目次
- 1 1. ヘテロ接合性とは：2つのアレルという「予備のブレーキ」
- 2 2. ヘテロ接合性の消失（LOH）とは：がん抑制遺伝子とツーヒット仮説
- 3 3. LOHの2つの型：欠失性LOHとコピー数中立LOH（cnLOH）
- 4 4. LOHをがん治療に活かす：HRDとコラテラル致死性
- 5 5. ホモ接合領域（ROH／AOH）とは：同じDNAが連続する領域
- 6 6. 片親性ダイソミー（UPD）：インプリンティング異常と劣性疾患の顕在化
- 7 7. どうやって調べるのか：SNPアレイとLow-pass WGS
- 8 8. ACMGの報告基準：どこからが「報告すべき」AOHか
- 9 9. 偶発的発見と倫理：近親婚と遺伝カウンセリング
- 10 よくある質問（FAQ）
- 11 参考文献
- 12 関連記事
私たちは父と母から染色体を1本ずつ受け継ぎ、ほとんどの遺伝子について2つの少しずつ違うコピー（アレル）を持っています。この「2つで1組」という状態こそが、片方に異常が起きてももう片方が補う生物学的な保険です。ところが、この保険が崩れて同じ片方だけになってしまう現象が「ヘテロ接合性の消失（LOH）」と「ホモ接合領域（ROH）」です。LOHはがん細胞でがんを抑える遺伝子の最後のブレーキを壊す引き金になり、ROHは近親婚や片親性ダイソミー（UPD）のサインとして出生前診断や遺伝カウンセリングで重要になります。本記事では、この2つの現象を一般の方にもわかりやすく、医療職の方には実用的に解説します。
Q. ヘテロ接合性の消失（LOH）とホモ接合領域（ROH）とは、ひとことで言うと何ですか？
A. どちらも「2つで1組のはずの遺伝情報が、同じ片方だけ（ホモ接合）になってしまう」現象です。LOHは主にがん細胞で後天的に起こり、がんを抑える遺伝子のブレーキを完全に壊す「最後の一押し」になります。ROH（臨床ではAOHとも呼びます）は生まれつきの細胞でみられ、ご両親が共通の祖先を持つこと（近親婚）や、片親性ダイソミー（UPD）のサインになります。
- ➤ヘテロ接合性 → 父由来・母由来の2つのアレルが「予備」として働く生物学的な保険
- ➤LOHの正体 → がん抑制遺伝子の正常なアレルが失われる「ツーヒット仮説のセカンドヒット」
- ➤2つの型 → 欠失性LOH（コピー数が減る）と、コピー数中立LOH（cnLOH／後天性UPD）
- ➤がん治療への応用 → HRDスコアやコラテラル致死性として、PARP阻害薬などの効果予測に活用
- ➤ROH／AOH → 同一祖先由来（IBD）・近親婚・UPDの指標。常染色体潜性（劣性）疾患リスクと関わる
- ➤検査と報告 → SNPアレイ（BAF・LRR）やLow-pass WGSで検出。ACMGが報告の基準を定めている
1. ヘテロ接合性とは：2つのアレルという「予備のブレーキ」
ヒトをはじめとする二倍体の生き物は、母親と父親からそれぞれ1セットずつ染色体を受け継ぎます。その結果、ほとんどの遺伝子について少しずつ配列の違う2つのコピー（アレル＝対立遺伝子）を持つことになります。この、2つのアレルが互いに異なっている状態を「ヘテロ接合性（Heterozygosity）」と呼びます。逆に、2つが同じ配列になっている状態が「ホモ接合性（Homozygosity）」です。
ヘテロ接合性が大切なのは、片方のアレルに有害な変異やDNAの傷が生じても、もう片方の正常なアレル（野生型）がその働きを肩代わりできるからです。いわば自動車の「予備のブレーキ」のようなもので、私たちの細胞が安定して働くための、とても強力な生物学的保険として機能しています。ところが、さまざまな原因でこの保険が崩れ、同じ片方のアレルだけが残る状態へと傾く現象が存在します。それが「ヘテロ接合性の消失（LOH）」と「ホモ接合領域（ROH）」です。
💡 用語解説：アレル（対立遺伝子）とヘテロ／ホモ接合
同じ遺伝子の場所（遺伝子座）にある、父由来・母由来それぞれのコピーを「アレル」と呼びます。2つのアレルが違うタイプ（例：Aとa）ならヘテロ接合（Aa）、同じタイプが2つ揃えばホモ接合（AAまたはaa）です。LOHやROHは、もともとヘテロ接合だった場所が「ホモ接合になってしまった（＝もう一方のアレルが見えなくなった）」状態を指します。
