SMARCB1関連神経鞘腫症とは｜遺伝子・診断基準・最新治療（EZH2阻害剤）を遺伝専門医が解説

3. 「4ヒット3ステップ」 ─ なぜ2つの遺伝子が必要なのか

SMARCB1関連神経鞘腫症の発症の仕組みは、教科書的ながん発生の考え方だけでは説明できない、独特のものです。結論を先に言うと、SMARCB1が壊れるだけでは神経鞘腫はできず、同じ22番染色体の上にあるもう一つのがん抑制遺伝子NF2まで一緒に失われて初めて腫瘍ができます。この「二段構え」の仕組みが、家族歴のない人が多いことや、腫瘍が全身にばらばらのタイミングで現れる理由を説明してくれます。

がん抑制遺伝子は、父由来・母由来の2本がそろって初めて正常に働きます。片方だけが壊れても、もう片方が働いていれば腫瘍化は抑えられます。これがKnudsonのツーヒット仮説です。ところがSMARCB1関連神経鞘腫症では、SMARCB1とNF2という2つの遺伝子・合わせて4回の打撃（4ヒット）が、3つのステップで積み重なります[4]。順番に見てみましょう。

ステップ1（第1のヒット）は、親から受け継いだ、あるいは新たに生じたSMARCB1の変化です。この時点では片方の染色体だけが変化しており、腫瘍はできません[4]。ステップ2（第2・第3のヒット）では、あるシュワン細胞の前駆細胞で、正常なSMARCB1と正常なNF2を載せた側の染色体22が広く欠失します。この一度のヘテロ接合性の消失（22q LOH）で、細胞は正常SMARCB1と正常NF2を同時に失います[4]。そしてステップ3（第4のヒット）で、残った最後の正常NF2にも体細胞変異が起こり、NF2がつくるMerlinというタンパク質が枯渇して、神経鞘腫の増殖が始まります[4]。

このモデルが教えてくれる大切なことは、最終的な腫瘍形成にはNF2の完全な不活化が重要な役割を果たすという点です[4]。ですから、生まれつきSMARCB1に変化を持っている方でも、残りのヒットがたまたま揃わなければ腫瘍はできません。このように追加の体細胞イベントが必要であることは、この病気の浸透率（変化を持つ人のうち実際に発症する割合）を理解する一つの分子学的背景になります。あわせて、発症年齢が30歳以降と遅いことも知られており、若い時期に未発症でも後年に発症する可能性は残ります。患者さんやご家族にとっては、「変化を受け継いだこと」と「今の時点で発症していること」は同じではない、と理解する手がかりになります。発症の有無や時期を前もって確実に予測することはできないため、後述するサーベイランス（定期的な経過観察）が大切になります。

4. SMARCB1の「3つの顔」 ─ 同じ遺伝子が全く違う病気を起こす

SMARCB1という一つの遺伝子は、変化の性質・場所・そして「いつ壊れるか」によって、大きく異なる複数の病気と関わります。これを多面発現（プレイオトロピー）と呼びます。ただし、病的バリアントの種類や位置によって表現型に一定の傾向はあるものの、完全に一対一で対応するわけではありません。あくまで「典型的な傾向」として、この「3つの顔」を知っておくと、ご自身やお子さんの検査結果を受け取ったときに、なぜ同じ遺伝子なのに医師の説明が違うのか、という疑問を整理する助けになります。

第一の顔は、乳幼児期に発症するラブドイド腫瘍素因症候群1型（RTPS1）です。RTPS1では、生殖細胞系列でSMARCB1の片方に病的バリアントを持ち、腫瘍細胞で残る正常なアレルが失われるツーヒットによって、中枢神経系の非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍（AT/RT）などの高悪性度腫瘍が生じます[3]。乳幼児期という早い時期に発症する予後不良の病気です。

第二の顔が、本記事の主役であるSMARCB1関連神経鞘腫症です。こちらの生殖細胞系列の変化は、遺伝子の始まりに近いN末端の切断型変異（例：c.34C>T）が多いことが知られています[3]。こうした変化は、本来なら異常なmRNAを壊すNMD（ナンセンス変異依存mRNA分解）という仕組みをすり抜け、少し内側から翻訳をやり直すことで、「完全に壊れてはいないが、不安定で機能が落ちたタンパク質」をつくります[3]。この機能低下（完全喪失ではない）が、分化の進んだシュワン細胞前駆細胞に作用して、良性腫瘍の形成につながります。RTPS1のような重い知的障害が神経鞘腫症で見られないのは、この「機能が完全にはゼロにならない」性質のためだと考えられています。

