AMT

GCE
glycine cleavage system protein T
NKH

AMT遺伝子はアミノメチルトランスフェラーゼ酵素の生成を指示します。この酵素は、グリシン切断系と呼ばれるグループの一部で、細胞内の特別なエネルギー産生センターであるミトコンドリアで活動します。

グリシン切断系は、グリシンという分子を切断し、分解します。グリシンはタンパク質の構成要素であり、また神経伝達物質としても機能し、脳内で信号伝達に関与します。脳の神経細胞の正常な発達と機能には、不要なグリシンの分解が重要です。

グリシンの分解により、メチル基と呼ばれる分子が生成されます。このメチル基は葉酸と結合し、細胞内のさまざまな機能に必要な葉酸に変換されます。葉酸は脳の発達にも不可欠であり、細胞の正常な機能に寄与します。

Glycine encephalopathy 2　非ケトーシス型高グリシン血症2型（グリシン脳症2型） 620398 3　

グリシン切断系のTタンパク質、またの名をアミノメチルトランスフェラーゼ（AMT）に関する研究において、重要な進展がありました。

Nanaoら (1994): ヒト胎盤コスミドライブラリーからAMT遺伝子を単離しました。研究では、2つの推定グルココルチコイド応答性エレメントと1つの推定甲状腺ホルモン応答性エレメントを同定しました。これらのエレメントは、遺伝子がホルモンによってどのように調節されるかを示唆するものです。

Kureら (2001): ドットブロット解析を用いて、胃と骨髄を除くすべての組織でAMTの発現を確認しました。これは、AMTが広範な組織で機能していることを意味し、その生理学的重要性を強調しています。

これらの発見は、AMT遺伝子の機能とその調節メカニズムについての理解を深め、グリシン切断系の研究において重要な役割を果たしています。特に、ホルモン応答性エレメントの存在は、AMT遺伝子の発現がホルモンレベルによって影響を受ける可能性を示唆しています。また、AMTが多くの組織で発現していることから、その生物学的役割が多様であることが示唆されます。

Nanaoらによる1994年の研究は、AMT遺伝子の構造に関する重要な発見を提供しています。彼らは、AMT遺伝子が約6キロベース（kb）の長さであり、9つのエクソンを含むことを発見しました。この発見は、AMT遺伝子の分子生物学的な特徴を理解する上で重要です。

AMT遺伝子は、非ケトン性高グリシン血症（NKH）の一形態に関連している遺伝子で、グリシン開裂系（GCS）の一部分をコードしています。GCSは、グリシンの代謝に不可欠な酵素複合体です。この遺伝子の変異は、グリシン代謝の異常を引き起こし、NKHの原因となることがあります。

エクソンは、遺伝子の中でタンパク質をコードする領域であり、イントロンと呼ばれる非コード領域によって分断されることが一般的です。AMT遺伝子のエクソン数や長さの情報は、この遺伝子の変異を研究し、NKHの診断や治療法の開発に役立つ可能性があります。また、このような基本的な遺伝子構造の情報は、遺伝子の機能や調節メカニズムを理解する上での出発点となります。

蛍光in situハイブリダイゼーションを用いた研究により、七尾ら（1994年）はAMT遺伝子の位置を特定し、染色体3p21.2-p21.1に割り当てました。この手法は、特定のDNA断片に蛍光標識を施し、それを染色体上の特定の位置にハイブリダイズ（結合）させることで、遺伝子の物理的な位置を特定するものです。AMT遺伝子のこのような精密なマッピングは、遺伝子の機能解析や遺伝子関連の疾患研究において重要な情報を提供します。

Sakataらの2001年の研究は、グリシン切断系（GCS）の構造と発現に関して、ラットの中枢神経系における重要な情報を提供しています。

●グリシン切断系（Glycine Cleavage System；GCS）の役割
GCSは、アミノ酸グリシンの代謝に関与する重要な酵素複合体です。
中枢神経系では、GCSはグリシンの濃度を調節し、過剰な神経伝達物質活性を防ぐことで、神経伝達のバランスを維持します。

Sakataらの研究の重要性
構造と発現の分析: Sakataらは、ラットの中枢神経系におけるGCSの構造と発現パターンを報告しました。この研究は、GCSのサブユニットの局在と量的な分布に関する詳細な情報を提供しています。
中枢神経系におけるGCSの重要性: この研究は、中枢神経系におけるGCSの重要な役割を示しています。特に、神経伝達物質グリシンのレベルの調節におけるその役割は、神経系の健康と機能に不可欠です。