同じ「ホモ接合への変化」でも、それが後天的にがん細胞で起こったものなのか、生まれつき（生殖細胞系列）の正常細胞でみられるものなのかで、医学的な意味も対応もまったく変わります。米国臨床遺伝・ゲノム学会（ACMG）の技術基準では、後天的にがんで生じる現象を「LOH」と呼び、生殖細胞系列の同様の所見は「ヘテロ接合性の欠如（AOH）」「ROH」「同一祖先由来（IBD）」と厳密に区別して記載することが推奨されています。本記事もこの区別に沿って解説していきます。
2. ヘテロ接合性の消失（LOH）とは：がん抑制遺伝子とツーヒット仮説
🔍 関連記事：腫瘍抑制遺伝子とツーヒット仮説／機能喪失型変異とは／ハプロ不全とは
体細胞（からだの細胞）で起こるLOHは、がん抑制遺伝子を機能的に「オフ」にしてしまう、もっとも代表的な遺伝的イベントです。これは、アルフレッド・クヌードソンが提唱した「ツーヒット仮説（Two-hit hypothesis）」における決定的な「セカンドヒット（2つ目の一撃）」として働きます。
💡 用語解説：ツーヒット仮説（クヌードソン仮説）
がん抑制遺伝子は「細胞増殖のブレーキ役」です。ブレーキは左右2つ（2つのアレル）あるため、片方（ファーストヒット）が壊れても、もう片方が効いていれば車は止まれます。しかし残った正常な側まで失われると（セカンドヒット）、ブレーキが完全に効かなくなり、細胞は止まれずに増殖を始めます。LOHは、この「残った正常アレルを丸ごと失う」もっとも一般的な手口で、まさにセカンドヒットの分子レベルの正体なのです。
LOHが発がんにおいていかに普遍的かは、大規模な解析で裏づけられています。がんゲノムアトラス（TCGA）に登録された9,000以上の腫瘍を対象とした研究では、ゲノム全体の平均約16%の遺伝子にLOHが認められ、腺様嚢胞癌などの一部の悪性腫瘍では、その割合が最大45%に達することが報告されています。LOHは、がん細胞が進化していくうえでの強力な原動力なのです。
また、LOHの起こり方は完全にランダムではありません。古典的な結腸直腸癌の解析（88か所のマイクロサテライトマーカーを用いた大規模研究）では、染色体の腕ごとに偏りがあることが示されています。たとえば1番染色体では、短腕（1p）を失い長腕（1q）は保持した腫瘍が32例あった一方、1qだけを失った腫瘍はわずか1例でした。5番染色体に至っては、観察された29の喪失すべてが長腕（5q）に関わっていました。これは、特定のがん抑制遺伝子（1p・8p・17p・5q・18qなどに存在）を狙い撃ちするようにLOHが起こり、その後に強い「クローン選択」が働いていることを示唆します。p53をヘテロ接合で欠くモデルマウスの乳腺腫瘍では、父方・母方のアレルが入り混じって保持されることから、LOHの主役の一つが「有糸分裂組換え」であることも証明されています。
3. LOHの2つの型：欠失性LOHとコピー数中立LOH（cnLOH）
ひとくちにLOHといっても、ゲノムの総コピー数（DNAの量）が減るかどうかで、大きく2つのしくみに分かれます。検査でも両者は区別して評価されます。
特に重要なのがコピー数中立LOH（cnLOH）です。これは染色体の片方を「失い」、残った側で「置き換える（複製する）」イベントで、生殖細胞系列で起これば片親性ダイソミー（UPD）、がん細胞で後天的に起これば「後天性片親性ダイソミー（aUPD）」と呼ばれます。もし残ったアレルが機能獲得型（活性化型）変異を持っていた場合、その変異が2コピーに増幅され、増殖シグナルが一段と強まってしまいます。
その代表例が真性多血症（PV）などの骨髄増殖性疾患です。PV患者の約33%で9番染色体短腕のcnLOH（UPD9p）がみられ、チロシンキナーゼJAK2の活性化変異（JAK2 V617F）をホモ接合化させることが、強い細胞増殖シグナルの直接の原因となっています。同様に、CBL遺伝子やTET2の変異も後天性cnLOHによってホモ接合となり、骨髄系腫瘍でクローンの増殖優位をもたらすことが知られています。核型が正常でも、SNPアレイでaUPDを見つけることが、新しい腫瘍抑制遺伝子の発見や予後予測につながる可能性があります。
4. LOHをがん治療に活かす：HRDとコラテラル致死性
相同組換え修復欠損（HRD）：ゲノムに残る「傷跡」
