ヌーナン症候群1; NS1

代替タイトル、記号

ヌーナン症候群
男性ターナー症候群（モノソミーX）
女性PSEUDO-TURNER症候群　（pseudo;偽性）
核型が正常な神経表現型

表現型-遺伝子関係
遺伝子座　12q24.13
表現型　　ヌーナン症候群1
表現型OMIM　　163950
遺伝子・遺伝子座OMIM　　176876
遺伝形式　常染色体優性

概要

Noonan症候群-1(NS1)は染色体12q24上のPTPN11遺伝子(176876)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

PTPN11遺伝子の変異もLEOPARD症候群-1(LPRD1; 151100)を引き起こし、この疾患はヌーナン症候群の特徴と重複する疾患である。

解説

ヌーナン症候群(NS)は、低身長、顔面異形、および広範囲の先天性心臓欠損を特徴とする常染色体優性疾患である。特徴的な顔貌は、幅広い前額、遠視、眼瞼裂下方傾斜、高度の弓状口蓋、低位で後方に回転した耳からなる。患者の最大90%に心臓病変が認められる。肺動脈弁狭窄や肥大型心筋症は心疾患の最も一般的な病型であるが、他にもさまざまな病変が観察される。その他の比較的頻度の高い特徴としては、複数の骨格欠損(胸部および脊椎の変形)、翼状頚、精神遅滞、停留精巣、および出血性素因が挙げられる(Tartagliaら、2002年の要約)。

ヌーナン症候群の遺伝的異質性

NS3(609942)、KRAS遺伝子の変異に起因するもの(190070)、NS4(610733)、SOS1遺伝子の変異に起因するもの(182530)、NS5(611553)、RAF1遺伝子の変異に起因するもの(164760)、NS6(613224)、NRAS遺伝子の変異に起因するもの(164790)、NS7(613706)、BRAF遺伝子の変異に起因するもの(164757)、NS8(615355)、RIT1遺伝子の変異に起因するもの(609591)、NS9(61659)、SOS2遺伝子の変異に起因するもの(601247)、NS10(616564)、LZTR1遺伝子の変異に起因するもの(600574)、MRAS遺伝子の変異に起因するもの(608435)、NS12(618624)も参照のこと。

ヌーナン症候群の常染色体劣性型(NS2; 605275)は、LZTR1遺伝子(600574)の突然変異によって引き起こされる。

また、SHOC2遺伝子(602775)の突然変異によって引き起こされる緩い発育期の毛髪-1を伴うノオナン症候群様障害(NSLH1; 607721);PPP1CB遺伝子(600590)の突然変異によって引き起こされる緩い発育期の毛髪-2を伴うノオナン症候群様障害(NSLH2; 617506);およびCBL遺伝子(165360)の突然変異によって引き起こされる若年性骨髄単球性白血病を伴うまたは伴わないヌーナン症候群様障害(NSLL; 613563)を参照のこと。

古典的神経線維腫症I型(NF1; 162200)を引き起こす変異の部位であるニューロフィブロミン遺伝子(NF1; 613113)の変異は、神経線維腫症-ヌーナン症候群(NFNS; 601321)で認められている。

臨床的特徴

現在、Noonan症候群として知られているこの疾患は、Turner (1938)によって記載され、Fordら(1959)によって、Turner症候群、Ullrich-Turner症候群(WiedemannおよびGlatzl、1991)、またはモノソミーXと呼ばれる45,X染色体異常にその基礎を有することが示された疾患と類似している。

MigeonとWhitehouse (1967)は2家系を記述し、それぞれTurner表現型の身体的特徴を有する2同胞を有した。1家系では、兄弟2名に頚部のウェッビング、大動脈縮窄、停留精巣が認められた。二番目に兄弟姉妹が影響を受けた。（74）

Diekmannら(1967)は、Turner症候群の身体的特徴、特に頚部翼状片と胸骨変形を有し、そのうち2例で12歳と10歳で死亡に至った心筋症を有する、正常および非血縁の両親をもつ2人の兄弟と姉妹について述べている。（29）

Noonan (1968)は19例の患者を報告し、そのうち17例は肺動脈狭窄、2例は動脈管開存症であった(607411参照)。12例が男性、7例が女性であった。縫合糸の早期閉鎖を伴う胸骨の変形がしばしば認められた。（80）

肺動脈弁狭窄症の男性患者95例のうち、Celermajerら(1968)はTurnerの表現型を8例に認めた。このうち5例で核型分析を行った。4本の染色体は正常で、1本では余分な末端動原体染色体が存在した。

Kaplanら(1968)は、Noonan症候群とアルカリホスファターゼ値の上昇を示す兄弟2例を記載しており、そのうち1例は前腕の悪性神経鞘腫も有していた。（54）

NoraとSinha (1968)は3家系で母子感染を観察し、1家系では3世代を通して伝播した。（82）

Baird and De Jong (1972)は3世代に7例を記載した。罹患した女性1例は罹患した小児5例(6例中)で、2人の異なる夫がいた。けいれんと上顎側切歯の異常は偶発的であった可能性がある。（5）

Simpsonら(1969)は、風疹胚障害がTurner表現型をもたらし、それによって男性Turner症候群または女性Pseudo-Turner症候群のいずれかを説明しうることを示唆する経験を報告した。常染色体優性遺伝について特に説得力のある家系がBoltonら(1974)によって報告され、男性1人と息子4人(同胞10人)にこの病態が見つかった。罹患者5例中4例に肺動脈弁狭窄が認められた。父から息子への伝播はQaziら(1974)によって報告された。（100）

Koretzkyら(1969)は、罹患した親および子供または罹患した同胞のいずれかと家族性の傾向を示した肺弁形成異常の珍しいタイプを記述した。一部の近親者は標準的なドーム型の肺動脈弁狭窄を有していたが、他の人々の弁形成異常は3つの明瞭な尖の存在と交連癒合がないことを特徴とした。閉塞機序は、著しく肥厚した、動かない咬頭に関連しており、無秩序な粘液腫様組織を伴っていた。その他の特徴としては、発育遅延、顔貌異常(三角形顔貌、多眼症、低位耳および眼瞼下垂)、駆出クリックの欠如、心電図による異常に著明な右軸偏位であった。現在ではKoretzkyら(1969)の患者がNoonan症候群であったことは明らかであると思われる。（60）

Mendez and Opitz (1985)は、Watson症候群(193520)およびLEOPARD症候群(151100)’は、Noonan症候群と本質的に区別できないと述べている’ Wittら(1987)は、Noonan症候群におけるリンパ浮腫の発生をレビューした。それが起こると、画像診断法やAFP値による出生前診断の可能性が開く。Noonan症候群は、KalousekとSeller (1987)が研究した一連の妊娠可能な胎児における後頸部ヒグローマの原因の1つであった。さらに著者らは、胎児期に致死的な45,X Turner症候群が、3つの欠損、後頸部囊胞性ヒグローマ、全身性皮下浮腫、および管前大動脈縮窄の一定の関連を示すことを見出した。（73）

Evansら(1991)は、ヌーナン症候群の男児において、右頬部の大きな皮膚リンパ管腫および無巨核球性血小板減少症を発見した。（36）

Donnenfeldら(1991)は、妊娠13～14週に超音波検査で後項部囊胞性ヒグローマと診断されたNoonan症候群の1例を提示した。生下時までに湿疹は退縮し、項部皮膚ひだ重複と翼状頚を残していた。（31）

Noonan症候群の成人男性11例を対象とした生殖器機能の研究に基づき、Elsawiら(1994)は、両側性の精巣下降異常が生殖能力の障害に寄与する主な要因であると結論した。11人の男性のうち4人が父親の子供を持っていた。

Leeら(1992)は、ヌーナン症候群患者58例を対象に、眼科的および整形外科的所見を検討した。外的特徴は、遠視症(74%)、下方傾斜眼瞼開口部(38%)、眼角上部ヒダ(39%)、眼瞼下垂(48%)であった。矯正視診では、斜視48%、屈折異常61%、弱視33%、眼振9%であった。患者の63%に認められた前眼部の変化は、顕著な角膜神経(46%)、前部間質ジストロフィー(4%)、白内障(8%)、汎ぶどう膜炎(2%)であった。眼底変化は20%の患者で生じ、視神経乳頭ドルーゼン、視神経乳頭形成不全、コロボーマ、有髄神経線維層が含まれていた。Leeら(1992)は、ヌーナン症候群の小児の早期の眼科検査を推奨している。（62）

Allansonら(1985)は、加齢に伴う顔貌の変化を検討した。彼らは、成人では症状が軽微である可能性があることを指摘した。Rankeら(1988)は、西ドイツの2施設の患者144例の臨床的特徴を分析した。出生時の大きさは雌雄とも正常であった。男女ともに、平均身長は思春期までは3パーセンタイルに沿って経過したが、思春期の発症が約2年遅れたため一過性に減少した。最終的な高さは、生後10年の終わりに正常の下限に近づく。平均成人身長は男性で162.5cm、女性で152.7cmであった。Allanson (1987)は有用なレビューを提供した。胎児のプリミドン症候群は、この抗痙攣薬を服用している母親の子供に起こり、ヌーナン症候群とよく似ています。（1）

Baraitser and Patton (1986)は、疎毛を伴うヌーナン様症候群を伴う非血縁児4例(男児2例、女児2例)を目立つ特徴として報告した。115150参照。（7）

Leichtman (1996)は、心顔面皮膚症候群(CFC; 115150)がヌーナン症候群の様々な発現であることを示唆する家系を報告した。彼は、CFC症候群(特徴的な顔面および心奇形、発達遅滞、発育遅延、毛包虫症、治療抵抗性を伴う湿疹性皮疹)の全ての症状を有し、母親がヌーナン症候群の典型的な特徴を有した4歳の女児について述べた。LorenzettiとFryns (1996)は、Noonan症候群と網膜色素変性症の13歳男児を報告した。CFC症候群でも同様の眼球欠損が認められることから、著者らはCFC症候群とヌーナン症候群が同一疾患単位の様々な症状である可能性を示唆した。しかし、NeriとZollino(1996)は、LorenzettiとFryns (1996)によって報告された患者とCFC症候群との区別を指摘し、CFCとNoonan症候群が同じ病態であると結論するには眼の欠陥の類似性が十分ではないと述べた。（64）