臨床的意義
Sakataらの研究は、グリシン関連の神経障害、特に非ケトン性高グリシン血症（NKHG）などの疾患におけるGCSの機能障害の理解に貢献します。
GCSの構造と機能に関する知識は、これらの神経障害の治療戦略の開発に役立つ可能性があります。例えば、GCSの活性を調節する薬剤の開発などが考えられます。

総じて、Sakataらの研究は、中枢神経系におけるGCSの機能とその調節機構に関する基本的な理解を深めることに貢献しています。これは、神経系の病態生理学に関するさらなる研究において重要な基盤となります。また、この研究により、NKHGや他のグリシン関連疾患の診断、治療、および管理における新たなアプローチの開発に向けた道が開かれる可能性があります。特に、GCSのサブユニットの機能と相互作用に焦点を当てた研究は、これらの疾患のより効果的な治療法の探索に寄与することが期待されます。

※グリシン分解系（GCS）は、アミノ酸であるグリシンの代謝に不可欠な複雑な酵素機構です。このシステムは主にグリシンの分解に関与し、体内からの過剰なグリシンの除去と、それを有用な代謝中間体に変換することを容易にします。GCSは4つの主要な成分から構成されています。

P蛋白質（グリシン脱炭酸酵素）: グリシンの脱炭酸を触媒します。
T蛋白質（アミノメチルトランスフェラーゼ、AMT）: P蛋白質からテトラヒドロ葉酸にアミノメチル基を転移し、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を形成します。
H蛋白質（リポアミド）: リポ酸を含む蛋白質で、P蛋白質とT蛋白質間で中間体を輸送します。
L蛋白質（ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ）: H蛋白質上のリポアミドの酸化形態を再生します。

非ケトン性高グリシン血症（NKH）またはグリシン脳症-2（GCE2；620398）に関する分子遺伝学的研究は、AMT遺伝子（238310）の変異に焦点を当てています。以下は、これまでの主な研究成果です。

七尾ら（1994）: GCE2の患者において、AMT遺伝子の変異（238310.0001-238310.0002）を同定しました。これは、NKHの病因を理解する上で重要な発見です。

Tooneら（2000）: 非血縁のグリシン脳症患者14人を調査し、そのうち4人で変異を同定しました。特に2人の患者では、T蛋白に変異がありました。一人はR320H（アルギニンからヒスチジンへの変異、238310.0006）のホモ接合体、もう一人はコドン192での新規のグルタミンから終止コドンへの置換（238310.0007）のヘテロ接合体が見つかりました。

Applegarth and Toone（2001）: グリシン脳症の検査室診断を再検討し、T蛋白に9例、P蛋白に8例の変異を確認しました。また、当時知られていた一過性NKHの7症例も調査しました。

これらの研究は、非ケトン性高グリシン血症の分子的基盤に関する理解を深めています。特にT蛋白（AMT）とP蛋白における変異は、NKHの発症に直接関与していることが示唆されており、これらの遺伝子変異の特定は、疾患の診断、治療、および管理において重要な役割を果たしています。また、一過性NKHの症例に対する研究は、NKHの異なる形態の理解を深め、遺伝的多様性の範囲を示しています。これらの発見は、将来の治療戦略の開発に向けた重要な一歩となります。

アレリックバリアント（9例）：Clinvarはこちら

.0001 グリシン脳症2
AMT, GLY269ASP
Nanaoら(1994)は、典型的なグリシン脳症(GCE2; 620398)の患者が、AMT遺伝子のミスセンス変異、すなわち、アミノ酸269(G269D)においてglyからaspへの置換をもたらすG-to-A転移をホモ接合性であることを見いだした。