ゲノム全体に広くLOHが起こっている状態は、細胞のDNA修復機構、とくに「相同組換え修復（HRR）」がうまく働いていないサインです。これを相同組換え修復欠損（HRD）といいます。BRCA1やBRCA2などの遺伝子に変異が生じると、DNAの二重鎖切断を正確に修復できなくなり、細胞分裂のたびにゲノムの不安定性が蓄積していきます。この積み重なった傷跡を数値化したものが「HRDスコア」です。
💡 用語解説：HRDスコアの中身
HRDスコアは、3つの「ゲノムの傷跡」を足し合わせた数値です。①LOH（一定サイズ以上のヘテロ接合性が失われた領域の数）、②TAI（テロメア領域を含む対立遺伝子の不均衡）、③LST（大きな染色体セグメント間でコピー数などが急に切り替わる点の数）。商用化されたHRD検査（Myriad社のmyChoice HRDなど）では、このスコアが42以上、またはBRCA1/2の病的変異があれば「HRD陽性」と判定します（カットオフ値は主に卵巣がんで検証されました）。
HRDを評価する臨床的な価値は非常に大きいものです。プラチナ製剤を用いたトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の術前化学療法の臨床試験では、HRD陽性の腫瘍が病理学的完全奏効（pCR）や残存腫瘍量ゼロを達成する確率が極めて高いことが示されました（オッズ比はおよそ4.96〜17.00と、統計的に強い関連）。さらに重要なのは、BRCA1/2変異を持たない（野生型の）腫瘍であっても、HRDスコアが高ければ同じようにプラチナ製剤がよく効いたという点です。単一遺伝子の変異検査だけでなく、LOHを含む総合的な「傷跡」を測ることが、DNA損傷型の抗がん剤（プラチナ製剤やPARP阻害薬）への反応を予測する、より精度の高いコンパニオン診断になり得ることを意味します。
コラテラル致死性：がんの「巻き添えの弱点」を突く
がん細胞のLOHは、狙ったがん抑制遺伝子だけでなく、その周囲の正常な遺伝子（パッセンジャー遺伝子）まで巻き添えにして失わせることがあります。この「がん細胞だけで特定の遺伝子機能が失われている」という状態を逆手にとり、治療標的にする発想が「コラテラル致死性（Collateral Lethality）」です。これは腫瘍抑制遺伝子のページで解説している合成致死性（synthetic lethality）の応用形と考えると理解しやすいでしょう。
最近の研究では、がんゲノムを解析してLOHで機能喪失を示す60の有望な治療標的遺伝子が同定され、5つのクラスに分類されました。その中で特に注目されたのが、肝細胞がんなどでしばしばLOHの標的となる薬物代謝酵素遺伝子CYP2D6です。CYP2D6の機能がLOHで失われた腫瘍細胞に対し、既存・治験中の抗がん剤525剤をスクリーニングしたところ12の候補が見つかり、なかでも既存のPARP阻害薬「タラゾパリブ」がCYP2D6の遺伝子型に依存して強い抗がん効果を示すことが細胞モデルで確認されました。LOHという「ゲノムの大きな欠落」が生んだ弱点を突いて、既存薬を再利用する——オーダーメイド治療の新しい道です。
5. ホモ接合領域（ROH／AOH）とは：同じDNAが連続する領域
腫瘍のLOHが「後天的なゲノムの破壊」を表すのに対し、生まれつきの正常細胞でみられる「ホモ接合領域（ROH：Runs of Homozygosity）」、臨床的には「ヘテロ接合性の欠如（AOH）」は、集団の歴史と、親から子への同一の祖先ハプロタイプの継承（IBD）を映し出すゲノムの指標です。
💡 用語解説：IBD（同一祖先由来）と近親婚
IBD（Identity By Descent）とは、父由来と母由来のDNAの一部が、たどっていくと共通の祖先の同じDNAに行き着く状態です。ご両親が血縁関係にあるほど（近親婚・族内婚）、子が同じ祖先のDNAをホモ接合で受け継ぐ確率が上がり、その分だけ長く連続したROHができます。ROHが多く長いほど、有害な潜性（劣性）変異を2つ揃えてしまう確率が高まり、常染色体潜性疾患の発症リスクが増します。
ただし、ROHがあること自体は珍しくありません。多様な交雑が進んだ集団でも、はるか昔の祖先関係の名残として、3 Mb未満の短いROHはゲノム全体に普遍的に散らばっています。こうした小さな断片は通常、病的な意味を持たないとされ、報告の対象になりません。問題になるのは、近親婚・族内婚・強い創始者効果などによって生じる長いROHの蓄積です。これらは個体の「自己接合性（Autozygosity）」を高めます。
