NIPTでわかる単一遺伝子疾患Rett症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 312750

レット症候群、RTT

 

代替タイトル、記号

RTS
自閉症、認知症、運動失調、随意運動性の喪失

表現型遺伝子関係

遺伝子  MECP2
遺伝子座  Xq28
遺伝形式  XLD X染色体連関
表現型OMIM 312750
遺伝子/遺伝子座OMIM   300005

 

概要

Rett症候群(RTT)は染色体Xq28上のメチル-CpG結合蛋白質-2(MECP2; 300005)をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるため、このエントリーには番号記号(#)が用いられる。

染色体14q13上のFOXG1遺伝子(164874)の突然変異によって引き起こされるRett症候群の先天性変異(613454)も参照のこと。

解説

レット症候群は神経発達障害で、ほぼ女性に限って起こります。6~18カ月齢の発達停止、習得した技術の退行、発話の喪失、常同運動(古典的には手)、小頭症、けいれん、精神遅滞を特徴とする。まれに、体細胞モザイクまたは余分なX染色体を有する古典的に罹患した男性が記載されている(Moogら、2003)。

臨床的特徴

ウィーンの小児科医であるRett (1966, 1977)は、待合室でたまたま隣に座っていたのと同じ異常行動を示した2人の女児を観察した後に、Rett症候群を最初に記述した。

Hagbergら(1983)は35例の患者を記述しており、全例が3カ国(フランス、ポルトガル、スウェーデン)の女児で、均一で著明な進行性脳症を伴っていた。7~18か月齢までの正常発達後、発達の停滞が起こり、続いて高次脳機能が急速に悪化した。1.5年以内に、この悪化は重度の認知症、自閉症、手の意図的使用の喪失、痙攣性体幹失調、および「後天性」小頭症に進行した。その後、明らかな安定性の期間が何十年も続いた。その他の神経学的異常は潜行性に介入し、主に痙性不全対麻痺、下肢の血管運動障害、てんかんであった。(36)

Bruckら(1991)は、Rett症候群を伴う一卵性の女性双生児の一組について報告している。著者らは、診断のための必須基準として、一般的に正常な初期発達が主張されているが、双生児1は出生時から異常であると考えられ、一方、双生児2では約1歳になるまで遅れが疑われなかったことに注目した。両双生児とも2年目に何らかの退縮が生じ、4歳時には臨床的に鑑別不能であった。(16)

Rett症候群の女児の85~94%において、すべての測定値にわたって顕著な成長の減速が認められており、この疾患の最も早期の臨床的適応となる可能性がある。Motilら(1994)は、Rett症候群女児9例を対象に食事摂取量とエネルギー産生量を検討し、健常対照7例と比較した。睡眠中の代謝率はRett症候群女児では対照より23%低かったが、覚醒時間中の代謝率は2群間で差がなかった。食事摂取量と糞中脂肪喪失量も同様であった。Rett症候群の女児におけるエネルギーバランスは、毎日55+/43 kcal/kg除脂肪体重であった;対照では、バランスは1日当たり58+/22 kcal/kg除脂肪体重であった。Motilら(1994)は、Rett症候群女児の成長不全を説明するにはエネルギーバランスのわずかな差で十分であると推測し、Rett症候群女児が不随意運動活動に費やす時間が長いことを説明していると考えられる。

Hagberg(1995)は、2~52歳の罹患女性170人を対象としたスウェーデンのシリーズをレビューした。十分に認識されている古典的表現型が75%の症例で認められた。非定型変異型は、主に軽度の影響を受けた精神遅滞女児および青年女性で、まだ少数であったが、拡大しつつあるコホートを構成していた。(40)

Rett症候群患者の一部に中足骨および中手骨の異常が認められたことから、Leonardら(1995)は17例の放射線学的研究を実施するようになった。短い第4および/または第5中足骨は11例(65%)で同定され、短い第4および/または第5中手骨は14例中8例(57%)で同定され、手の骨密度の低下は14例中12例(86%)で認められた。Leonardら(1999)は、Rett症候群の女児100人の手のX線写真を調べたが、これは20歳以下のRett症候群の女児の既知のオーストラリア対象集団の73%に相当する。中手指節パターンプロフィールを確立し、最も短い骨が第2中手骨であることを明らかにした。母指の短い末節骨は、全ての年齢群および古典的および非典型的症例で見られた。15歳未満の女児では、Rett症候群患者では対照と比較して骨年齢が高度であったが(左手p = 0.03、右手p = 0.004)、若年群で最も高度であった。骨年齢は年代とともに正常化した。