ヌーナン症候群では早期の摂食困難がよくみられるが、しばしば認識されない。Shahら(1999)は、臨床遺伝学者によって診断が確定されたヌーナン症候群の小児の連続シリーズを研究した。16例は哺乳不良(吸乳不良または固形物や液体の摂取拒否)と消化管機能不全症状(嘔吐、便秘、腹痛、腹部膨満)であった。16例全例が経鼻胃管栄養を必要とした。25例中7例に前腸運動障害と胃食道逆流が認められた。このうち4例では、妊娠32～35週の早産児のそれを思わせる未熟な胃運動を胃電図と胃前十二指腸内圧測定で示した。他の小児では、それほど重度ではない形態の胃運動障害が認められた。著者らは、ヌーナン症候群のこの共通の治療可能な特徴を認識することの重要性を強調した。

Lemire (2002)は、頭蓋顔面奇形、大動脈縮窄、肥大型心筋症、および正常な精神運動発達を伴うその他の構造的心臓欠損を特徴とする明らかに常染色体優性の疾患を有する父親、息子、および娘を記述した。頚部の網状化、耳の低位化、後毛線の低位化、乳頭の広い離間などの臨床的特徴から、Noonan症候群が示唆された。代わりに、これまで認識されていなかった障害が考えられた。父親の出生時の父親の年齢は50歳であった。父親は、通常の身体診察中に大動脈の管後縮窄が発見された13歳時に来院した。術前評価では、大動脈縮窄に加えて肺動脈弁狭窄と二尖大動脈弁を伴う肥大した心室中隔を認めた。22歳時、心エコー図で心室中隔と左室後壁の著明な収縮期肥厚と同心円状の左室肥大を認めた。その後、心房粗動とうっ血性心不全を発症した。息子は出生時に2個の小さな心室中隔欠損、軽度の低形成大動脈弓、大動脈縮窄を認めた。縮窄部は14日齢、両側鼠径ヘルニアは5週齢で修復した。9か月齢で、患者は拘束性心筋症による鬱血性心不全を有することが判明した。生後10か月で、研究は、拡張機能の多くの障害を伴う海綿状心筋の存在を確認した。心臓移植後14か月で早期急性移植片不全で死亡した。剖検では、全身性心筋肥大を伴う拘束型心筋症が認められた。出生時、娘は小さな心室中隔欠損、小さな動脈管開存、心房中隔の動脈瘤、および大動脈縮窄を有することが判明した。心室中隔下部2/3および右室自由壁の過度の肥厚から心筋症が疑われた。大動脈縮窄は19日齢で外科的に修復した。生後10.5か月で、患者は斜頭症、右より小さな左側を伴う顔面非対称性、ウェッブ状頚部、広く間隔をあけた乳頭を伴う非対称性胸部、足背の浮腫を認めた。2歳時、大動脈二尖弁と左室のびまん性同心性肥大を認めた。（65）

Holder-Espinasse and Winter (2003)は、MRIでArnold-Chiari奇形(207950)が指摘されたNoonan症候群、低身長、および頭痛の臨床的特徴を有する6歳の女児について報告した。彼らは、Noonan症候群およびChiari奇形および/またはsyringomeliaの3つの以前の報告を引用した(Ball and Peiris,1982; Gabrielliら、1990; Colliら、2001)。Holder-Espinasse and Winter (2003)は、キアリ奇形はNoonan症候群スペクトラムの一部と考えるべきであり、特に頭痛または神経学的症状が認められる場合には、Noonan症候群患者において脳および頸椎MRIが必要であると結論付けた。（48）

臨床管理を含むTurner症候群の包括的レビューについては、Ranke and Saenger(2001)を参照のこと。

Kondohら(2003)は、Noonan症候群とPTPN11遺伝子のde novoミスセンス突然変異(176876.0007)を有する3か月齢の日本人患者において、一過性類白血病反応と明らかに自然退縮する神経芽細胞腫を記述した。（58）

Noonanら(2003)は、Noonan症候群の21歳以上の成人73例における所見を報告している。30%では成人身長は10～90パーセンタイルの間で正常範囲にあった。女性の半数以上と男性の40%近くが、成人の身長が3番目のパーセンタイル以下であった。心疾患の有無や重症度は要因ではなく、身長が正常な成人のいずれも成長ホルモンによる治療を受けていなかった。小児期から成人期にわたる長年にわたる身長の連続的な測定が利用可能であったのはごく少数の患者であったが、その成長パターンから、キャッチアップは青年期後期に起こりうることが示唆された。成長ホルモン療法の有益性は評価できなかった。（79）

Croonenら(2008)は、Noonan症候群患者84例を対象に心電図所見と心電図異常を評価し、そのうち54例(67%)がPTPN11遺伝子の変異陽性であった。既報の通り、心臓の異常としては肺動脈弁狭窄が最も多く、次いで心房中隔欠損症、肥大型心筋症の順であった。心電図は50%の症例で少なくとも1つの特徴的所見を示し、その内訳は左軸偏位38例(45%)、左前胸部誘導の小さなR波20例(24%)、Noonan患者5例(6%)の異常Q波であった;しかしながら、これらの心電図所見はPTPN11突然変異または特異的心奇形と関連していなかった。（26）

Noonan症候群のイタリア人患者40例のうち、Ferreroら(2008)は低身長92%、先天性心欠損82.5%、孤立性肺動脈弁狭窄60.6%、肥大型閉塞性心筋症12.2%を認めた。出生前奇形は25%の症例に認められ、羊水過多が最も多かった。PTPN11変異は散発性患者11例と家族1例、計38例中12例(31.5%)で検出された。検出可能な突然変異のない1人の患者は、発作を伴うキアリI奇形を有した。残りの患者のうち別の1例はSOS1遺伝子に変異を有していた。

Kruszkaら(2017)は、Noonan症候群と診断された患者125例の臨床データと画像を検討し、そのうち37例が臨床的に診断され(変異は不明)、そのうち88例がNoonan関連遺伝子の変異を保有していた:PTPN11で61例、RIT1で8例、SOS1で7例、RAF1で4例、BRAFで2例、KRASで1例、さらに3例がMAP2K1(176872)、MAP2K2で1例(601263)、SHOC2遺伝子で1例であった。著者らは、NSは20カ国の異なる集団群にわたって表現型が類似しており、患者の80%以上に広い間隔をあけて眼と低設定耳が存在し、70%以上に低身長が存在し、患者の約50%に肺狭窄が認められたと述べた。眼瞼下垂とウェッブドネックの2つの特徴のみが群間で統計学的に異なっており、眼瞼下垂はアフリカ人患者の63%に対してアジア人患者の72%、ラテンアメリカ人患者の94%に認められ、ウェッブドネックはアジア人患者の36%に対してアフリカ人患者の57%、ラテンアメリカ人患者の69%に認められた。また、Kruszkaら(2017)は、NSの診断における顔面分析技術の有用性を分析し、白人、アフリカ人、アジア人、ラテンアメリカ人のNS患者161人と、性別および年齢をマッチさせた管理161人とを比較した。コホート全体を同時に評価した場合、NSと対照を識別する感度および特異度はそれぞれ0.88および0.89であった。コホートを特定の民族集団別に解析したところ、検査精度が有意に上昇し、感度は0.94～0.96、特異度は0.90～0.98であった。しかしながら、著者らは、顔面分析技術は、ウェッブドネック、胸部変形、先天性心疾患などのNSの他の重要な特徴を考慮していないため、臨床評価の代替手段ではなく、ツールであることを強調した。（61）

Croonenら(2017)は、Noonan症候群の表現型および遺伝子型診断を受けた小児19例の日常生活における運動能力の詳細な解析を行った(遺伝子診断は報告されていない)。小児の年齢は6歳から12歳近く、平均年齢は9.3歳であった。両親の60%以上が、彼らの子供が痛み、筋力の低下、持久力の低下、および/または日常機能のぎこちなさを経験したと報告した。ノルム参照の検査結果から、小児では運動能力、筋力、持久力が有意に障害されていることが確認され、機能的運動能力の低下は視覚知覚の低下と筋力の低下に関連しているように思われた。著者らは、研究において選択バイアスが生じる可能性があることに注目した。なぜなら、参加を勧められた29人の患者のうち、5人は反応せず、4人は拒否したからである(1人は住所データが不完全であった);著者らは、臨床的愁訴のない小児は研究に参加する可能性が低い可能性があることを示唆した。（25）

▼ その他の特徴

巨細胞病変

ヌーナン症候群の患者の中には、顎または他の骨または軟部組織の多発性巨細胞病変を発症するものがあり、顎または関節に発生する場合、色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)に分類される。初期の報告では、これを別の疾患として記述しているが(Leszczynski et al.、 1975; Lindenbaum and Hunt, 1977; Wagner et al.、 1981)、現在ではNoonan症候群の表現型スペクトラムの一部と考えられている(Tartaglia et al.、 2010)。

Cohenら(1974)は、低身長、眼の高眼圧症、顕著な後方角度を有する耳、短いウエブ状の頸部、外反肘、肺動脈弁狭窄、多発性黒子、および骨と軟部組織の両方の巨細胞病変を有する患者を記述している。Cohen (1982)は患者の写真のモンタージュを提示した。Cohen and Gorlin (1991)は、さらに既知の症例を計14例にレビューした。Chuongら(1986)は17例を対象に顎の中心性巨細胞病変を検討し、そのうち2例がNoonan症候群患者に発生したことを指摘している。（21）

Ucarら(1998)は、ヌーナン症候群およびPVNSの患者を記載している。写真で示したように、患者はヌーナン症候群に典型的な顔貌と胸骨形態を示した。外反肘、肺動脈弁狭窄、卵円孔開存、停留精巣も存在した。右上顎洞外側壁に由来する中心性巨細胞肉芽腫を認め、右眼の眼球突出を主訴とした。(頭頸部領域の巨細胞肉芽腫は、歯肉や歯槽粘膜に発生した場合、骨や末梢に発生した場合、中心部と呼ばれる。)この家系では、患者の父親もヌーナン症候群の表現型を有しており、常染色体優性遺伝を示唆している。（110）

