと理解してください。

4. アルツハイマー病 ─ 脳の「エネルギー不足」とL-セリン

アルツハイマー病の早い段階では、アストロサイトがL-セリンをつくる力が落ち、その先でD-セリンが不足して神経のつながりが弱まる、という連鎖が動物実験で示されています。L-セリンの補充がこの連鎖を戻せる可能性が注目されていますが、ヒトでの治療として確立したものではありません。

アルツハイマー病というと、アミロイドβやタウというタンパク質のたまり方に注目が集まります。しかし、これらのタンパク質がたまるよりも前の非常に早い段階で、脳のブドウ糖の使われ方（代謝）が低下していることが、画像検査で以前から知られていました。近年の研究は、この代謝の低下が単なるエネルギー不足ではなく、アストロサイトでのL-セリン産生の破綻を意味し、それが認知機能の低下に直接つながっていることを示しました。

フランスの研究チームによる2020年の報告は、この「アストロサイトと神経細胞の代謝の連携」がアルツハイマー病で崩れていることを示しました[5]。彼らは、患者の死後脳や若いアルツハイマー病モデルマウスで、アストロサイトの解糖系が障害され、L-セリン合成の律速酵素PHGDHのはたらきが著しく低下していることを見つけています。その結果、次のような連鎖が起こります。

この研究で希望が持てるのは、治療の可能性まで示されている点です。空間記憶に障害を持つアルツハイマー病モデルマウスにL-セリンを豊富に含む食事を2か月間与えたところ、脳内のD-セリンが回復し、NMDA受容体のはたらきが正常化して、記憶の欠損が回復したと報告されています[5]。また、海馬のアストロサイトでPHGDHのはたらきを人為的に止めたマウスでも、同じような記憶の低下が起こり、それがL-セリンの経口投与で予防されました[5]。このことは、L-セリン産生の低下が単なる結果ではなく、認知機能低下の「原因」の一つでありうることを示しています。

ご本人やご家族にとっての意味を整理すると、次のようになります。これは動物実験と患者死後脳の解析に基づく知見であり、L-セリンがヒトのアルツハイマー病の治療薬になると確定したわけではありません。PHGDHの発現量が本当に減っているかについては研究者の間でも議論があり、酵素の量だけでなく解糖系の「流れ」の変化が重要だとする反論もあります。あくまで「有望な仮説と前臨床データ」の段階として受け止めてください。

5. 統合失調症 ─ NMDA受容体とD-セリンのバランス

統合失調症では、神経のスイッチであるNMDA受容体のはたらきが弱まっている可能性が指摘されており、その背景としてD-セリンの不足が繰り返し報告されています。L-セリンやD-セリンの補充が症状の改善につながるかが研究されていますが、確立した標準治療ではありません。

統合失調症の成り立ちについては、ドーパミンの関与に加えて、近年は「NMDA受容体のはたらきが低下している」という仮説が有力視されています。NMDA受容体を邪魔する薬（ケタミンなど）が、健康な人に統合失調症とよく似た症状を起こすことから、受容体のスイッチ役であるD-セリンの不足が原因の一つとして疑われてきました。

脳内のD-セリン量は、L-セリンからD-セリンをつくる酵素セリンラセマーゼ（SR）と、D-セリンを分解する酵素D-アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）のバランスで決まります。統合失調症の患者では、脳脊髄液のD-セリン量やD/L-セリン比が約25％低下していることが報告されました[6]。さらに、つくる酵素SRのタンパク質量が前頭皮質や海馬で減っている一方、分解する酵素DAAOのはたらきが過剰に高まっており、DAAOの上昇の程度は罹病期間と相関し、発症から20年以上たった患者では特に高いことも示されています[6]。

こうした証拠に基づき、D-セリンやその材料のL-セリンを高用量で補う治療が、多くの臨床試験で評価されてきました。抗精神病薬に上乗せしてD-セリンを投与した二重盲検試験では、陰性症状などの評価尺度で有意な改善がみられたと報告されています[6]。一方で、クロザピンという薬を使っている患者では上乗せ効果が示されにくいことも知られており、対象や薬の組み合わせによって結果が変わります。現時点でL-セリン・D-セリンは、統合失調症の確立した標準治療ではなく、あくまで研究段階の補助的アプローチである点にご注意ください。

6. HSAN1とMacTel ─ 「材料の量」で毒性脂質を抑える

遺伝性の神経疾患HSAN1と、網膜の病気MacTelでは、L-セリンの補充が「病的な酵素反応を材料の量で押し切る」という、とても理にかなった治療戦略として研究されています。ここは遺伝の診療と最も深く関わる章です。