宮本ら(1997)は、典型的なRTTを有する2人の日本の姉妹を記述した。姉は6歳6か月で、一度も立ったり歩いたりせず、重度の痙縮、発育遅延、小頭症を呈し、4歳から睡眠覚醒リズム障害、5歳から発作を発症した。報告時年齢7歳9ヵ月の高齢者は、独歩で軽度の痙縮、発育遅延なし、正常な睡眠覚醒リズム、発作なしであった。姉妹のばらつきは、通常ほとんど臨床的な差を示さないRTTの一卵性双生児のそれとは対照的であった。 (63)

Sirianniら(1998)は、ブラジル人家系の罹患した姉妹3人で、頭部成長の急速な減速とその後の進行性の精神的悪化を示したと報告している。9歳と5.5歳で検査した2人の生存した罹患した娘は、意図的な手の動きを示さなかったが、持続的な手の定型性と胴体の擦れを示した。著明な筋消耗と歩行不能を有し、覚醒時に過換気の自発的エピソードを示した。重度の注意欠陥があり、言語発達は認められず、1~6ヵ月レベルで知的・適応的行動がみられた。若い娘はまだ食べ物を手に入れることができたが、彼女は他に意図的な手の使用はなかった。Leonard and Bower (1998)はレトロスペクティブに、オーストラリアのレット症候群の女児の新生児の特徴と早期発達を検討した。後にRett患者と同定された新生女児の平均体重および頭囲は、オーストラリアの基準集団のそれよりも低かった。歩行を学んだ女子は、学んでいない女子よりも出生時の頭が大きく、救急車に乗っていない女子は出生時の頭が最も小さかった。女児の46.5%では、親が最初の6カ月間に異常な発達または行動を報告した。著者らは、これらの結果から、レット症候群の女児は出生時には正常ではない可能性があるという証拠が得られたと述べた。彼らはさらに、診断基準として最初の6ヵ月間の正常な発達と正常な新生児頭囲を用いると、診断が見逃されたり遅れたりする可能性があることを示唆した。(92)

神経病理学的所見

Papadimitriouら(1988)は、Rett症候群患者の脳生検において、白質疾患の光学顕微鏡的証拠を報告した。超微細構造的には、多くのニューロンと乏突起膠細胞は、明瞭な層状および顆粒状の下部構造を有する膜結合電子密度の高い封入体を含んでいた。Armstrongら(1995)は、2~35歳のレット症候群の女児16例の脳を系統的に研究した。同博士らは、レット症候群の錐体ニューロンが加齢とともに次第に退化するという証拠を見いださなかった。その代わり、彼らは、主に運動ニューロン、連合ニューロン、大脳辺縁皮質の投射ニューロンなど、特定の皮質領域の樹状突起の著しい減少を見出した。彼らは、これが栄養因子の異常をもたらす可能性があることを示唆した。 (74)

ニューログラフィックスの所見

Horskaら(2009)は、平均年齢6.1歳のRett症候群の女児40例に対して陽子磁気共鳴スペクトロスコピー(MRS)を実施した。対照12例と比較して、Rett症候群患者はN‐アセチルアスパラギン酸(NAA)/クレアチニン(Cr)比が減少し、年齢と共にミオイノシトール/Cr比が増加し(p = 0.03)、進行性軸索損傷と星状細胞症を示唆した。発作のあるRTT患者では発作のない患者と比較して平均NAA/Cr比は12.6%低く(p = 0.017)、NAA/Cr比は臨床的重症度スコアの増加に伴って減少した(p = 0.031)。平均グルタミン酸およびグルタミン/Cr比は、対照よりもRTT患者で36%大きく(p = 0.043)、これはシナプスレベルでのグルタミン酸/グルタミンサイクリングの増加に続発した可能性がある。この所見は、Rett症候群が軽度の白質病理と関連することを示し、MRSがRTTにおける脳関与の非侵襲的尺度を提供できることを示唆した。