Bertolaら(2001)は、上顎および下顎の巨細胞病変に関連するNoonan症候群の典型的な臨床所見を示す家系を記述している。著者らは、多発性巨細胞病変を伴うNoonan症候群およびNoonan症候群様疾患が対立遺伝子障害である可能性を提起した。これは、散発性または家族性ヌーナン症候群の非血縁者の約半数に突然変異の部位であるPTPN11遺伝子(176876.0004)に突然変異が見つかったTartagliaら(2002)による事実であることが実証された。（9）

血液学的異常と白血病

血小板減少症はNoonan症候群の一部の症例で起こる(Goldstein, 1979)。第XI因子の部分的欠損はKitchensとAlexander (1983)によって記述された。Noonan症候群患者9例のうち、de Haanら(1988)は第XI因子の部分欠損4例(正常の30～65%)を発見した。同博士らは、血小板減少症または血小板機能異常に関連する出血傾向に関するその他の報告をレビューした。

Wittら(1988)は、ヌーナン症候群患者19例における出血性素因について述べている。凝固系および血小板系にはいくつかの異なる欠陥が確認され、単独または併用で発生した;例えば、2人の患者は第XI因子欠乏症を有し、3人はフォン・ヴィルブランド病を有し、1人は血小板減少症を有した。患者の5例では、両親に異常に刺激的な尿と汗の臭いが認められた。このうち1例はHumbertら(1970)によりトリメチルアミノ尿症(136131)の症例として報告され、別の1例はこの病態が疑われた。Sharlandら(1990)もまた、様々な凝固因子欠乏について述べている。最も一般的な異常はヘテロ接合体範囲の部分的第XI因子欠損であり、31例中21例に認められた。Sharlandら(1992)が検討した72例(男性37例、女性35例、平均年齢11.4歳)のうち、47例(65%)に異常な挫傷や出血の既往があった。29例(40%)において、活性化部分トロンボプラスチン時間の延長が認められた。36例(50%)において、凝固の内因性経路、すなわち第XI:C因子、XII:C因子、およびVIII:C因子の部分的欠損に特異的な異常が認められた。これら36例中の複数の異常は、第XI・XII因子の複合欠損(4例)、第XI・VIII因子の複合欠損(4例)、第VIII・XI・XII因子の複合欠損(1例)であった。5家系では、第一度近親者に同様の凝固因子欠乏が存在した。Sharlandら(1992)は、いくつかの因子が単独または組み合わせて関与しているために、内因性(接触活性化)システムを制御する調節因子が存在する可能性が高いこと;これらの因子が染色体の遺伝的制御下にあること;およびこの調節の異常がヌーナン症候群で起こることを示唆した。（118）

Derbentら(2010)は、Noonan症候群患者30例の血液学的プロファイルを検討し、そのうち11例(36.7%)はPTPN11変異が証明されていた。血液学的検査結果のいずれか、または中等度の精神遅滞、肺動脈弁狭窄、胸部変形、泌尿生殖器奇形、感音難聴の有無に関して、突然変異陽性群と突然変異陰性群との間に統計的有意差は認められなかった。しかし、PTPN11キャリアでは低身長および軽度の精神遅滞がより一般的であった。易挫傷の既往があったのは1例のみであったが、血液学的検査および凝固検査は正常であった。他の患者ではいずれも臨床的な凝固問題はなかった。ヌーナン症候群患者は、対照と比較して、血小板数、第XI因子、第XII因子、およびプロテインC(612283)の活性が有意に低値であった。PT、aPTT、INR、および出血時間の患者値も、対応する対照所見と統計学的に異なっていたが、臨床的な問題がないことから、この検査は診断的に決定的なものではなかった。2例はプロテインC活性が低かった(正常の約50%)が、いずれも約3年間の追跡期間中に血栓性イベントも合併症も認められなかった。Derbentら(2010)は、Noonan症候群患者には十分な凝固評価を行うべきであると結論しているが、凝固に関連する合併症の可能性は低く、広範な検査は不要である。（28）

若年性骨髄単球性白血病(JMML; 607785)はNoonan症候群の一部の症例で観察されている(Bader-Meunierら、1997; Fukudaら、1997; Choongら、1999)。

Strulluら(2014)は、生殖細胞系PTPN11変異が確認されたNS1患者641人中36人(5.6%)が骨髄増殖性疾患(16人にMPD)または若年性骨髄単球性白血病(20人にJMML)を発症したことを明らかにした。血液学的異常は、散発性JMML患者よりも早く、新生児期に最もしばしば出現した。MPD患者はいずれも化学療法を必要とせず、追跡期間中央値3年で全員が生存していた。対照的に、JMML患者の12人(60%)は生命を脅かす合併症を有し、12人中10人は診断後すぐに死亡した。重症新生児JMML患者のほぼ全例(12例中11例)が男性であった。いくつかのPTPN11突然変異は、骨髄増殖、特にコドンAsp61またはT73I突然変異(176876.0011)における突然変異と優先的に関連していた。（101）

遺伝

ヌーナン症候群は常染色体優性パターンで遺伝する(Tartagliaら、2010)。

Wendtら(1986)は、多関節性色素性絨毛結節性滑膜炎の男性で、罹患した息子と娘がいたことを報告している。Dunlapら(1989)は、自験例の1例の父親がNoonan症候群およびPVNSに罹患していたことに言及した。（113）

Elalaouiら(2010)は、血縁関係のないモロッコ人の両親から生まれた同胞2人を報告しており、PTPN11遺伝子(176876.0003)の同じヘテロ接合性突然変異に起因するヌーナン症候群であった。両者とも肺動脈弁狭窄および顔面奇形を含むヌーナン症候群の特徴を有したが、両親はいずれもこの疾患の徴候を示さなかった。分子解析では、体細胞モザイクを除いて、いずれの親の複数の組織においても変異は検出されなかった。両罹患児は母親と父親から同じハプロタイプを受け継いだが、罹患していない兄弟は異なるハプロタイプを受け継いだ。このことから、両親の1人に共通した体細胞性生殖細胞事象が突然変異の原因であり、おそらく45歳の父親であると考えられたが、両親の起源を決定することはできなかった。Elalaouiら(2010)は、この家系における経験的再発率が1%未満であることを示唆した。（34）

集団遺伝学

ヌーナン症候群の推定発生率は出生1000～2500人に1人である(Tartagliaら、2001)。

マッピング

常染色体優性ヌーナン症候群のオランダの大家系におけるゲノムワイド連鎖解析により、Jamiesonら(1994)は遺伝子を第12染色体に局在化させ、θ=0.0で最大lod = 4.04であった。より小さい20、2世代の家系における12番染色体マーカーを用いた連鎖解析では、θ=0.07で最大lodは2.89であったが、ハプロタイプ解析では1家系で非連鎖を示した。これらのデータは、Noonan症候群の遺伝子がマーカーD12S84とD12S366の間の12q22‐qter領域に位置することを示唆した。この家系における臨床研究はvan der Burgtら(1994)によって報告された。

Bradyら(1997)はさらに、Jamiesonら(1994)が研究した3世代オランダ人ファミリーを、D12S84とD12S366の間隔に由来する新たに単離されたCA-リピートマーカーを用いて解析した。このようにして、それらは、12q24.2−q24.31にマッピングされたマーカーD12S105およびNOS1(163731)によって境界付けられた間隔に局在化を低減することができた。（14）

Legiusら(1998)は、一部の個人でヌーナン症候群を伴う4世代ベルギー人家系において連鎖解析を実施し、他の個人ではCFC症候群を実施した。この家系における臨床的および連鎖データは、2つの症候群が同じ遺伝的欠陥の多様な発現に起因することを示した。彼らは、12q24におけるマーカーD12S84の組換えゼロ時の最大lodスコアが4.43であることを見出した。この家系における交差は、候補遺伝子領域をD12S84とD12S1341の間の5cM間隔に狭めた。Legiusら(1998)が研究した家系の注目すべき特徴は、罹患した雌2匹の子供に3個の二卵性双生児が存在することであった。Jamiesonら(1994)が連鎖を研究した家系の罹患雌の子孫に二卵性双生児対が観察された。二卵性双生児の頻度の増加は、12q24に関連するNS1/CFCと関連している可能性がある。脆弱X症候群(300624)は、二卵性双生児の頻度が増加する可能性のある別のメンデル遺伝性疾患である(Partingtonら、1996; Schwartzら、1994)。（64）

除外

Sharlandら(1992)は、2または3世代のヌーナン症候群の11家系の研究において、神経線維腫症I型遺伝子座における多くのプローブを用いて、近位17qを遺伝子の位置として除外した。古典的ヌーナン症候群の6つの2世代家系を研究したFlintoffら(1993)は、この疾患と17q上のNF1または22q上のNF2(101000)との連鎖の証拠を見出すことができなかった。

候補遺伝子の研究において、Ionら(2000)はFISH解析によりEPS8(600206)およびDCN (125255)遺伝子を臨界領域から除外した。また、突然変異解析によりMYL2(160781)およびRPL6(603703)遺伝子を除外した。

細胞遺伝学

Robinら(1995)は、染色体22q11の超顕微鏡的欠失のために分子的評価を受けたヌーナン症候群患者6例を記載した。これらの患者のいずれも、円錐走行性心臓欠損を呈しなかった。22q11半接合性のエビデンスは、1例のみで示された。この患者は、DiGeorge (188400)または口蓋冠顔面(192430)症候群の臨床症状を伴わないヌーナン様症状を示した。Digilioら(1996)は、Noonan症候群およびファロー四徴症患者4例を対象に検討した。染色体分析は4例とも正常であった。DNA分析では、いずれの患者においても22q11領域のヘミ接合性は示されなかった。（91）