.0002 グリシン脳症2
AMT, GLY47ARG
非定型グリシン脳症(GCE2; 620398)の2人の姉妹において、Nanaoら(1994)はTタンパク質遺伝子の2つのミスセンス変異の複合ヘテロ接合を見いだした：1つの対立遺伝子ではアミノ酸47のglyからargへの置換(G47R)をもたらすG-to-A転移、もう1つの対立遺伝子ではアミノ酸320のargからhisへの置換(R320H; 238310.0006)をもたらすG-to-A転移。Nanaoら(1994)は、彼らが研究した典型的な重症例(238300.0001を参照)で変異していたgly269は、大腸菌でさえも様々な生物種のTタンパク質で保存されていること、一方、非典型的で軽症例で変異していたgly47とarg320は、大腸菌ではそれぞれalaとleuで置換されていることを指摘している。このように、より保守的なアミノ酸残基で起こる変異は、T蛋白質により致命的な損傷を与え、より重篤な臨床表現型をもたらす。

.0003 グリシン脳症2
AMT, HIS42ARG
Kureら(1998)はグリシン脳症(GCE2; 620398)を持つ大規模なイスラエル-アラブ血統を報告した。酵素学的解析により、この家系の1人の罹患者の肝臓でT蛋白活性が欠損していることが示された。変異検出の結果、エクソン2の42位のヒスチジンからアルギニンへのアミノ酸置換（H42R）をもたらすミスセンス変異が発見された。H42R変異のホモ接合性は家族の罹患者全員にみられた。

.0004 グリシン脳症2
amt, 1-bp del, 183c
グリシン脳症(GCE2; 620398)の日本人患者において、Kureら(1998)はAMT遺伝子の複合ヘテロ接合変異を同定した：エクソン1の1-bp欠失(183delC)は94残基の切断ペプチドを作ると予測され、エクソン7の955G-C転位はasp276からhisへの置換(D276H; 238310.0005)をもたらした。欠失は父親から、ミスセンス変異は母親から遺伝した。

.0005 グリシン脳症2
AMT、ASP276HIS
Kureら(1998)による日本人グリシン脳症患者(GCE2; 620398)に複合ヘテロ接合状態で見つかったAMT遺伝子のasp276からhisへの変異については、238310.0004を参照。

.0006 グリシン脳症2
AMT、ARG320HIS
グリシン脳症(GCE2; 620398)の患者において、七尾ら(1994)により複合ヘテロ接合状態で発見されたAMT遺伝子のarg320-to-his(R320H)変異については、238310.0002を参照。
グリシン脳症患者において、Tooneら(2000)はAMT遺伝子のR320H変異のホモ接合を同定した。
Toonら（2001）は、酵素学的に非ケトン性高グリシン血症が確認された患者50人のDNAバンクをスクリーニングし、7％の対立遺伝子にR320H変異を同定した。

.0007 グリシン脳症2
AMT, GLN192TER
新生児期発症のグリシン脳症（GCE2; 620398）の患者において、Tooneら（2000）はgln192からterへの置換（Q192X）をもたらすCからTへの転移を同定した。この患者のもう一つの変異は同定されていない。

.0008 グリシン脳症2
AMT, IVS7, G-A, -1
グリシン脳症(GCE2; 620398)の患者において、Toonら(2000)はAMT遺伝子のイントロン7の-1位に新規のスプライス部位変異を同定した： この変異は血縁関係のない3家族にみられ、正常な対照群にはみられなかった。

.0009 グリシン脳症2
AMT, SER117LEU
血縁関係のないセルビア人の両親から生まれた、グリシン脳症（GCE2; 620398）の死亡した男児由来の細胞において、Swansonら（2017）は、AMT遺伝子におけるホモ接合性のc.350C-T転移（c.350C-T, NM_000481.2）を同定し、その結果、高度に保存された残基においてSER117からLEU（S117L）への置換が生じた。この変異は、AMT遺伝子の直接塩基配列決定によって発見され、ExACデータベースにはヘテロ接合状態で1度だけ存在した。In vitroでの機能発現研究により、変異タンパク質は不安定であり、対照と比較してわずか9％しか酵素活性が残存していないことが示された。この患者は、もともとGLYCTK遺伝子のホモ接合性フレームシフト変異（610516.0001）によるD-グリセリン酸尿症（220120）であると報告されていた（Brandtら、1974；Sassら、2010）。この患者におけるグリシンの増加は、GLYCTKの欠損による二次的なものと考えられていたが、分子学的所見から、この患者は2つの先天性代謝異常が併発している珍しい症例であることが確認された。Swansonら（2017）は、D-グリセリン酸尿症はグリシン開裂酵素活性の欠損や非ケトン性高グリシン血症を引き起こさないと結論づけた。

www.omim.org/entry/238310