心臓の異常

Kerrら(1997)は、Rett症候群の年間死亡率は1.2%であることを明らかにした;これらの死亡の高い割合(26%)は突然で原因不明であった。Sekulら(1994)はRett症候群患者においてQT間隔の延長を報告している。(53)

Guideriら(1999)は、Rett症候群の様々な臨床病期の女性54例(平均年齢10+/5.5歳)を対象に、仰臥位で10分間連続12誘導心電図モニタリングを用いて心拍変動および補正QT間隔を検討した。心拍変動の全パワースペクトル(0.03~0.4Hz)、主にその低周波(LF)および高周波(HF)成分は、対照と比較してRett症候群の小児で有意に低かった。LF/HF比で表した交感迷走神経バランスは患者で有意に高く、交感神経活動の有病率を反映していた。RR間隔は対照群よりも患者群で有意に短く、補正QT間隔は長かった。著者らは、レット症候群の小児において、アドレナリン作動性緊張の増加に関連する生理学的心拍変動の消失は、心不安定性および突然死の電気生理学的基礎を表すことを示唆した。Ellawayら(1999)は、オーストラリア人患者34例のコホートにおけるQT延長の有病率を測定した。9名の患者は、年齢をマッチさせた健常対照群よりも補正QT値が有意に長かった。QT延長の有無と表現型重症度との間に明らかな相関は認められなかった。著者らは、Rett症候群の全患者においてQT延長を考慮すべきであると結論した。(34)

Zappella Variant

De Bonaら(2000)は、preserved speech variant (PSV) Rett症候群は古典的Rett症候群と同様の経過と常同的な手洗い活動を共有しているが、典型的には患者がある程度の言語や手の使用を回復し、通常成長障害を示さない点で異なると述べている。Rett症候群に通常みられる進行性側弯症、てんかん、およびその他の軽度の障害は、温存言語変異型ではまれである。著者らは、古典型およびPSV Rett症候群(300005.0012参照)の両方におけるMECP2遺伝子突然変異を報告し、2つの型が対立遺伝子障害であることを立証した。(25)

Zappellaら(2001)は、言語変異型Rett症候群が温存された18例の臨床所見および突然変異解析所見を報告している。10例(55%)にMECP2変異が認められた。いずれも言語能力、妄想能力の回復が遅く、明らかな自閉行動、頭囲は正常であった。6名は過体重、しばしば肥満、後弯、粗い顔、2~3歳の精神年齢であり、文章で話すことができた;4名は正常体重、精神年齢が1~2歳を超えず、単語と2語フレーズで話すことができた。この疾患の経過は古典的レット症候群と同様の病期であった。手洗いは生後1年以内に存在したが、その後しばしば消失した。(112)

Renieriら(2009)は、Zappella variantの患者29例の詳細な評価を提示した。Zappella variantは温存言語変異型、Rett症候群としても知られている。29人の患者全員がMECP2遺伝子突然変異を有し、そのうち28人がミスセンス(例えば、R133C; 312750.0001参照)または後期切断突然変異であった。言語、徒手能力、身体的特徴に関しては大きなばらつきがあり、さらに統計的に低機能、中機能、高機能に細分化することが可能であった。一般に、Zappella variant Rett症候群の患者は、古典的Rett症候群の患者と比較して小頭症が少なく、退縮が遅く、過体重である傾向があり、手の使用が良好で、言語獲得が良好であった。Zappella変異型患者の大多数(76%)は自閉症の特徴を有していた。診断基準を提示した。Renieriら(2009)は、発話以外の他の側面が関与しているため、Rett症候群のより軽度の形態を記述するために、「保存された発話変異体」ではなく「Zappella変異体」という用語を提案した。(79)

Adegbolaら(2009)は、生後12ヵ月時に運動技能の減速と筋緊張低下が認められた10歳女児を報告した。彼女は、時折手を絞るステレオタイプを伴う意図的な手の動きを有し、病的に肥満であり、攻撃的な突発を起こしやすく、軽度の自閉症の特徴を有していた。EEGは、顕性発作を伴わない多焦点スパイクおよび波状放電を示した。本格的IQは6歳時70名、8歳時58名であった。父は85歳のIQを有し、特別な学校教育を受け、小児期と青年期に行動制御障害と多動を示した。彼の行動困難は年齢とともに改善した。父娘ともにMECP2遺伝子(300005.0036)に変異があることが判明し、MECP2機能の低下をもたらしたが、欠如には至らなかった。この所見は、この家系における神経精神医学的表現型に寄与する低形態MECP2対立遺伝子と一致した。(1)