染色体12q24.13の重複

Shchelochkovら(2008)は、ヌーナン症候群に一致する臨床的特徴を有する3歳の女児について報告している。出生後発症の発育不全、小頭症、口蓋裂不全、漏斗胸、大動脈縮窄、心房および心室中隔欠損を呈した。顔貌は眼瞼下垂、眼瞼色肥厚、眼角上部ひだ、カップ状の単純な耳、下がった角を持つ広い口を含んでいた。発話および微細で肉眼的な運動発達は、ヌーナン症候群の小児には非典型的な12～18カ月齢の小児のレベルであった。アレイCGHは、遺伝子PTPN11(176876), TBX5(601620), TBX3(601621)を含む、10-Mbの間複製、12q24.11-q24.23を示した。これはFISH分析および染色体分析により確認した。PTPN11、KRAS (190070)、SOS1(182530)、およびRAF1のコード領域(164760)の配列決定では、いかなる病原性突然変異も明らかにされなかった。Shchelochkovら(2008)は、PTPN11を含む領域の重複がヌーナン症候群の表現型をもたらし、RAS/MAPKシグナル伝達経路の構成要素の配列決定によって突然変異が検出できない患者の15～30%の一部において、ヌーナン症候群の基礎を説明しうると提唱した。（99）

Grahamら(2009)は、PTPN11遺伝子を包含する染色体12q24.13上の8.98Mb重複によって引き起こされたNoonan症候群の別の患者を報告し、これはFISH分析によって確認された。しかし、既知の疾患原因遺伝子に変異のない250例を超えるヌーナン症候群症例のスクリーニングでは重複は観察されなかった。PTPN11転写物の3-プライム非翻訳領域に影響を及ぼす変化も、疾患を引き起こす突然変異のない36人の患者では認められなかった。Shchelochkovら(2008)とは対照的に、Grahamら(2009)は、PTPN11の重複はヌーナン症候群のまれな原因であると結論付けた。しかしながら、PTPN11遺伝子座が関与する重複を有する個人におけるNSのまれな観察は、この遺伝子の用量増加が細胞内シグナル伝達に対して調節不全作用を有する可能性があることを示唆した。（46）

診断

Butlerら(2000)は、中手指節パターンプロファイル(MCPP)分析を用いて、ヌーナン症候群の15人を評価した。判別分析の結果、2つのMCPP変数(中手骨1および中節骨3)に基づいて、ヌーナン症候群患者の93%が正しい分類となった。著者らは、MCPP解析がヌーナン症候群の被験者のスクリーニングにおける診断ツールとして有用である可能性を示唆した。（15）

臨床管理

MacFarlaneら(2001)は、Noonan症候群の小児23例を対象に組換えヒトGHの有効性および安全性を検討した多施設試験の最初の3年間の成長データを報告した。男性患者16例および女性患者7例(GH療法開始時年齢9.3+/2.6歳、平均+/SD;範囲4.8～13.7)を、治療開始後1年、2年、および3年でそれぞれ評価した。Noonan症候群を有し、遺伝子組換えGHで治療されていない8名の被験者群(男性6名、女性2名、年齢9.0+/4.1歳;範囲4.1～14.8)と比較し、同時期に測定した。治療を受けた被験者は全員、年1回の心臓評価を受けた。身長SDスコアはGH療法開始時の-2.7+/0.4から3年後には-1.9+/0.9に増加した。これは身長の116.1 +/13.2から137.3 +/14.0cmへの増加に相当した。身長速度は治療前年の4.4 +/1.7cm/年からGH治療の1年目、2年目、3年目にそれぞれ8.4 +/1.7、6.2 +/1.7、5.8 +/1.8に増加した。思春期の被験者を除外した2年目または3年目の間、身長加速は有意ではなかった。著者らは、1年間のGH療法に起因するヌーナン症候群における成長速度の増加は、身長速度が治療前の値よりも有意ではないが、2年目には維持されるようであると結論付けた。心筋厚に対する組換えGHの異常同化作用の可能性は確認されず、肥大型心筋症の特徴を発症した治療患者はいなかった。（72）

Kirkら(2001)は、成長ホルモンで治療されたヌーナン症候群患者66例(男性54例)に関するデータを提示した。治療により身長曲線は短期的に改善したが、長期間の治療では効果が減弱した。この研究では、最終身長はほとんどの患者で実質的に改善されないことが示された。（55）

Ferreiraら(2005)は、ヒト成長ホルモンで治療されたNoonan症候群の小児14例の研究から、その半数がPTPN11遺伝子にミスセンス突然変異を有していたことから、PTPN11突然変異を有する小児は、突然変異を有さない小児と比較して、治療中のIGF-I (147440)レベルの増加が低く、治療3年後の身長SDスコアの増加が有意に低いことを明らかにした。

Binderら(2005)は、PTPN11突然変異陽性(mut+群)のGH分泌およびIGF-I/IGFBP3(146732)レベルを突然変異陰性者(mut群)と比較した。IGF-IおよびIGFBP3レベルはmut+グループで有意に低かった。対照的に、GHレベルは、夜間の自然分泌およびアルギニン刺激の間、mut+群でより高い傾向を示した。1年間のrhGH療法後の身長SDSの平均変化は、mut+群(8人)では+0.66 + 0.21であったが、mut群(3人; p = 0.007)では+1.26 + 0.36であった。著者らは、Noonan症候群におけるPTPN11突然変異は受容体後シグナル伝達欠損によって軽度のGH耐性を引き起こし、これはGH分泌の上昇によって部分的に代償されると思われると結論付けた。（12）

分子遺伝学

Noonan症候群患者の50%以上において、Tartagliaら(2001)はPTPN11遺伝子の突然変異を同定した(例えば、176876.0001-176876.0003参照)。すべてのPTPN11ミスセンス変異は、アミノN‐SH2(Src相同性2)ドメインとホスホチロシンホスファターゼ(PTP)ドメインの相互作用部分にクラスタ化され、それらはその不活性と活性コンホメーションの間で蛋白質のスイッチングに関与した。2つのN-SH2突然変異体のエネルギーに基づく構造解析は、これらの場合、活性コンホメーションに有利な平衡の有意なシフトがある可能性を示した。この知見は、過剰なSHP2活性をもたらす機能獲得変化がヌーナン症候群の病因の根底にあることを示唆した。

Noonan症候群でPTPN11の生殖細胞変異(176876)が証明された後、Tartagliaら(2003)は、Noonan症候群の小児における若年性骨髄単球性白血病(JMML; 607785)の症例を含む骨髄性疾患におけるPTPN11の欠損を検討した。分離されたJMMLに関連するPTPN11の特異的突然変異は体細胞性変化として生じ、生殖細胞系の欠陥として観察されたことはなく、Tartagliaら(2003)は、これらの分子的欠陥がより強く、胚致死性と関連していると推測している。反対に、発生過程を撹乱するのに十分なヌーナン症候群に関連するPTPN11のほとんどの突然変異は、完全に白血病原性ではなく、より軽度の機能獲得効果が示唆された。

Noonan症候群およびCFC症候群を示唆するいくつかの特徴を有する大規模な4世代ベルギー人家系の罹患者10人において、Schollenら(2003)はPTPN11遺伝子(176876.0018)のミスセンス突然変異を同定した。この突然変異は、罹患していない近親者7人または配偶者3人には認められなかった。

Musanteら(2003)は、家族性または散発性ヌーナン症候群患者96例を対象に、PTPN11遺伝子の突然変異をスクリーニングし、32例(33%)で15のミスセンス突然変異を同定した。異なるPTPN11ドメインの突然変異を有する患者のサブグループ間で明らかな臨床的差異は検出されなかった。患者の臨床的特徴を分析した結果、NSに特徴的と考えられる顔面異常を有する数名の患者はPTPN11遺伝子に変異を有していないことが明らかになった。PTPN11突然変異を有さない64人の患者の間で広く変化する表現型は、さらなる遺伝的不均一性を示した。Musanteら(2003)もCFC症候群の散発性患者5例をスクリーニングしたところ、PTPN11遺伝子に変異は認められなかった。（76）

Bertolaら(2004)は、Noonan症候群の臨床的特徴を有するが、CFCの特徴をいくつか有し、顕著な外胚葉病変(まばらで非常に粗い毛、まばらな眉とまつげ)、発達遅滞、および精神遅滞を含む若年女性について報告している。彼らはPTPN11遺伝子のT411M突然変異(176876.0019)を同定した。母親と姉に同じ突然変異が見つかったが、最初は罹患しているとは考えられなかったが、ヌーナン症候群の診断と矛盾しない微妙な臨床所見があった。母親は5例の流産で、そのうち2例は双胎妊娠であった。Bertolaら(2004)は、再発リスクの正確な評価を行うために、疾患の徴候がない患者であっても、ヌーナン症候群が確認された患者の第一度近親者全員にPTPN11突然変異のスクリーニングを実施することを提案した。（10）

吉田ら(2004)は、日本人ヌーナン症候群患者45例を対象に、PTPN11変異解析と臨床評価を報告した。PTPN11のコードエクソン1～15の配列解析により、18人の患者で新規3‐bp欠失(176876.0024)と10の再発性ミスセンス変異が明らかになった。著者らは、PTPN11突然変異が日本人ヌーナン症候群患者の約40%を占めると推定した。（119）

Jongmansら(2005)は、ヌーナン症候群患者170例を対象にPTPN11遺伝子の変異解析を行い、そのうち76例(45%)に変異を同定した。彼らは、これらの突然変異の分布、ならびに遺伝子型-表現型の関係について述べた。van der Burgtら(1994)によって開発されたNoonan症候群スコアリングシステムの有用性が実証された;スコアリングシステムに基づく医師の診断に基づくと、突然変異陽性患者の割合はより高かった。（52）

KRAS遺伝子(190070)の変異もヌーナン症候群(NS3; 609942)の原因となりうる。また、T58I変異を有する1例(190070.0011)は、若年性骨髄単球性白血病(JMML)に類似した骨髄増殖性疾患を有していた(Schubbertら、2006)。

Tartagliaら(2006)は、NSおよび白血病関連PTPN11突然変異を、開発および造血に対する異なる攪乱作用を有する2つの主要なクラスの活性化病変で分割するモデルを提案した。その結果、病変の同一性と疾患との間に厳密な相関が立証され、NS原因変異は白血病関連変よりもSHP2機能獲得を促進する効力が低いことが実証された。（103）