ROHは、常染色体潜性疾患の原因遺伝子を探す「ホモ接合性マッピング」の基盤でもあります。潜性疾患の患者さんは、原因変異の周りに必ず長いホモ接合の領域を持つ、という前提に基づく手法で、1987年にランダーとボツスタインが近親婚家系の疾患をマッピングして以来、ゲノム解析の中核を担ってきました。今日では全エクソームシーケンス（WES）などにより、ホモ接合性マッピングと原因変異の検出を同時に、かつ高速・低コストで行えるようになっています。
6. 片親性ダイソミー（UPD）：インプリンティング異常と劣性疾患の顕在化
単一の染色体（またはその大きな領域）に限って長大なROH（AOH）がみられ、しかも近親婚を示すような複数染色体にまたがるパターンがない場合、まず疑うのが片親性ダイソミー（UPD）です。UPDとは、ある染色体の両方のコピーが片方の親だけから受け継がれ、もう一方の親からのコピーが欠けている状態です。UPDはDNAの総量（二倍体）を変えないため、従来のGバンド法では検出できませんが、臨床的には2つの理由で重大な影響を及ぼします。
① インプリンティング異常
特定の遺伝子は、父由来か母由来かで働き方が決まっています（ゲノムインプリンティング）。UPDで染色体が片親に偏ると、遺伝子の量が過剰または消失し、プラダー・ウィリー症候群（15番母方UPD）、アンジェルマン症候群（父方UPD）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群（11番）などを起こします。
② 潜性変異の顕在化
アイソダイソミー（後述）では、片親の1本が複製されて2本になるため、もしその親が保因者として持っていた潜性の病的変異が複製されてホモ接合化し、子に常染色体潜性疾患が予期せず発症することがあります。
UPDの成り立ちには2種類あります。第一減数分裂のエラーで「片親の異なる2本」を受け継ぐヘテロダイソミー（この場合ROHは生じません）と、第二減数分裂のエラーや受精後の染色体救済（トリソミーからの過剰染色体喪失など）で「片親の同じ1本が複製される」アイソダイソミーです。アイソダイソミーでは、その染色体の全体または大きな領域が長大なROHとなって現れます。
7. どうやって調べるのか：SNPアレイとLow-pass WGS
AOHや腫瘍のLOHを正確に検出し、そのしくみ（欠失かコピー数中立か、モザイクか否か）を見分けるには、高解像度のゲノム解析が欠かせません。現在の中心はSNPマイクロアレイ（染色体マイクロアレイ＝CMA）と、低カバレッジの全ゲノムシーケンス（Low-pass WGS）です。
💡 用語解説：BAFとLRR
Bアレル頻度（BAF）は、ある場所で2つのアレル（AとB）のうちBがどれくらいの割合を占めるかを示します。正常なヘテロ接合（AB）では両方が等量なので約0.5に、ホモ接合（AAまたはBB）では0または1に並びます。LOH/AOHでは「0.5のバンド」が消え、0と1の両極に集中します。
Log R Ratio（LRR）はコピー数（DNAの量）の目安です。正常な二倍体ではゼロ、欠失があればマイナス、重複があればプラスに動きます。この2つを組み合わせることで、欠失性LOH（BAFが二極化＋LRR低下）と、コピー数中立LOH／UPD／血縁由来ROH（BAFのみ二極化、LRRは正常）を見分けられます。
この手法はモザイク（一人の中に正常細胞と異常細胞が混在する状態）の検出にも強力です。腫瘍が正常組織と混ざっていたり、胎児にモザイクUPDがある場合、BAFは0・0.5・1の完全な値からずれ、混在比率に応じた中間的な値（例：0.15や0.85）を示します。このずれ幅を解析することで、異常細胞の割合（モザイク率）を高い精度で推定できます。
近年は、低カバレッジ（4〜8倍程度）のLow-pass WGSによるAOH検出が臨床応用に向けて急速に進んでいます。コピー数変異や構造変異をより高解像度で捉えつつ、5 Mb以上の臨床的に重要なAOHの検出でも従来のCMAと高い一致率を示すことが複数の検証で示されています。最新のアルゴリズムは、新しい統計指標「D値」を用いて、検出が難しかったモザイクAOHを構成的AOHと正確に見分けることに成功しており、DNA量が限られる出生前診断などで次世代の第一選択になる可能性を示しています。
8. ACMGの報告基準：どこからが「報告すべき」AOHか