罹患男性

Coleman(1990)は男性のレット症候群の可能性のある症例を報告し、Philippart (1990)はこのような症例を2例報告した。

Schwartzmanら(1999)は、レット症候群およびクラインフェルター症候群の47,XXY核型を有する男性患者について報告している。命題は8か月齢まで正常な発達を示した。その際、支えなしで座り、普通に遊び、物をつかみ、食べ物を口に入れることができた。彼は分かりやすい言葉を言い始めた。生後11カ月時に、意図的な手の動きと言語能力を失っていることに気づいた。また、社会的接触で退行を示し始めた。1歳時、常同的な手の動き、ブラキシズム、便秘を示し始めた。生後28か月で、患者は重度の全般的遅延と軽度のびまん性筋緊張低下を呈した。最終観察時、生後37ヵ月時には、意図的な手の動きの消失、徒手失行、軽度の全般性筋緊張低下が持続していた。臨床所見および臨床検査所見は、クラインフェルター症候群について記載されたものと重複していなかった。DNA研究は、追加の性染色体が起源が父性であること、すなわち、不分離が父性第一減数分裂で生じたことを示した。(89)

Clayton-Smithら(2000)は、MECP2突然変異(300005.0010)に対する体細胞モザイク現象を呈し、進行性ではあるが非致死性の神経発達障害を引き起こした。患者は満期妊娠の正常サイズの産物であった。彼は、決して歩いたことはないが、15カ月で歩いて、生後2年目に単一の言葉を何とか言うことを学んだ、落ち着いた赤ん坊であった。2歳頃、周囲への関心を失い、発話を失った。3歳時に全身発作が始まり、MRIで脳幹、前頭葉、側頭葉の萎縮を認めた。脳波(EEG)は睡眠中に過度の徐波活動を示し、覚醒中にリズミカル活動の相対的な貧困を示した。6歳時、胸椎側弯と下肢筋系の不良を認め、失調性歩行で歩行していた。四肢の硬直と体幹筋緊張低下を伴う異常筋緊張を有していた。彼の足は小さく、青く、ふくよかだった。彼の手の使用は非常に限られていたが、明らかな手の絞り動きはなかった。(21)

Maiwaldら(2002)はMECP2遺伝子(300005.0026)の変異が原因のRett症候群の男性46,XX例を報告している。母体の高齢のために行われた羊水穿刺で、超音波検査では男性胎児に女性の核型が検出された。出生後、表現型核型の両方が確認され、ミュラー管構造の欠如が超音波検査により実証された。運動発達は遅延し、14か月齢でのみ座ることができた。まだ歩けず、生後24カ月時に発話がなかった。2歳時、左眼の体幹筋緊張低下、小頭症、痙縮、収束斜視を認めた。生後約6ヵ月で意図的な手技の喪失、約7ヵ月で頭部成長の減速が認められた。男児の臨床像は女性Rett症例に類似しており、核型により説明された。さらに、正常な対立遺伝子の優先的発現が、かなり軽度の表現型に寄与した可能性がある。著者らは、MECP2突然変異およびKlinefelter核型(46,XXY)を有する男性患者において同様の特徴が記述されていることに注目した。(60)

Topcuら(2002)は、MECP2遺伝子(300005.0005)の突然変異体細胞モザイクであった古典的レット症候群の特徴を有する男児を報告した。最初の6か月間、精神運動発達は正常であった。獲得された意図的手技の喪失は11カ月前後に始まり、15カ月で常同的な手の動きが明らかとなった。彼は這ったり歩いたりしたことがなく、話したこともなかった。12歳時の診察で、定型的な手の動き、振戦、失行を伴う小頭症であった。胸部側弯と下肢筋系の不良、手足が小さく冷たい、尿道下裂、停留精巣があった。脳波では、前頭部の覚醒記録で顕著な徐波活動の過剰と発作性の鋭いθ波活動を認めた。(98)