Robertsら(2007)およびTartagliaら(2007)は、このような症例の約50%を占めるPTPN11に変異はないがNoonan症候群の患者のかなりのグループを調査した。彼らは、多くがSOS1遺伝子(182530)にミスセンス突然変異を有し、SOS1陽性症例患者がヌーナン症候群の症例の約20%を占めることを見出した。SOS1突然変異によって引き起こされるヌーナン症候群の表現型は、ヌーナン症候群の範囲内では特徴的であるようである(NS4, 610733参照)。（90）

Kontaridisら(2006)は、LEOPARD症候群を引き起こすPTPN11の突然変異の酵素学的特性を検討し、Noonan症候群および新生物を引き起こす活性化突然変異とは対照的に、LEOPARD症候群突然変異体は触媒的に欠損し、成長因子/ERK-MAPK (176948参照)を介するシグナル伝達を妨害するドミナントネガティブ突然変異として作用することを明らかにした。Kontaridisら(2006)は、LEOPARD症候群の発症機序はNoonan症候群とは異なると結論し、臨床像ではなく突然変異解析によりこれらの疾患を鑑別すべきであることを示唆した。（59）

成長遅延を伴うNoonan症候群患者35例を対象とした1件のプロスペクティブ多施設研究において、Limalら(2006)は、PTPN11突然変異の有無にかかわらず、組換えヒトGH療法前および治療中の成長因子およびホルモン成長因子を比較した。PTPN11コード配列の配列決定は、35人の患者のうち20人(57%)で12の異なるヘテロ接合性ミスセンス突然変異を明らかにした。その結果、低身長のNS1患者の中で、出生長が-2SDS未満の新生児がいることが示された。突然変異を有する患者の成長は減少し、突然変異を有さない患者よりもGHにあまり効率的に反応しなかった。Limalら(2006)は、低IGF1(147440)およびインスリン様成長因子結合蛋白質、酸不安定サブユニット(IGFALS; 601489)と正常IGFBP3(146732)レベルとの関連は、突然変異を有する小児の成長障害を説明でき、後期受容体後シグナル伝達障害によるGH耐性を示唆できると結論した。

妊娠12週で胎児が死亡した場合、Beckerら(2007)は、PTPN11遺伝子におけるN308S(176876.0004)およびY63C(176876.0008)変異に対する化合物ヘテロ接合性を同定した。Noonan症候群の顔面特徴を示し、肺動脈弁狭窄の外科的矯正を受けた母親および父親は、それぞれN308SおよびY63Cに対してヘテロ接合性であった。2回目の妊娠の結果、父親のY63C突然変異を有するヌーナン症候群の男児が出生した。

Ferreroら(2008)は、Noonan症候群と臨床診断された散発性患者37例と家族1例の31.5%でPTPN11変異を同定した。残りの1例はSOS1遺伝子に変異を有していた。（38）

NF1およびPTPN11同時突然変異

Bertolaら(2005)は、NF1遺伝子のde novoミスセンス突然変異(613113.0043)および父親から遺伝したPTPN11遺伝子の突然変異(176876.0023)を有する患者において、神経線維腫症とヌーナン症候群の同時発症の分子証拠を提供した。提案者は出生時にカフェオレ斑があると指摘された。生後20ヵ月時に弁・漏斗部肺動脈狭窄症、大動脈縮窄症と診断され、3歳時に外科的に矯正された。図示したように、患者は著明な高眼圧症および眼球突出、ならびにそばかすおよびカフェオレ斑を有していた。リッシュ結節が存在した。8歳時に視交叉を含む鞍上部の毛様細胞性星細胞腫(2歳時に最初に症状を呈した)を部分切除した。Noonan症候群と診断された父親は、眼瞼裂の下方移植と顕著な鼻唇ひだを有していた。低身長(159cm)で漏斗胸を有していた。心電図では左前半ブロックと完全右脚ブロックを認めた。（11）

Thielら(2009)は、NF1(162200.0044)およびPTPN11(176876.0027)遺伝子の両方の突然変異について複合ヘテロ接合体である神経線維腫症Iおよびヌーナン症候群の両方の特徴を有する患者を報告した。PTPN11変異はde novoで生じ、NF1変異は患者の母親から遺伝し、視神経膠腫の欠如を含む神経線維腫症Iの軽度の特徴を有した。発端者は2歳以前に両側視神経膠腫を発症したことから、2つの突然変異がRas経路に相加的な影響を及ぼしたことが示唆される。発端者は低身長、発育遅延、胸骨異常、弁性肺狭窄も有していた。（108）

レビュー

Tartagliaら(2010)は、Noonan症候群の臨床的および分子的特徴の詳細なレビューを提供した。

命名法

Dunlapら(1989)は、多発性巨細胞病変を伴うNoonan症候群をNoonan症候群-cherubism associationと呼んでいる。Cohen and Gorlin (1991)は、Noonan症候群、色素性絨毛結節性滑膜炎、中心性巨細胞肉芽腫、またはケルビスムとは呼ばないことを推奨した。なぜなら、これらはそれぞれ特異的な診断単位であり、このような用語の使用は患者の精密検査を制限する傾向のある院内盲検者をもたらすからである。

動物モデル

トランスジェニックマウスがPTPN11遺伝子の心筋細胞特異的機能獲得Q79R突然変異を有するヌーナン症候群のマウスモデル(176876.0018)において、Nakamuraら(2007)は、Q79R心臓発現の発生影響がステージ特異的であり、その後のERK1/2のアブレーション(176948参照)活性化が心臓異常の発生を予防することを実証した。

疾患概念の歴史

Cole (1980)は、Ivan Le Lorraine Albrightによる有名な「Amothe Left」の画での黒視が、Noonan症候群であったように思われることを指摘した。胸骨の輪郭、低位耳、低身長は示唆的である。遺伝的確認は、ヌーナン症候群の一般的特徴およびその診断と一致する心臓の異常(肺動脈弁狭窄および逆流、左室筋系の異常構造)を有する大孫の研究によって提供された。OpitzとPallister (1979)は、Kobylinski (1883)によるNoonan症候群の最初に発表されたイラストを再現し、Opitz (1985)はJacqueline A. Noonanによってアイオワ州立大学で研究された「彼女」症候群の最初の患者であるRickey Eの写真を再発表した。