第三の顔が、コフィン・シリス症候群3型（CSS3）に代表される神経発達障害です。これはC末端領域のミスセンス変異と関連することが多く、CSS3に関連するSMARCB1バリアントでは、典型的には知的障害や先天奇形といった神経発達症状が主体となり、RTPS1のようなラブドイド腫瘍素因とは異なる表現型を示します[3]。同じ遺伝子でありながら、乳幼児の高悪性度腫瘍・成人の良性腫瘍・先天性の発達障害という大きく異なる表現型と関わるこの事実は、クロマチン制御が発生のなかでいかに精密に調整されているかを物語っています。ご自身の検査でどのタイプの変化が見つかったかによって、注意すべき点が変わりうる、ということをぜひ知っておいてください。

5. 症状と慢性疼痛 ─ 生活の質を最も左右するもの

患者さんにとって最も切実なのは症状です。結論から言うと、SMARCB1関連神経鞘腫症でいちばん生活の質を左右するのは腫瘍そのものよりも、しばしば腫瘍の大きさや位置と一致しない慢性的な痛みです。この事実を知っておくことは、「画像で腫瘍が小さいのに、なぜこんなに痛むのか」という戸惑いを和らげる助けになります。

発症は多くの場合20〜40代です[1]。神経鞘腫は末梢神経・脊髄神経・脳神経に多発し、脊髄神経では腰椎領域が、脳神経では三叉神経が影響を受けやすいとされています[1]。NF2関連神経鞘腫症との決定的な違いは、両側性の前庭神経鞘腫（聴神経腫瘍）がSMARCB1関連の典型像ではないことです。もし両側性の前庭神経鞘腫を認める場合は、まずNF2関連神経鞘腫症を考えます[1]。さらにSMARCB1関連神経鞘腫症では、髄膜腫の合併リスクが上がることが特徴で、これはLZTR1による神経鞘腫症では報告されていない、遺伝子型と表現型の相関を示す重要な指標です[1]。一方、カフェ・オ・レ斑などの皮膚症状や若年性白内障は、この病気の典型的な特徴ではありません[1]。

なお、痛みの感じ方には原因遺伝子による違いも報告されています。総説では、痛みに関連する生活の質は、SMARCB1関連よりもLZTR1関連の神経鞘腫症のほうが悪い傾向にあると紹介されています[3]。こうした違いも、自分の病気がどの遺伝子によるものかを知る意味の一つです。痛みへの具体的な向き合い方は、第10章の管理・サーベイランスのところで改めて触れます。

6. 2022年の診断基準 ─ 遺伝子で分類する新しい考え方

2022年、国際コンセンサスグループ（I-NF-DC）によって、神経線維腫症2型および神経鞘腫症の診断基準と分類が全面的に改訂されました。この改訂の要点は、症状だけで分類していた旧来の方式から、原因遺伝子にもとづく分子診断へと軸足を移したことです。読者にとっての意味は明確で、遺伝子検査を受けることで、より正確な診断名と見通しが得られるようになった、ということです。

この改訂で「神経鞘腫症」は特定の一疾患を指す言葉から、多発性神経鞘腫を特徴とする疾患群全体を束ねるアンブレラ・ターム（総称）へと再定義されました[2]。あわせて、NF1との混同を避けるために「神経線維腫症2型（NF2）」という名称は廃止され、「NF2関連神経鞘腫症」と改称されました[2]。現在は「遺伝子名-関連神経鞘腫症」という形式で統一され、遺伝子ごとに固有の診断基準が定められています[2]。

また、モザイク型の扱いも明確化されました。血液や唾液から検出された病的バリアントの対立遺伝子頻度（VAF）が明らかに50%未満のとき、あるいは非罹患組織からは検出されないのに複数の独立した腫瘍から共通のバリアントが検出されるときは、モザイク型のSMARCB1関連神経鞘腫症として分類されます[2]。この考え方は、家族歴がないのに複数の腫瘍が見つかった方の診断において、とても重要です。血液検査だけで結論を出さず、腫瘍組織の解析まで含めて総合的に判断する必要がある、という点を示しています。

7. 第4の原因遺伝子DGCR8との鑑別 ─ 「6ヒット3ステップ」の世界

SMARCB1・LZTR1・NF2に続く第4の原因遺伝子として、近年DGCR8も神経鞘腫症に関連する遺伝子として認識されるようになりました。DGCR8関連神経鞘腫症は、SMARCB1関連とはまったく異なる仕組みで起こるため、正確な鑑別が欠かせません。読者にとっては、「同じように神経鞘腫が多発しても、原因遺伝子によって合併しやすい病気が違う」という点が実際的に重要です。