ゲノム全体をスキャンする検査が普及したことで、検出されたAOHをどう解釈し、どう報告すべきかの標準化が求められてきました。ACMGは臨床検査室向けの技術基準を策定し、2013年版を経て、2021年に大きく改訂しています（2022年に学会誌で公表）。UPDが疑われる場合の報告閾値は、AOHのサイズ・染色体上の位置（テロメア側か内部か）・その染色体がインプリンティング疾患に関連するかを組み合わせて、段階的に定められています。
ACMGのUPD疑いに対するAOH報告閾値
単一染色体上のAOHで報告対象となる下限サイズ（メガベース）
テロメアに達するAOHは5 Mb以上、インプリンティング関連染色体（6・7・11・14・15・20番など）の内部AOHは10 Mb以上、それ以外の染色体の内部AOHは15 Mb以上が報告の目安。健常者の背景AOH（通常数Mb）と、実際のUPD症例（末端性で平均11.0 Mb、間質性で平均24.1 Mb）の分布差に基づく基準です。
これらの閾値を超えるAOHが単一染色体に限って見つかった場合、検査室はメチル化解析などの特異的検査を勧め、UPDを確定（または除外）するよう報告することが求められます。なお、プラダー・ウィリー症候群やアンジェルマン症候群などのインプリンティング疾患では、第一選択検査はあくまでメチル化解析です。CMAやSNP解析は、メチル化異常が確認された後に「欠失なのかUPDなのか」を見分ける原因精査として位置づけられます。当院でもプラダー・ウィリー／アンジェルマン症候群のメチル化解析を行っています。
一方、複数の染色体にわたって広くAOHが散在している場合は、特定の染色体エラーではなく、ご両親が共通の祖先を持つこと（近親婚）を示唆します。ACMGは、総AOHサイズから算出される近交係数（F）が約1/32（およそ3.1%）以上のとき、両親に何らかの近親関係がある可能性として報告対象とすることを推奨しています（F＝1/32は理論上、いとこ半＝first cousins once removed に相当する近さです）。ただし、この閾値の解釈には患者集団の民族的・社会的背景を考慮することが不可欠です。たとえば、近親婚がまれとされる集団でも689例中149例（21.6%）が5%を超えるAOH率を示したという報告があり、画一的な適用は過剰な懸念を生むリスクがあります。1,731人の韓国人コホートでは76.7%が何らかのROHを持っていた一方、UPDや近親婚が強く疑われる報告対象レベルだったのは全体のわずか1.2%（21名）でした。集団ごとの「正常なベースライン」を確立することが、過剰報告を防ぎつつ本当に介入が必要な病的AOHを拾い上げる鍵になります。
9. 偶発的発見と倫理：近親婚と遺伝カウンセリング
🔍 関連記事：遺伝カウンセリングとは／遺伝形式（顕性・潜性）
WESやWGS、高解像度CMAによるゲノム全体のスキャンは、本来の検査目的とは関係のない「偶発的発見」を必然的にもたらします。AOH解析で最も慎重さが求められる倫理的ジレンマは、この技術がご両親の近親婚、あるいはより深刻な近親相姦の事実をゲノムデータとして不可逆的に明らかにしてしまう点にあります。ゲノムの10%以上が同一祖先由来で、大きなAOHが複数染色体にまたがる場合、UPDが除外されれば両親が第一度〜第二度近親者である可能性が高くなります（近交係数12.5%超）。
こうした結果は、単なる遺伝的リスクの提示にとどまりません。一方の親が受胎時に未成年であったり、社会的に脆弱な立場にあった場合、法的な児童虐待や性的暴行の問題に直結することもあります。歴史的にいとこ婚が広く受容されてきた社会では、AOHの報告は潜性疾患の再発リスクを避けるための予防的価値を持ちますが、近親関係がタブーとされる社会では、予期せぬ暴露が家族関係を壊し、深刻な心理的トラウマを招く危険があります。だからこそ、出生前診断や小児の広範なゲノム検査の前には、AOH解析が意図せず血縁関係を明らかにし得ることについて、遺伝カウンセリングを通じた十分なインフォームド・コンセントが不可欠とされています。
よくある質問（FAQ）
🏥 LOH・ROHの検査結果のご相談
「ROH／AOHあり」「LOH陽性」と書かれた検査結果の意味
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参考文献
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