1. Allanson, J. E., Hall, J. G., Hughes, H. E., Preus, M., Witt, R. D. Noonan syndrome: the changing phenotype. J. Med. Genet. 21: 507-514, 1985. [PubMed: 4025385, related citations] [Full Text]
2. Allanson, J. E. Noonan syndrome. Med. Genet. 24: 9-13, 1987. [PubMed: 3543368, related citations] [Full Text]
3. Alslev, J., Reinwein, H. Ueber das familiaere Vorkommen des sogenannten Ullrich-Turner-Syndromes und das Vorhandensein eines pterygium colli, eines Kryptorchismus und des Meige-Syndromes bei zwei Bruedern mit kongenitalen Vitien. Med. Wschr. 83: 601-604, 1958. [PubMed: 13537698, related citations] [Full Text]
4. Bader-Meunier, B., Tchernia, G., Mielot, F., Fontaine, J. L., Thomas, C., Lyonnet, S., Lavergne, J. M., Dommergues, J. P. Occurrence of myeloproliferative disorder in patients with Noonan syndrome. Pediat. 130: 885-889, 1997. [PubMed: 9202609, related citations] [Full Text]
5. Baird, P. A., De Jong, B. P. Noonan’s syndrome (XX and XY Turner phenotype) in three generations of a family. Pediat. 80: 110-114, 1972. [PubMed: 5016336, related citations] [Full Text]
6. Ball, M. J., Peiris, A. Chiari (type 1) malformation and syringomelia in a patient with Noonan’s syndrome. (Letter) Neurol. Neurosurg. Psychiat. 45: 753-754, 1982. [PubMed: 7131003, related citations] [Full Text]
7. Baraitser, M., Patton, M. A. A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair. Med. Genet. 23: 161-164, 1986. [PubMed: 3712393, related citations] [Full Text]
8. Becker, K., Hughes, H., Howard, K., Armstrong, M., Roberts, D., Lazda, E. J., Short, J. P., Shaw, A., Patton, M. A., Tartaglia, M. Early fetal death associated with compound heterozygosity for Noonan syndrome-causative PTPN11 mutations. J. Med. Genet. 143A: 1249-1252, 2007. [PubMed: 17497712, related citations] [Full Text]
9. Bertola, D. R., Kim, C. A., Pereira, A. C., Mota, G. F. A., Krieger, J. E., Vieira, I. C., Valente, M., Loreto, M. R., Magalhaes, R. P., Gonzalez, C. H. Are Noonan syndrome and Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome distinct entities? J. Med. Genet. 98: 230-234, 2001. [PubMed: 11169560, related citations] [Full Text]
10. Bertola, D. R., Pereira, A. C., de Oliveira, P. S. L., Kim, C. A., Krieger, J. E. Clinical variability in a Noonan syndrome family with a new PTPN11 gene mutation. J. Med. Genet. 130A: 378-383, 2004. [PubMed: 15384080, related citations] [Full Text]
11. Bertola, D. R., Pereira, A. C., Passetti, F., de Oliveira, P. S. L., Messiaen, L., Gelb, B. D., Kim, C. A., Krieger, J. E. Neurofibromatosis-Noonan syndrome: molecular evidence of the concurrence of both disorders in a patient. J. Med. Genet. 136A: 242-245, 2005. [PubMed: 15948193, related citations] [Full Text]
12. Binder, G., Neuer, K., Ranke, M. B., Wittekindt, N. E. PTPN11 mutations are associated with mild growth hormone resistance in individuals with Noonan syndrome. Clin. Endocr. Metab. 90: 5377-5381, 2005. [PubMed: 15985475, related citations] [Full Text]
13. Bolton, M. R., Pugh, D. M., Mattioli, L. F., Dunn, M. I., Schimke, R. N. The Noonan syndrome: a family study. Intern. Med. 80: 626-629, 1974. [PubMed: 4823815, related citations] [Full Text]
14. Brady, A. F., Jamieson, C. R., van der Burgt, I., Crosby, A., van Reen, M., Kremer, H., Mariman, E., Patton, M. A., Jeffery, S. Further delineation of the critical region for Noonan syndrome on the long arm of chromosome 12. J. Hum. Genet. 5: 336-337, 1997. [PubMed: 9412792, related citations]
15. Butler, M. G., Kumar, R., Davis, M. F., Gale, D. D., Dahir, G. A., Meaney, F. J. Metacarpophalangeal pattern profile analysis in Noonan syndrome. J. Med. Genet. 92: 128-131, 2000. [PubMed: 10797437, related citations] [Full Text]
16. Celermajer, J. M., Bowdler, J. D., Cohen, D. H. Pulmonary stenosis in patients with the Turner phenotype in the male. J. Dis. Child. 116: 351-358, 1968. [PubMed: 4301561, related citations] [Full Text]
17. Char, F., Rodriquez-Fernandez, H. L., Scott, C. I., Jr., Borgaonkar, D. S., Bell, B. B., Rowe, R. D. The Noonan syndrome–a clinical study of forty-five cases.Birth Defects Orig. Art. Ser. VIII(5): 110-118, 1972.
18. Choong, K., Freedman, M. H., Chitayat, D., Kelly, E. N., Taylor, G., Zipursky, A. Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. Pediat. Hemat. Oncol. 21: 523-527, 1999. [PubMed: 10598665, related citations] [Full Text]
19. Chuong, R., Kaban, L. B., Kozakewich, H., Perez-Atayde, A. Central giant cell lesions of the jaws: a clinicopathologic study. Oral Maxillofac. Surg. 44: 708-713, 1986. [PubMed: 3462363, related citations] [Full Text]
20. Cohen, M. M., Jr., Gorlin, R. J. Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome. J. Med. Genet. 40: 159-166, 1991. [PubMed: 1897569, related citations] [Full Text]
21. Cohen, M. M., Jr., Ruvalcaba, R. H. A., Graham, C. B., Harrison, M. T., Morgan, A. F. A new syndrome, and hyperparathyroidism.Syndrome Ident. 2: 14-17, 1974.
22. Cohen, M. M., Jr. The Child with Multiple Birth Defects.New York: Raven Press (pub.) 1982. Pp. 78-85.
23. Cole, R. B. Noonan’s syndrome: a historical perspective.Pediatrics 66: 468-469, 1980. [PubMed: 6999448, related citations] [Full Text]
24. Colli, R., Colombo, P., Russo, F., Sterpa, A. Malformazione di Arnold Chiari tipo 1 in soggetto con sindrome di Noonan. Med. Chir. 23: 61-64, 2001. [PubMed: 11486425, related citations]
25. Croonen, E. A., Essink, M., van der Burgt, I., Draaisma, J. M., Noordam, C., Nijhuis-van der Sanden, M. W. G. Motor performance in children with Noonan syndrome. J. Med. Genet. 173A: 2335-2345, 2017. [PubMed: 28627718, related citations] [Full Text]
26. Croonen, E. A., van der Burgt, I., Kapusta, L., Draaisma, J. M. T. Electrocardiography in Noonan syndrome PTPN11 gene mutation–phenotype characterization. J. Med. Genet. 146A: 350-353, 2008. [PubMed: 18203203, related citations] [Full Text]
27. de Haan, M., van de Kamp, J. J. P., Briet, E., Dubbeldam, J. Noonan syndrome: partial factor XI deficiency. J. Med. Genet. 29: 277-282, 1988. [PubMed: 3354599, related citations] [Full Text]
28. Derbent, M., Oncel, Y., Tokel, K., Varan, B., Haberal, A., Yazici, A. C., Legius, E., Ozbek, N. Clinical and hematologic findings in Noonan syndrome patients with PTPN11 gene mutations. J. Med. Genet. 152A: 2768-2774, 2010. [PubMed: 20954246, related citations] [Full Text]
29. Diekmann, L., Pfeiffer, R. A., Hilgenberg, F., Bender, F., Reploh, H. D. Familiaere Kardiomyopathie mit Pterygium colli. Med. Wschr. 109: 2638-2645, 1967. [PubMed: 5632008, related citations]
30. Digilio, M. C., Marino, B., Giannotti, A., Dallapiccola, B. Exclusion of 22q11 deletion in Noonan syndrome with tetralogy of Fallot. (Letter) J. Med. Genet. 62: 413-414, 1996. [PubMed: 8723074, related citations] [Full Text]
31. Donnenfeld, A. E., Nazir, M. A., Sindoni, F., Librizzi, R. J. Prenatal sonographic documentation of cystic hygroma regression in Noonan syndrome. J. Med. Genet. 39: 461-465, 1991. [PubMed: 1877625, related citations] [Full Text]
32. Duncan, W. J., Fowler, R. S., Farkas, L. G., Ross, R. B., Wright, A. W., Bloom, K. R., Huot, D. J., Sondheimer, H. M., Rowe, R. D. A comprehensive scoring system for evaluating Noonan syndrome. J. Med. Genet. 10: 37-50, 1981. [PubMed: 7294061, related citations] [Full Text]
33. Dunlap, C., Neville, B., Vickers, R. A., O’Neil, D., Barker, B. The Noonan syndrome/cherubism association.Oral Surg. 67: 698-705, 1989. [PubMed: 2740093, related citations] [Full Text]
34. Elalaoui, S. C., Kraoua, L., Liger, C., Ratbi, I., Cave, H., Sefiani, A. Germinal mosaicism in Noonan syndrome: a family with two affected siblings of normal parents. J. Med. Genet. 152A: 2850-2853, 2010. [PubMed: 20979190, related citations] [Full Text]
35. Elsawi, M. M., Pryor, J. P., Klufio, G., Barnes, C., Patton, M. A. Genital tract function in men with Noonan syndrome. Med. Genet. 31: 468-470, 1994. [PubMed: 7915331, related citations] [Full Text]
36. Evans, D. G. R., Lonsdale, R. N., Patton, M. A. Cutaneous lymphangioma and amegakaryocytic thrombocytopenia in Noonan syndrome. Genet. 39: 228-232, 1991. [PubMed: 2036745, related citations] [Full Text]
37. Ferreira, L. V., Souza, S. A. L., Arnhold, I. J. P., Mendonca, B. B., Jorge, A. A. L. PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 11) mutations and response to growth hormone therapy in children with Noonan syndrome. Clin. Endocr. Metab. 90: 5156-5160, 2005. [PubMed: 15956085, related citations] [Full Text]
38. Ferrero, G. B., Baldassarre, G., Delmonaco, A. G., Biamino, E., Banaudi, E., Carta, C., Rossi, C., Silengo, M. C. Clinical and molecular characterization of 40 patients with Noonan syndrome. J. Med. Genet. 51: 566-572, 2008. [PubMed: 18678287, related citations] [Full Text]
39. Fisher, E., Weiss, E. B., Michals, K., DuBrow, I. W., Hastrieter, A. R., Matalon, R. Spontaneous chylothorax in Noonan’s syndrome. J. Pediat. 138: 282-284, 1982. [PubMed: 6889506, related citations] [Full Text]
40. Flintoff, W. F., Bahuau, M., Lyonnet, S., Gilgenkrantz, S., Lacombe, D., Marcon, F., Levilliers, J., Kachaner, J., Munnich, A., Le Merrer, M. No evidence for linkage to the type 1 or type 2 neurofibromatosis loci in Noonan syndrome families. J. Med. Genet. 46: 700-705, 1993. [PubMed: 8362913, related citations] [Full Text]
41. Ford, C. E., Miller, O. J., Polani, P. E., de Almeida, J. C., Briggs, J. H. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome).Lancet 273: 711-713, 1959. Note: Originally Volume 1. [PubMed: 13642858, related citations] [Full Text]