HSAN1 ─ 変異酵素の「間違い」を材料の量で打ち消す

HSAN1（遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー1型）は、SPTLC1やSPTLC2という遺伝子の変異で起こる、感覚神経が重く傷んでいく末梢神経の病気です。正常なら、酵素SPTがL-セリンと脂肪酸を結合させて細胞膜の材料となるスフィンゴ脂質をつくります。ところがHSAN1の変異した酵素は、材料の選び方が乱れ、L-セリンの代わりにアラニンやグリシンを間違えて取り込んでしまうのです。その結果、分解できない毒性の脂質「1-デオキシスフィンゴ脂質（1-デオキシSL）」がたまり、神経に強い毒性を及ぼします。

この病気へのL-セリン治療は、変異酵素の弱点を逆手に取った発想です。SPTLC2の変異を持つHSAN1患者を対象に、最大400mg/kg/日という超高用量のL-セリンを52週間にわたって投与した研究では、血中のL-セリン濃度を極端に高めることで、変異酵素にL-セリンを強力に競わせ、アラニンやグリシンの取り込みを物理的に締め出しました[7]。その結果、血中の毒性脂質の濃度が、L-セリン濃度の上昇とほぼ比例して大きく低下し、正常範囲まで抑えられたと報告されています[7]。より大規模なランダム化試験でも、L-セリンの補充が毒性脂質を下げ、一部で神経線維の再生の兆しがみられたと報告されました[8]。

MacTel ─ 網膜のグリア細胞とL-セリン不足

MacTel（黄斑毛細血管拡張症2型）は、網膜の中心部（黄斑）の視力が落ち、ものがゆがんで見える、遅れて発症する変性疾患です。全ゲノム関連解析などにより、多くの患者でL-セリン合成の律速酵素PHGDHなどの遺伝子に変化があり、全身のL-セリンが低下する一方で毒性脂質の1-デオキシSLが血中で上昇していることがわかりました[9]。ただし、PHGDHの変異がMacTel発症に占める割合は約3.2％にとどまり、未知の遺伝的・環境的要因が複雑に絡んでいると考えられています[9]。

なぜ全身の病気なのに網膜に局所的な病変ができるのかは、網膜の特殊な代謝構造にあります。脳のアストロサイトと同じように、網膜でL-セリンを自前でつくれるのはミュラーグリア細胞だけです。全身のL-セリンが欠乏すると、網膜の細胞が深刻な不足に陥り、前述のSPTの材料取り違えから毒性の1-デオキシSLが網膜内にたまってしまいます。MacTel患者を対象に、L-セリン補充と脂質改善薬フェノフィブラートの効果を検討する第IIa相臨床試験（SAFE study）が登録・実施されており、全身の代謝を整えることで局所の網膜変性を抑えられるかが検討されています[9]。

この2つの病気が読者やご家族にとって持つ意味は、はっきりしています。L-セリンをつくる・使う遺伝子の変化は、末梢神経や網膜という具体的な臓器の症状として現れうるということ。そして、原因が代謝にあるからこそ、材料であるL-セリンの補充という道が研究されているのです。次の章では、こうした遺伝子と診療のつながりを詳しく扱います。

7. 睡眠の質 ─ 就寝前のL-セリンとヒト試験

L-セリンは重い病気だけでなく、健康な人の睡眠の質を整える生理的な調整役としても研究されています。就寝前の摂取で入眠や睡眠維持が改善したという小規模なヒト試験がありますが、医薬品ではなくあくまで食品成分としての報告です。

睡眠に不満を持つ健康な成人を対象に、就寝30分前に3gのL-セリン（またはプラセボ）を摂取してもらう2つの二重盲検クロスオーバー試験が行われました[10]。翌朝の主観的な睡眠評価では、プラセボと比べて「入眠」（p=0.02）と「睡眠維持」（p=0.008）が有意に改善しました[10]。別の質問票を用いた評価でも、「よく眠れたか」「睡眠の満足度」のスコアが有意に向上しています[10]。活動量計を使った客観的な評価では、夜間の中途覚醒の回数がL-セリン群で減る傾向がみられたと報告されています[10]。

仕組みとしては、摂取されたL-セリンの一部が脳内でグリシンに変換され、抑制性のシグナルを通じて深部体温を下げ、深い睡眠への移行を促すと考えられています。加えて、体内時計を司る部位に作用し、光による生体リズムの調整を助ける可能性も動物・ヒト研究で示唆されています[10]。ただしこれらは限られた人数での結果であり、不眠症の治療薬に代わるものではありません。睡眠の悩みが続く場合は、自己判断でサプリメントに頼るのではなく、医療機関で原因を確かめることが大切です。