DGCR8もSMARCB1と同じ22番染色体にありますが、その働きはマイクロRNA（miRNA）をつくる工程にあります。DGCR8は、DROSHAという酵素と組んで「マイクロプロセッサー複合体」をつくり、長い一次マイクロRNAを前駆体マイクロRNAへと切り出す不可欠な補因子です。特定の生殖細胞系列の変化（特にp.E518Kというホットスポット変異）は、多発性の神経鞘腫に加えて、家族性の多結節性甲状腺腫、乳頭状甲状腺がん、さらにはウィルムス腫瘍（小児の腎腫瘍）を合併する特異な腫瘍症候群を形成します[5]。SMARCB1関連神経鞘腫症では甲状腺の多結節性腫大は特徴になりませんので、甲状腺の所見の有無は鑑別の大切な手がかりになります。

興味深いことに、DGCR8関連神経鞘腫症の腫瘍でも、SMARCB1関連と同じように22番染色体のLOHによって正常なDGCR8が失われることが確認されています。さらに、腫瘍の3分の2以上でNF2の完全な不活化も加わることが示され、この経路は「6ヒット3ステップモデル」として整理されています[6]。SMARCB1の「4ヒット3ステップ」と骨格は似ていますが、関わる遺伝子と分子経路が異なります。詳しくはDGCR8関連神経鞘腫症のページで解説しています。このように、臨床像が似ていても分子メカニズムは遺伝子ごとに異なるため、遺伝子検査による正確な鑑別が、その後の管理方針を決める土台になります。

8. 悪性化のリスクとEMPNST ─ 見逃してはいけないサイン

発生する腫瘍の大部分は良性の神経鞘腫ですが、生涯を通じてごくまれに悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）へ悪性化するリスクがあります。この章はやや専門的ですが、読者にとって大切なのは「どんなときに悪性化を疑うべきか」というサインを知っておくことです。過度に不安になる必要はありませんが、変化に早く気づくことが予後を左右します。

臨床で悪性化を疑うべき警告サイン（レッドフラッグ）は、既存の腫瘍が急に速く大きくなること、そして従来の鎮痛薬で抑えられない激しい痛みが新たに出ることです[1]。こうした変化に気づいたら、早めに主治医に相談してください。悪性化のなかでも病理学的に注意を要するのが、類上皮型悪性末梢神経鞘腫瘍（EMPNST）です。EMPNSTは悪性末梢神経鞘腫瘍のなかでもまれな形態で、既存の良性の類上皮神経鞘腫（ESCW）から二次的に発生しうることが報告されています[7][8]。

EMPNSTの最大の特徴は、シュワン細胞への分化を示すS100とSOX10がびまん性かつ強く陽性になることです[8]。また、EMPNSTの約75%で、そしてその前段階とされる良性の類上皮神経鞘腫の約40%で、SMARCB1（INI1）タンパク質の核内発現が失われます[8]。次世代シークエンス解析では、EMPNSTの12/16例（75%）でSMARCB1遺伝子の不活化（ホモ接合性欠失やナンセンス変異など）が確認されました[8]。一方、通常のMPNSTで多く見られるSUZ12やEEDといったPRC2の変異、およびそれに伴うH3K27me3の喪失は、EMPNSTでは観察されませんでした[8]。

この特徴的なプロファイルは、病理医が直面する最大の落とし穴である「類上皮肉腫」との鑑別に不可欠です。類上皮肉腫も約90%でSMARCB1（INI1）を失いますが、S100・SOX10が陰性で、上皮系マーカー（サイトケラチンなど）が強く陽性になる点でEMPNSTと区別できます[3]。患者さんにとっての意味は、正確な診断のためには、複数のマーカーを組み合わせた専門的な病理診断が欠かせないということです。悪性化が疑われる場合には、こうした鑑別に慣れた施設での評価が望まれます。

9. SMARCB1欠損腫瘍を標的とする研究 ─ EZH2阻害薬など

長らく有効な薬物療法がなかったSMARCB1欠損の腫瘍に、エピジェネティクスの理解から新しい治療の道が開けつつあります。結論を先に言うと、SMARCB1が失われた細胞の「弱点」を突くEZH2阻害剤が実用化され、さらに次世代の薬剤の研究も進んでいます。ただし、いずれも神経鞘腫症の良性腫瘍そのものへの確立した治療ではなく、主にSMARCB1欠損の悪性腫瘍を対象とした段階である点は、正確に理解しておく必要があります。