42. Fukuda, M., Horibe, K., Miyajima, Y., Matsumoto, K., Nagashima, M. Spontaneous remission of juvenile chronic myelomonocytic leukemia in an infant with Noonan syndrome. (Letter) Pediat. Hemat. Oncol. 19: 177-179, 1997. [PubMed: 9149755, related citations] [Full Text]
43. Gabrielli, O., Salvolini, U., Coppa, G. V., Catassi, C., Rossi, R., Manca, A., Lanza, R., Giorgi, P. L. Magnetic resonance imaging in the malformative syndromes with mental retardation. Radiol. 21: 16-19, 1990. [PubMed: 2287531, related citations] [Full Text]
44. Golabi, M., Hall, B. D., Clericuzio, C., Johnston, K. Fetal primidone syndrome: a distinct pattern of malformations. (Abstract) J. Hum. Genet. 37: A54 only, 1985.
45. Goldstein, J. L. Personal Communication.Dallas, Tex. 1/25/1979.
46. Graham, J. M., Jr., Kramer, N., Bejjani, B. A., Thiel, C. T., Carta, C., Neri, G., Tartaglia, M., Zenker, M. Genomic duplication of PTPN11 is an uncommon cause of Noonan syndrome. J. Med. Genet. 149A: 2122-2128, 2009. [PubMed: 19760651, images, related citations] [Full Text]
47. Hall, J. G., Reed, S. D., Greene, G. The distal arthrogryposes: delineation of new entities–review and nosologic discussion. J. Med. Genet. 11: 185-239, 1982. [PubMed: 7039311, related citations] [Full Text]
48. Holder-Espinasse, M., Winter, R. M. Type 1 Arnold-Chiari malformation and Noonan syndrome: a new diagnostic feature? (Letter) Dysmorph. 12: 275 only, 2003. [PubMed: 14564218, related citations] [Full Text]
49. Humbert, J. R., Hammond, K. B., Hathaway, W. E., Marcoux, J. G., O’Brien, D. Trimethylaminuria: the fish-odour syndrome. (Letter)Lancet 296: 770-771, 1970. Note: Originally Volume II. [PubMed: 4195988, related citations] [Full Text]
50. Ion, A., Crosby, A. H., Kremer, H., Kenmochi, N., Van Reen, M., Fenske, C., Van Der Burgt, I., Brunner, H. G., Montgomery, K. Detailed mapping, mutation analysis, and intragenic polymorphism identification in candidate Noonan syndrome genes MYL2, DCN, EPS8, and RPL6. Med. Genet. 37: 884-886, 2000. [PubMed: 11185075, related citations] [Full Text]
51. Jamieson, C. R., van der Burgt, I., Brady, A. F., van Reen, M., Elsawi, M. M., Hol, F., Jeffery, S., Patton, M. A., Mariman, E. Mapping a gene for Noonan syndrome to the long arm of chromosome 12.Nature Genet. 8: 357-360, 1994. [PubMed: 7894486, related citations] [Full Text]
52. Jongmans, M., Sistermans, E. A., Rikken, A., Nillesen, W. M., Tamminga, R., Patton, M., Maier, E. M., Tartaglia, M., Noordam, K., van der Burgt, I. Genotypic and phenotypic characterization of Noonan syndrome: new data and review of the literature. J. Med. Genet. 134A: 165-170, 2005. [PubMed: 15723289, related citations] [Full Text]
53. Kalousek, D. K., Seller, M. J. Differential diagnosis of posterior cervical hygroma in previable fetuses. J. Med. Genet. Suppl. 3: 83-92, 1987. [PubMed: 3130882, related citations] [Full Text]
54. Kaplan, M. S., Opitz, J. M., Gosset, F. R. Noonan’s syndrome: a case with elevated serum alkaline phosphatase levels and malignant schwannoma of the left forearm. J. Dis. Child. 116: 359-366, 1968. [PubMed: 5697968, related citations]
55. Kirk, J. M. W., Betts, P. R., Butler, G. E., Donaldson, M. D. C., Dunger, D. B., Johnston, D. I., Kelnar, C. J. H., Price, D. A., Wilton, P. Short stature in Noonan syndrome: response to growth hormone therapy. Dis. Child. 84: 440-443, 2001. [PubMed: 11316696, related citations] [Full Text]
56. Kitchens, C. S., Alexander, J. A. Partial deficiency of coagulation factor XI as a newly recognized feature of Noonan syndrome. Pediat. 102: 224-227, 1983. [PubMed: 6822926, related citations] [Full Text]
57. Kobylinski, O. Ueber eine flughautahnliche Ausbreitung am Halse. Anthrop. 14: 343-348, 1883.
58. Kondoh, T., Ishii, E., Aoki, Y., Shimizu, T., Zaitsu, M., Matsubara, Y., Moriuchi, H. Noonan syndrome with leukaemoid reaction and overproduction of catecholamines: a case report. J. Pediat. 162: 548-549, 2003. [PubMed: 12739139, related citations] [Full Text]
59. Kontaridis, M. I., Swanson, K. D., David, F. S., Barford, D., Neel, B. G. PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects. Biol. Chem. 281: 6785-6792, 2006. [PubMed: 16377799, related citations] [Full Text]
60. Koretzky, E. D., Moller, J. H., Korns, M. E., Schwartz, C. J., Edwards, J. E. Congenital pulmonary stenosis resulting from dysplasia of valve.Circulation 40: 43-53, 1969. [PubMed: 5792996, related citations] [Full Text]
61. Kruszka, P., Porras, A. R., Addissie, Y. A., Moresco, A., Medrano, S., Mok, G. T. K., Leung, G. K. C., Tekendo-Ngongang, C., Uwineza, A., Thong, M.-K., Muthukumarasamy, P., Honey, E., and 50 others. Noonan syndrome in diverse populations. J. Med. Genet. 173A: 2323-2334, 2017. [PubMed: 28748642, related citations] [Full Text]
62. Lee, N. B., Kelly, L., Sharland, M. Ocular manifestations of Noonan syndrome.Eye 6: 328-334, 1992. [PubMed: 1446772, related citations] [Full Text]
63. Legius, E., Schollen, E., Matthijs, G., Fryns, J.-P. Fine mapping of Noonan/cardio-facio cutaneous syndrome in a large family. J. Hum. Genet. 6: 32-37, 1998. [PubMed: 9781012, related citations] [Full Text]
64. Leichtman, L. G. Are cardio-facio-cutaneous syndrome and Noonan syndrome distinct? A case of CFC offspring of a mother with Noonan syndrome. Dysmorph. 5: 61-64, 1996. [PubMed: 8867661, related citations] [Full Text]
65. Lemire, E. G. Noonan syndrome or new autosomal dominant condition with coarctation of the aorta, hypertrophic cardiomyopathy, and minor anomalies. J. Med. Genet. 113: 286-290, 2002. [PubMed: 12439898, related citations] [Full Text]
66. Leszczynski, J., Huckell, J. R., Percy, J. S., LeRiche, J. C., Lentle, B. C. Pigmented villonodular synovitis in multiple joints: occurrence in a child with cavernous haemangioma of lip and pulmonary stenosis. Rheum. Dis. 34: 269-272, 1975. [PubMed: 1155985, related citations] [Full Text]
67. Levy, E. P., Pashayan, H., Fraser, F. C., Pinsky, L. XX and XY Turner phenotypes in a family. J. Dis. Child. 120: 36-43, 1970. [PubMed: 5422855, related citations] [Full Text]
68. Limal, J. M., Parfait, B., Cabrol, S., Bonnet, D., Leheup, B., Lyonnet, S., Vidaud, M., Le Bouc, Y. Noonan syndrome: relationships between genotype, growth, and growth factors. Clin. Endocr. Metab. 91: 300-306, 2006. [PubMed: 16263833, related citations] [Full Text]
69. Linde, L. M., Turner, S. W., Sparkes, R. S. Pulmonary valvular dysplasia, a cardiofacial syndrome. Heart J. 35: 301-304, 1973. [PubMed: 4692662, related citations] [Full Text]
70. Lindenbaum, B. L., Hunt, T. An unusual presentation of pigmented villonodular synovitis. Orthop. Relat. Res. 122: 263-267, 1977. [PubMed: 837615, related citations]
71. Lorenzetti, M.-E., Fryns, J.-P. Retinitis pigmentosa in a young man with Noonan syndrome: further evidence that Noonan syndrome (NS) and the cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC) are variable manifestations of the same entity? J. Med. Genet. 65: 97-99, 1996. [PubMed: 8911596, related citations] [Full Text]
72. MacFarlane, C. E., Brown, D. C., Johnston, L. B., Patton, M. A., Dunger, D. B., Savage, M. O., McKenna, W. J., Kelnar, C. J. H. Growth hormone therapy and growth in children with Noonan’s syndrome: results of 3 years’ follow-up. Clin. Endocr. Metab. 86: 1953-1956, 2001. [PubMed: 11344190, related citations] [Full Text]
73. Mendez, H. M. M., Opitz, J. M. Noonan syndrome: a review. J. Med. Genet. 21: 493-506, 1985. [PubMed: 3895929, related citations] [Full Text]
74. Migeon, B. R., Whitehouse, D. Familial occurrence of the somatic phenotype of Turner’s syndrome.Johns Hopkins Med. J. 120: 78-80, 1967. [PubMed: 6021361, related citations]
75. Miller, M., Motulsky, A. Noonan syndrome in an adult family presenting with chronic lymphedema. J. Med. 65: 379-383, 1978. [PubMed: 686024, related citations] [Full Text]
76. Musante, L., Kehl, H. G., Majewski, F., Meinecke, P., Schweiger, S., Gillessen-Kaesbach, G., Wieczorek, D., Hinkel, G. K., Tinschert, S., Hoeltzenbein, M., Ropers, H.-H., Kalscheuer, V. M. Spectrum of mutations in PTPN11 and genotype-phenotype correlation in 96 patients with Noonan syndrome and five patients with cardio-facio-cutaneous syndrome. J. Hum. Genet. 11: 201-206, 2003. Note: Erratum: Europ. J. Hum. Genet. 11: 551 only, 2003. [PubMed: 12634870, related citations] [Full Text]
77. Nakamura, T., Colbert, M., Krenz, M., Molkentin, J. D., Hahn, H. S., Dorn, G. W., II, Robbins, J. Mediating ERK1/2 signaling rescues congenital heart defects in a mouse model of Noonan syndrome. Clin. Invest. 117: 2123-2132, 2007. [PubMed: 17641779, images, related citations] [Full Text]
78. Neri, G., Zollino, M. More on the Noonan-CFC Controversy (Editorial) J. Med. Genet. 65: 100-(only), 1996. [PubMed: 8911597, related citations] [Full Text]
79. Noonan, J. A., Raaijmakers, R., Hall, B. D. Adult height in Noonan syndrome. J. Med. Genet. 123A: 68-71, 2003. [PubMed: 14556249, related citations] [Full Text]
80. Noonan, J. A. Hypertelorism with Turner phenotype: a new syndrome with associated congenital heart disease. J. Dis. Child. 116: 373-380, 1968. [PubMed: 4386970, related citations] [Full Text]
81. Nora, J. J., Nora, A. H., Sinha, A. K., Spangler, R. D., Lubs, H. A., Jr. The Ullrich-Noonan syndrome (Turner phenotype). J. Dis. Child. 127: 48-55, 1974. [PubMed: 4809794, related citations] [Full Text]
82. Nora, J. J., Sinha, A. K. Direct familial transmission of the Turner phenotype. J. Dis. Child. 116: 343-350, 1968. [PubMed: 5697967, related citations] [Full Text]
83. Opitz, J. M., Pallister, P. D. Brief historical note: the concept of ‘gonadal dysgenesis.’. J. Med. Genet. 4: 333-343, 1979. [PubMed: 395846, related citations] [Full Text]