8. 脊髄性筋萎縮症（SMA）と加齢での変化

L-セリンとその関連物質は、ALS以外の運動神経の病気や、正常な加齢のプロセスでも重要な変化を示します。ここでも「D-セリンが足りないと神経のはたらきが落ちる」という共通の筋道が見えてきます。

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、SMN1遺伝子の欠失や変異でSMNタンパク質が不足して起こる病気です。重症SMA患者の脳脊髄液のアミノ酸を調べた研究では、SMNの不足が中枢神経のグルタミン酸やセリンの代謝を大きく乱していることがわかりました[11]。とくにL-グルタミン酸の低下が観察され、これはアンチセンス核酸医薬ヌシネルセンの治療で部分的に是正されました[11]。さらに、脳脊髄液のD-セリン濃度が高い患者ほど運動機能が保たれているという正の相関が見つかり、これに符合して、SMAモデルマウスにD-セリンを毎日補充すると神経学的な欠損が改善したと報告されています[11]。ここでも、NMDA受容体のスイッチ役D-セリンを補うという発想が共通しています。

また、正常な加齢でもアミノ酸代謝は変化します。若いラットと老いたラットの前頭皮質を比べた研究では、セリンなどの基礎的なレベル自体は加齢で変わらないものの、神経が刺激されたときの「放出」の反応が老齢で低下することが示されました[1]。加齢に伴う認知機能の低下の背景に、こうした神経修飾アミノ酸の放出のはたらきの衰えがある可能性が示唆されています。歳を重ねることと脳の代謝の関係を考えるうえで、示唆に富む視点です。

9. L-セリンと遺伝診療のつながり

L-セリンは、それをつくる酵素の遺伝子の変化を通じて、遺伝子診断・遺伝形式・遺伝カウンセリングのすべてに関わります。ここが、この用語を遺伝の診療の文脈で理解するうえで最も大切な章です。

L-セリンをつくる経路の中心にある酵素PHGDHの遺伝子は、はたらきの程度によって異なる病気に関わります。この遺伝子が重く障害されると、生まれつきL-セリンをつくれない先天性のセリン合成障害を起こします。これは、けいれんや発達の遅れなどを伴う先天代謝異常症で、早期にL-セリン（とグリシン）を補充する治療が確立している数少ない例の一つです。一方、一部のヘテロ接合性機能低下バリアントは、前章で見たMacTelという網膜の病気の発症リスクに関わります。同じ遺伝子でも、障害の程度によって現れる病気が違うという点は、遺伝子を理解するうえでとても大切です。

こうした病気が疑われる場面では、原因遺伝子の変化を調べる遺伝子検査が役立つことがあります。当院では、検査の前後で臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行い、検査で何がわかり何がわからないのか、結果がご本人やご家族にとってどんな意味を持つのか、そしてどのような選択肢があるのかを、中立の立場で整理します。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人です。私たちは判断材料をお渡しする役割を担うと考えています。

10. よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] L-serine: Neurological Implications and Therapeutic Potential. Biomedicines. 2023. [PMC10452085]
• [2] The Non-Protein Amino Acid BMAA Is Misincorporated into Human Proteins in Place of L-Serine Causing Protein Misfolding and Aggregation. PLoS One. 2013. [PubMed 24086518]
• [3] Mechanisms of L-Serine-Mediated Neuroprotection Include Selective Activation of Lysosomal Cathepsins B and L. Neurotox Res. 2021. [PubMed 32242285]
• [4] Studies of Environmental Risk Factors in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and a Phase I Clinical Trial of L-Serine. Neurotox Res. 2018. [PubMed 28527102]
• [5] Impairment of Glycolysis-Derived L-Serine Production in Astrocytes Contributes to Cognitive Deficits in Alzheimer’s Disease. Cell Metab. 2020. [PubMed 32130882]
• [6] A CSF and postmortem brain study of D-serine metabolic parameters in schizophrenia. Schizophr Res. 2007. [PubMed 17156977]
• [7] Clinical and metabolic consequences of L-serine supplementation in hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1C. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017. [PMC5701299]
• [8] Randomized trial of L-serine in patients with hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1. Neurology. 2019. [Neurology 2019]
• [9] Serine biosynthesis defect due to haploinsufficiency of PHGDH causes retinal disease. Nat Metab. 2021. [Nat Metab 2021]
• [10] Effects of L-serine ingestion on human sleep. SpringerPlus. 2014. [PubMed 25197619]
• [11] Dysregulated balance of D- and L-amino acids modulating glutamatergic neurotransmission in severe spinal muscular atrophy. Neurobiol Dis. 2025. [PubMed 39484528]

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