仕組みを説明します。細胞のなかでは、遺伝子の読み取りを活性化するSWI/SNF（BAF）複合体と、抑制するPRC2（ポリコーム抑制複合体2）が、綱引きのようにバランスを保っています[3]。PRC2はその中心酵素であるEZH2を通じてヒストンをメチル化し、遺伝子を沈黙させます。SMARCB1が失われてBAF複合体が働かなくなると、この綱引きが崩れ、抑える側のEZH2が過剰に活性化します。その結果、細胞の分化や増殖停止に必要な遺伝子まで抑え込まれ、細胞は異常増殖へと向かいます[3]。

この考え方を薬にしたのが、EZH2の選択的阻害剤タゼメトスタットです。米国のNCI-COG主導による小児難治性固形腫瘍の第II相試験（Pediatric MATCH／APEC1621C）では、SMARCB1やSMARCA4の喪失などをもつ20例（年齢中央値5歳）が対象となりました[9]。なお、この試験はSMARCB1関連神経鞘腫症の良性神経鞘腫を対象としたものではなく、SMARCB1／SMARCA4異常をもつ難治性の悪性腫瘍を対象とした試験です。客観的奏効が得られたのは1例にとどまり、主要評価項目である腫瘍縮小の目標は達成されませんでした[9]。ただし、SMARCB1喪失例のうち複数例で、9〜26サイクルにわたる長期の疾患安定が観察されています[9]。6か月時点の無増悪生存率は35%、全生存率は45%で、タゼメトスタットが腫瘍の進行を抑えて病態を長く保つ「細胞静止的」な効果をもつことが示されました[9]。副作用は成人の試験と同様で、小児でも概ね良好な忍容性が確認されています[9]。

耐性の克服と次世代の治療戦略

一方で、一部の腫瘍が示す治療抵抗性（耐性）の克服が新たな課題です。臨床検体を用いた解析では、タゼメトスタットに抵抗性を示す腫瘍で、細胞周期の要であるRB1/E2F経路に収束する変化が蓄積していることが分かりました。この経路の変化は調べた検体の43%（9/21）で認められ、腫瘍細胞がEZH2阻害下でもG1期停止を回避して増殖を続けられるようになると報告されています[10]。この知見は、どの患者さんに効きやすいかを見分けるバイオマーカーの手がかりにもなります。さらに、CRISPRスクリーニングによる研究では、クロマチン制御因子NSD1の喪失がEZH2阻害剤への耐性を引き起こすことも同定されました[11]。単純な二元論を超えた複雑な制御ネットワークの理解が、耐性克服には欠かせません。

まったく新しい作用機序の薬剤の開発も進んでいます。日本の国立がん研究センターの研究チームは、SMARCB1欠損がん細胞に特有の代謝の弱点を突き、グルタチオン代謝を担うGCLCという酵素を阻害すると、鉄に依存した細胞死であるフェロトーシスが誘導されることを報告しました[12]。この研究では、GCLCを選択的に阻害する化合物がSMARCB1欠損がん細胞に高い選択性と強い抗腫瘍効果を示し、マウスの移植腫瘍モデルで既存薬を上回る効果が得られたこと、そしてグルタチオン代謝経路の阻害と組み合わせることでさらに抗腫瘍効果が高まったことが報告されています[12]。これらは前臨床（細胞・動物）の段階であり、ヒトでの治療として確立したものではありませんが、次世代の治療戦略として期待されています。

10. 検査・管理・遺伝カウンセリングの実際

現時点で根治的な治療法はなく、患者さんは生涯にわたり多発する腫瘍と予測しにくい痛みに向き合うことになります。だからこそ、一つの診療科だけでなく、複数の専門家がチームで支える集学的なケアが土台になります。ここでは、痛みの管理・手術の考え方・避けるべき治療・定期的な経過観察・遺伝カウンセリングという実際的な話を整理します。読者ご自身が「次に何を確認すればよいか」を持ち帰れるように書きます。

痛みのマルチモーダル管理と手術の考え方

最大の苦痛である慢性疼痛は、腫瘍を取り除くだけでは解決しないことが多いため、複数のアプローチを組み合わせるマルチモーダルな管理が基本になります[1]。神経障害性疼痛に対しては、総説でも三環系抗うつ薬やガバペンチノイドなどの薬剤が生活の質の改善に役立ちうると紹介されています[3]。一方、欧州の診療ガイドライン（ERN GENTURIS）では、神経障害性疼痛への効果が乏しく依存の問題もあることから、オピオイドの恒常的な使用は推奨されていません[3]。痛みの管理は、鎮痛薬だけでなく神経ブロックや理学療法、心理的アプローチまで含めて組み立てます。