非定型レット症候群

分子解析により、MECP2突然変異表現型がRTTを超えて広がることが可能となり、軽度の精神遅滞、自閉症、およびアンジェルマン症候群(105830)に似た表現型を示す女児、ならびに重度の脳症の男性が含まれるようになった。Heilstedtら(2002)は、非定型RTTの表現型を示し、MECP2遺伝子(300005.0016)にヘテロ接合突然変異を有する女児を報告した。正常発育の明確な時期がなく、乳児期に筋緊張低下と発育遅延を呈した。筋緊張低下の評価の一環として、筋生検および呼吸鎖酵素分析は、RTTの過去の報告と一致する呼吸鎖酵素活性のわずかな減少を示した。母親はMECP2変異を保有していなかった。

Watsonら(2001)は、Angelman様表現型と臨床診断され、染色体15q11-q13の細胞遺伝学的または分子的異常が認められない患者47例中5例でMECP2突然変異を同定した。このうち4例は女性、1例は男性であった。診断時までに、患者のうち3人は退縮の徴候を示し、Rett症候群を示唆する特徴を有していた;残りの2人では、臨床的表現型は依然としてAngelman様であると考えられた。(105)

Imessaoudeneら(2001)は、Angelman症候群の可能性があるがUBE3A遺伝子座(601623)でメチル化パターンが正常である患者78例中6例でMECP2変異を同定した。このうち4例はRett症候群に一致する表現型を示す女性、1例は新生児期発症の進行性脳症の女性、1例は新生児期発症の非進行性脳症の男性であった。この男児はgly428-to-ser変異(300005.0023)を有していた。(49)

 

診断

Hagberg and Skjeldal (1994)は、1984年9月にウィーンで最初に作成された国際基準を緩和するRett症候群の診断の選択基準および除外基準のモデルを提案した。新しいモデルは、形態不満、後期退行を伴う症例、および先天性変異の診断を可能にした。Hagbergら(2002)は最新の診断基準を提供した。

Neulら(2010)はRett症候群の改訂診断基準を示し、すべてのRett患者がMECP2変異を有しているわけではなく、MECP2変異を有するすべての患者がRett症候群を有するわけではないことから、依然として臨床診断であることを強調した。古典的レット症候群の最も重要な特徴は、明確な発達退行期とそれに続く限定的な回復または安定化である。その他の主な基準には、意図的な手の技能の喪失、話し言葉の喪失、歩行異常、常同的な手の動きなどがある。頭部成長の減速は支持的な特徴であるが、診断にはもはや必要ではない。除外基準には、生後6ヵ月間における神経学的機能不全および精神運動発達異常の他の主要な原因が含まれる。Rett症候群の変異型または非定型型の基準も提示した。(71)

Percyら(2010)は、Rett症候群の自然史研究に登録された患者819例の解析において、Neulら(2010)が提供した改訂診断基準を検証した。819人の患者のうち、765人の女性が古典的(85.4%)または変異型(14.6%) Rett症候群に対する2002年の基準(Hagbergら、2002)を満たした。古典的Rett症候群を有すると分類されたものは全て改訂された主基準を満たし、変異型Rett症候群を有するものは全て2002年分類で6主基準中3基準、改訂されたシステムで2または4主基準、両者で11支持基準中5基準を満たした。(76)

CDKL5遺伝子(300203)の突然変異によって引き起こされるRett症候群様の表現型の考察については、早期乳児てんかん性脳症-2(EIEE2; 300672)を参照のこと。

出生前診断

Amirら(1999)が指摘したように、Rett症候群の原因遺伝子としてMECP2が発見されたことにより、早期診断と出生前検出のための検査が可能となった。加えて、エピジェネティック調節がRTTの病因に役割を持つという発見は、治療の可能な機会を開いた。Amirら(1999)は、MECP2の機能が部分的に失われると、一部の遺伝子の転写抑制が低下する可能性があることを示唆した。生後6~18ヵ月間の比較的正常な発達により、特に新生児スクリーニングプログラムにより罹患した女性を同定できる場合には、発症前の治療的介入が可能となる可能性がある。

 

遺伝

Schanenら(1997)は、Rett症候群の家族性再発は報告症例全体の約1%を占めるに過ぎず、症例の大多数は散発性であると述べている。しかし、この疾患の遺伝的基礎を理解する上で鍵となるのは家族性の症例である。(88)