84. Opitz, J. M. The Noonan syndrome. (Editorial) J. Med. Genet. 21: 515-518, 1985. [PubMed: 3895930, related citations] [Full Text]
85. Partington, M. W., Moore, D. Y., Turner, G. M. Confirmation of early menopause in fragile X carriers. J. Med. Genet. 64: 370-372, 1996. [PubMed: 8844083, related citations] [Full Text]
86. Pierini, D. O., Pierini, A. M. Keratosis pilaris atrophicans faciei (ulerythema ophryogenes) a cutaneous marker in the Noonan syndrome. J. Derm. 100: 409-416, 1979. [PubMed: 454568, related citations] [Full Text]
87. Qazi, Q. H., Arnon, R. G., Paydar, M. H., Mapa, H. C. Familial occurrence of Noonan syndrome. J. Dis. Child. 127: 696-698, 1974. [PubMed: 4151095, related citations] [Full Text]
88. Ranke, M. B., Heidemann, P., Knupfer, C., Enders, H., Schmaltz, A. A., Bierich, J. R. Noonan syndrome: growth and clinical manifestations in 144 cases. J. Pediat. 148: 220-227, 1988. [PubMed: 3215198, related citations] [Full Text]
89. Ranke, M. B., Saenger, P. Turner’s syndrome.Lancet 358: 309-314, 2001. [PubMed: 11498234, related citations] [Full Text]
90. Roberts, A. E., Araki, T., Swanson, K. D., Montgomery, K. T., Schiripo, T. A., Joshi, V. A., Li, L., Yassin, Y., Tamburino, A. M., Neel, B. G., Kucherlapati, R. S. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome.Nature Genet. 39: 70-74, 2007. [PubMed: 17143285, related citations] [Full Text]
91. Robin, N. H., Sellinger, B., McDonald-McGinn, D., Zackai, E. H., Emanuel, B. S., Driscoll, D. A. Classical Noonan syndrome is not associated with deletions of 22q11. J. Med. Genet. 56: 94-96, 1995. [PubMed: 7747795, related citations] [Full Text]
92. Schollen, E., Matthijs, G., Gewillig, M., Fryns, J.-P., Legius, E. PTPN11 mutation in a large family with Noonan syndrome and dizygous twinning. J. Hum. Genet. 11: 85-88, 2003. [PubMed: 12529711, related citations] [Full Text]
93. Schubbert, S., Zenker, M., Rowe, S. L., Boll, S., Klein, C., Bollag, G., van der Burgt, I., Musante, L., Kalscheuer, V., Wehner, L.-E., Nguyen, H., West, B., Zhang, K. Y. J., Sistermans, E., Rauch, A., Niemeyer, C. M., Shannon, K., Kratz, C. P. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome.Nature Genet. 38: 331-336, 2006. Note: Erratum: Nature Genet. 38: 598 only, 2006. [PubMed: 16474405, related citations] [Full Text]
94. Schwartz, C. E., Dean, J., Howard-Peebles, P. N., Bugge, M., Mikkelson, M., Tommerup, N., Hull, C., Hagerman, R., Holden, J. J., Stevenson, R. E. Obstetrical and gynecological complications in fragile X carriers: a multicenter study. J. Med. Genet. 51: 400-402, 1994. [PubMed: 7943006, related citations] [Full Text]
95. Shah, N., Rodriguez, M., St. Louis, D., Lindley, K., Milla, P. J. Feeding difficulties and foregut dysmotility in Noonan’s syndrome. Dis. Child. 81: 28-31, 1999. [PubMed: 10373129, related citations] [Full Text]
96. Sharland, M., Patton, M. A., Talbot, S., Chitolie, A., Bevan, D. H. Coagulation-factor deficiencies and abnormal bleeding in Noonan’s syndrome.Lancet 339: 19-21, 1992. [PubMed: 1345952, related citations] [Full Text]
97. Sharland, M., Patton, M., Chittolie, A., Talbot, S., Bevan, D. Coagulation factor abnormalities in Noonan syndrome. (Abstract) Med. Genet. 27: 646 only, 1990.
98. Sharland, M., Taylor, R., Patton, M. A., Jeffery, S. Absence of linkage of Noonan syndrome to the neurofibromatosis type 1 locus. Med. Genet. 29: 188-190, 1992. [PubMed: 1348095, related citations] [Full Text]
99. Shchelochkov, O. A., Patel, A., Weissenberger, G. M., Chinault, A. C., Wiszniewska, J., Fernandes, P. H., Eng, C., Kukolich, M. K., Sutton, V. R. Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome. J. Med. Genet. 146A: 1042-1048, 2008. [PubMed: 18348260, related citations] [Full Text]
100. Simpson, J. W., Nora, J. J., Singer, D. B., McNamara, D. G. Multiple valvular sclerosis in Turner phenotypes and rubella syndrome. J. Cardiol. 23: 94-97, 1969. [PubMed: 5380846, related citations] [Full Text]
101. Strullu, M., Caye, A., Lachenaud, J., Cassinat, B., Gazal, S., Fenneteau, O., Pouvreau, N., Pereira, S., Baumann, C., Contet, A., Sirvent, N., Mechinaud, F., and 10 others. Juvenile myelomonocytic leukaemia and Noonan syndrome. Med. Genet. 51: 689-697, 2014. [PubMed: 25097206, related citations] [Full Text]
102. Tartaglia, M., Kalidas, K., Shaw, A., Song, X., Musat, D. L., van der Burgt, I., Brunner, H. G., Bertola, D. R., Crosby, A., Ion, A., Kucherlapati, R. S., Jeffery, S., Patton, M. A., Gelb, B. D. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. J. Hum. Genet. 70: 1555-1563, 2002. [PubMed: 11992261, images, related citations] [Full Text]
103. Tartaglia, M., Martinelli, S., Stella, L., Bocchinfuso, G., Flex, E., Cordeddu, V., Zampino, G., van der Burgt, I., Palleschi, A., Petrucci, T. C., Sorcini, M., Schoch, C., Foa, R., Emanuel, P. D., Gelb, B. D. Diversity and functional consequences of germline and somatic PTPN11 mutations in human disease. J. Hum. Genet. 78: 279-290, 2006. [PubMed: 16358218, images, related citations] [Full Text]
104. Tartaglia, M., Mehler, E. L., Goldberg, R., Zampino, G., Brunner, H. G., Kremer, H., van der Burgt, I., Crosby, A. H., Ion, A., Jeffery, S., Kalidas, K., Patton, M. A., Kucherlapati, R. S., Gelb, B. D. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome.Nature Genet. 29: 465-468, 2001. Note: Erratum: Nature Genet. 29: 491 only, 2001; Nature Genet. 30: 123 only, 2002. [PubMed: 11704759, related citations] [Full Text]
105. Tartaglia, M., Niemeyer, C. M., Fragale, A., Song, X., Buechner, J., Jung, A., Hahlen, K., Hasle, H., Licht, J. D., Gelb, B. D. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia.Nature Genet. 34: 148-150, 2003. [PubMed: 12717436, related citations] [Full Text]
106. Tartaglia, M., Pennacchio, L. A., Zhao, C., Yadav, K. K., Fodale, V., Sarkozy, A., Pandit, B., Oishi, K., Martinelli, S., Schackwitz, W., Ustaszewska, A., Martin, J., and 13 others. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome.Nature Genet. 39: 75-79, 2007. Note: Erratum: Nature Genet. 39: 276 only, 2007. [PubMed: 17143282, related citations] [Full Text]
107. Tartaglia, M., Zampino, G., Gelb, B. D. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Syndromol. 1: 2-26, 2010. [PubMed: 20648242, images, related citations] [Full Text]
108. Thiel, C., Wilken, M., Zenker, M., Sticht, H., Fahsold, R., Gusek-Schneider, G.-C., Rauch, A. Independent NF1 and PTPN11 mutations in a family with neurofibromatosis-Noonan syndrome. J. Med. Genet. 149A: 1263-1267, 2009. [PubMed: 19449407, related citations] [Full Text]
109. Turner, H. H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus.Endocrinology 23: 566-574, 1938.
110. Ucar, B., Okten, A., Mocan, H., Ercin, C. Noonan syndrome associated with central giant cell granuloma. Genet. 53: 411-414, 1998. [PubMed: 9660063, related citations] [Full Text]
111. van der Burgt, I., Berends, E., Lommen, E., van Beersum, S., Hamel, B., Mariman, E. Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome. J. Med. Genet. 53: 187-191, 1994. [PubMed: 7856646, related citations] [Full Text]
112. Wagner, M. L., Spjut, H. J., Dutton, R. V., Glassman, A. L., Askew, J. B. Polyarticular pigmented villonodular synovitis. J. Roentgen. 136: 821-823, 1981. [PubMed: 6784483, related citations] [Full Text]
113. Wendt, R. G., Wolfe, F., McQueen, D., Murphy, P., Solomon, H., Housholder, M. Polyarticular pigmented villonodular synovitis in children: evidence for a genetic contribution. Rheum. 13: 921-926, 1986. [PubMed: 3820202, related citations]
114. Wiedemann, H.-R., Glatzl, J. Follow-up of Ullrich’s original patient with ‘Ullrich-Turner’ syndrome. J. Med. Genet. 41: 134-136, 1991. [PubMed: 1951454, related citations] [Full Text]
115. Wiedemann, H.-R. Otto Ullrich and his syndromes. J. Med. Genet. 41: 128-133, 1991. [PubMed: 1951453, related citations] [Full Text]
116. Witt, D., Allanson, J., Wadsworth, L., Hall, J. G. Bleeding disorders in 7 cases of Noonan syndrome; further evidence of heterogeneity. (Abstract) J. Hum. Genet. 37: A83 only, 1985.
117. Witt, D. R., Hoyme, E., Zonana, J., Manchester, D. K., Fryns, J. P., Stevenson, J. G., Curry, C. J. R., Hall, J. G. Lymphedema in Noonan syndrome: clues to pathogenesis and prenatal diagnosis and review of the literature. J. Med. Genet. 27: 841-856, 1987. [PubMed: 3321992, related citations] [Full Text]
118. Witt, D. R., McGillivray, B. C., Allanson, J. E., Hughes, H. E., Hathaway, W. E., Zipursky, A., Hall, J. G. Bleeding diathesis in Noonan syndrome: a common association. J. Med. Genet. 31: 305-317, 1988. [PubMed: 3232698, related citations] [Full Text]
119. Yoshida, R., Hasegawa, T., Hasegawa, Y., Nagai, T., Kinoshita, E., Tanaka, Y., Kanegane, H., Ohyama, K., Onishi, T., Hanew, K., Okuyama, T., Horikawa, R., Tanaka, T., Ogata, T. Protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor type 11 mutation analysis and clinical assessment in 45 patients with Noonan syndrome. Clin. Endocr. Metab. 89: 3359-3364, 2004. [PubMed: 15240615, related citations] [Full Text]

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得（2019年現在全国1200人程度）。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得（2019年現在全国1000人程度）。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族（計画）の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”（ワニブックス）、”遺伝するがん・しないがん”（法研）がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。（週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など）。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を３つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

プロフィールはこちら