手術による切除は、局所の制御できない激痛の原因になっている腫瘍、進行性の神経症状を起こしている腫瘍、あるいは急速に大きくなり悪性化が強く疑われる腫瘍に対して検討されます[1]。ただし手術で痛みが完全に取れる保証はなく、末梢神経を傷つけて新たな神経障害性疼痛を生むリスクもあるため、末梢神経外科の専門施設への紹介が勧められます[1]。また放射線治療（ガンマナイフなどの定位放射線を含む）は、悪性転化のリスク増加が懸念されるため、可能な限り避けることが望ましいとされています[1]。これは、良性腫瘍に一般に用いられる治療がこの病気では推奨されない、という大切な注意点です。

生涯にわたるサーベイランス（経過観察）

無症状の腫瘍の早期発見と悪性化の兆候を見逃さないために、国際的なガイドラインにもとづく定期的なサーベイランスが勧められています[1]。年1回の詳細な神経学的診察と痛みの評価に加え、画像検査（MRI）が柱になります[1]。画像は原則として12歳（症状があればそれ以前）から開始し、数年ごとに脳・脊髄の造影MRIまたは全身MRIを行います[1]。予測しにくい痛みや生涯にわたる不安から、不安障害やうつを併発することも少なくないため、必要に応じた心理的サポートも大切な柱です[1]。こうした計画的な経過観察は、「何かあってから動く」のではなく「変化を早くとらえる」ための備えです。

遺伝子検査と遺伝カウンセリング

SMARCB1の変化は、神経線維腫症NGS遺伝子パネル検査のように、NF1・NF2・SPRED1・SMARCB1・LZTR1などをまとめて調べる検査で評価できます。当院では、こうした検査の前後で臨床遺伝専門医が遺伝カウンセリングを行います。話し合う内容は、検査で何が分かり何が分からないのか、結果がご本人やご家族にどのような意味を持つのか、そしてどのような選択肢があるのか、といった点です。検査を受けるかどうかを含め、決めるのはご本人であり、私たちは中立の立場で判断材料を整理する役割を担います。

発端者でSMARCB1の生殖細胞系列の変化が見つかった場合、不完全浸透のために親が無症状のまま変化を持っていることがあります[1]。このため、家族歴の有無にかかわらず、変化の由来（遺伝か新生突然変異か）を明らかにするための家族の評価が勧められます[1]。お子さんをもうける際には、変化が最大50%の確率で伝わりうるため、妊娠前・妊娠中の選択肢として羊水検査・絨毛検査や、体外受精を前提に胚を調べる着床前遺伝学的検査（PGT-M）について情報提供を行います[1]。変化を受け継いだ無症状の血縁者にも早期からサーベイランスを適用することで、合併症を未然に防ぐ予防的な介入が可能になります[1]。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. GeneReviews®. [NCBI Bookshelf NBK487394]
• [2] Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022. [PubMed 35674741]
• [3] SMARCB1-related schwannomatosis and other SMARCB1-associated phenotypes: clinical spectrum and molecular pathogenesis. Fam Cancer. 2025. [PubMed 40794298]
• [4] The molecular pathogenesis of schwannomatosis, a paradigm for the co-involvement of multiple tumour suppressor genes in tumorigenesis. Hum Genet. 2017. [PubMed 27921248]
• [5] DGCR8 microprocessor defect characterizes familial multinodular goiter with schwannomatosis. J Clin Invest. 2020. [PubMed 31805011]
• [6] DGCR8 and the six hit, three-step model of schwannomatosis. Acta Neuropathol. 2022. [PubMed 34821987]
• [7] A sporadic pediatric case of a spinal dumbbell-shaped epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor with a novel germline mutation in SMARCB1: a case report and review of the literature. Front Neurol. 2023. [PMC10248439]
• [8] Recurrent SMARCB1 Inactivation in Epithelioid Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Am J Surg Pathol. 2019. [PMC6520153]
• [9] Tazemetostat for tumors harboring SMARCB1/SMARCA4 or EZH2 alterations: results from NCI-COG pediatric MATCH APEC1621C. J Natl Cancer Inst. 2023. [PMC11009504]
• [10] Overcoming Clinical Resistance to EZH2 Inhibition Using Rational Epigenetic Combination Therapy. Cancer Discov. 2024. [PMC11147720]
• [11] NSD1 mediates antagonism between SWI/SNF and polycomb complexes and is required for transcriptional activation upon EZH2 inhibition. Mol Cell. 2022. [PubMed 35537449]
• [12] A GCLC Inhibitor Enhances the Antitumor Efficacy of Glutathione Metabolic Pathway Inhibition in SMARCB1-Deficient Rhabdoid Tumors. Cancer Res. 2026. [DOI 10.1158/0008-5472.CAN-25-2848]

関連記事