Hagbergら(1983)は、女性の排他的な関与は、半接合の男性における致死性を伴うX連鎖優性遺伝によって最もよく説明されることを示唆した。(36)

Tariverdianら(1987)およびTariverdian (1990)は、Rett症候群に一致する5歳の一卵性トルコ人女性双生児を報告しており、RTTの遺伝的原因が示唆されている。Partington (1988)は罹患した一卵性双生児姉妹を記載した。Buhlerら(1990)は、Rett症候群の家族性症例が約10例存在し、親の血縁硝酸率が2.4%上昇していることを指摘している。同博士らは、Rett症候群を引き起こすX染色体突然変異に関連して抑制因子として機能する常染色体修飾遺伝子を含むモデルを示唆した。Zoghbiら(1990)は、6組の一致して罹患した一卵性双生児;2人の罹患した姉妹をもつ4家系;および2人の罹患した半姉妹をもつ2家系を含む家族例をレビューした。罹患した半姉妹は同じ母親を持っていた。Anvretら(1990)は、家族の2世代におけるRett症候群について述べている。初発例は古典的Rett症候群の12歳女児で、母方のおば、44歳に軽度のRett症候群があった。X連鎖DNAマーカーを用いた研究では欠失は検出されなかった。(95)

Martinhoら(1990)は、他と一致して、罹患した小児の母親の間で親の年齢の増加や自然流産率の増加を認めず、同胞間で正常な性比を認めた。彼らは、Xp22の脆弱部位とRett症候群との間に染色体再構成を認めず、相関も認めなかった。RTTの2例の孤立例では、Benedettiら(1992)は母親の片親の異質二染色体切除と異質二染色体切除の両方を除外した。Webbら(1993)も同様に、プローブM27-βを用いた遺伝子座DXS255の研究により、片側性の両親のダイソミーを除外した;すべての有益な発端者は、両親のそれぞれから対立遺伝子を受け継いでいた。(62)

Akessonら(1992)は、スウェーデン人女性77例のレット症候群に関する家系学的データを提示し、この疾患の伝播には遺伝的要素があることを示唆している。ほとんどの場合、祖先は1720-1750にさかのぼっていた。共通祖先はRett症候群の女性2組で見られた。77例中39例では、9つの小規模で別々の農村地域に祖先を追跡することが可能であり、17組は同じ農場または小規模な住居群に由来することさえあった。共通の起源は母親と同じように父親の子孫に多く見られ、血縁結婚の割合が高かった。彼らが「最初の研究の先験的試験」と呼んだもので、Akessonら(1995)は、連続して追跡されたさらに20人のレット症候群女性を調査した。このうち、19人中10人(53%)は以前に定義された「Rett地域」に由来し、19人中11人(58%)は同じ自宅に追跡できた。Rett症候群の女性3名からなる2つのクラスターでは、6名全員が数世代前に同じ2組の夫婦の子孫であった。両側の祖父母間の血縁結婚は11%(37例中4例)にみられたのに対し、スウェーデンの一般集団では1%であった。著者らは、この所見を最初の研究の確認とみなし、前突然変異から始まる伝達は世代を超えて完全な突然変異をもたらす可能性があり、親がホモ接合型の前突然変異を有する場合に最も可能性が高いと仮定した。非定型Rett症候群のスウェーデン人患者32人を対象とした家系研究では、Akessonら(1996)が、ほとんどの非定型症例は古典的Rett症候群の変異型であると結論付けている。11人(34%)が、古典的な患者が発見された地域の少数のパリッシュに追跡された。4症例において、典型的および非典型的なRett症候群患者が同じ家系で見つかった。著者らは、この疾患の遺伝学を説明するために、1つの常染色体および1つのX連鎖遺伝子を含む2遺伝子モデルを提案した。スウェーデンでランダムに選択された3つのクラスターおよび2つの家系におけるMECP2遺伝子突然変異を探索する追跡研究において、Xiangら(2002)は、同じクラスター領域からのRett症候群患者が共通の遺伝的欠陥を共有することを実証できなかった。MECP2遺伝子で同定された突然変異はすべてde novoであり、トリヌクレオチド拡大などの前突然変異ではなかった。Rettクラスターに存在する症候群を伴う症例の再発は、独立した突然変異事象の結果であると思われた。(2)

Thomas (1996)は、男性の致死性の証拠がなく、女性にRTTが排他的に発生することは、罹患した娘をもたらす男性の生殖細胞のみに発生するde novo X連鎖突然変異によって説明できることを示唆した。このように、同博士は、Rett症候群で罹患男性がいないことを説明するのは、男性:女性のde novo生殖細胞系突然変異率が高いことであると示唆した。(97)

Villardら(2001)は、RTTを有する5家系中わずか1家系においてMECP2遺伝子突然変異を同定し、他の4家系症例における表現型の代替分子基盤を示唆している。X染色体不活化試験では、母親全員および罹患女児8例中6例がX不活化の全く歪んだパターンを示したが、散発性RTT女性43例中9%のみがX不活化の歪んだパターンを示し、母親全員がランダムX不活化を有していた。家族性の症例では、活動的なのは父方X染色体であった。遺伝子型分析は、歪んだX‐不活性化表現型がDXS1068とDXS1024でのマーカー間の領域の遺伝子座によることを示唆したが、この分析のlodスコアは有意ではなかった。その結果、2つの形質、完全に歪んだX不活性化とRTTは関連しないことが示唆された。Villardら(2001)は、家族性Rett症候群の伝播は2つの形質が遺伝することによるものであると提唱している:X連鎖遺伝子座がXの不活性化を異常に免れていること、保因者女性にXの不活性化が歪んでいること。(102)

Rosenbergら(2001)は、Rett症候群および46,X,r(X)核型の女性患者を報告した。X由来マーカーは正常X染色体の約1/10の大きさであり、FISH解析によりXq上の切断点がMECP2遺伝子の近位にあることが示された。X‐不活性化試験は、正常なX染色体が活性であり、環状X染色体が調べた全ての細胞で不活性であることを示した。メチル化研究は、環Xが父性起源であることを示した。全コード領域の配列決定後、MECP2遺伝子に変異は認められなかった。著者らは、RTTの第2のX連鎖遺伝子を引き起こすモデルを提案した。このモデルを考えると、2番目の推定RTT遺伝子は散発性の少数およびMECP2突然変異陰性の家族性症例の大多数を説明することができた。RTTとして現れるためには、疾患対立遺伝子は大多数の細胞で発現されなければならない。すなわち、X染色体再配列の場合のようにX不活性化の歪みと関連している。(84)

Gillら(2003)は、それぞれ2名の女性がRett症候群であると考えられる11家系について検討した。1家系では、同一のMECP2突然変異が罹患した姉妹2名とその健常母親に認められた。5家系では、MECP2突然変異が罹患した女性1人で認められたが、もう一方では認められず、罹患した可能性のある女性では認められなかった。5家系ではMECP2変異は認められなかった。Gillら(2003)は、Rett症候群はごくまれに家族性であり、MECP2変異を有するRett症候群の女児に発達困難の姉妹がいる場合、姉妹の疾患は別の原因を有する可能性が高いと結論した。(32)

Evansら(2006)は、同じ父親をもつ2人の姉妹がMECP2遺伝子の同じ変異によるRett症候群であることが判明した家系を報告している。遺伝子解析では父親の精子の約5%に突然変異が検出されたが、頬またはリンパ球のDNAには検出されず、父親の生殖細胞系モザイク現象が示された。(30)

Venancioら(2007)は、母親の生殖細胞系モザイク現象によるRett症候群のまれな家族性症例を報告した。重症先天性脳症の古典的レット症候群の女児と兄にMECP2遺伝子の変異が同定された。両親の血液から抽出したDNAには変異は認められなかった。(100)

X-不活化試験

罹患した2人の半姉妹の非罹患の母親において、Zoghbiら(1990)は、白血球DNAに非ランダムX染色体不活性化を認めた。また、散発性RTT患者(36%)では、健常対照群(8%)と比較して、非ランダムX不活性化の発生率の増加も認められた。Kormann-Bortolotto et al. (1992)は、Rett症候群の女児9例および検討した母親6例にX染色体の異常を認めなかった。X不活化試験では、RTT患者において「Xp11.3または4-Xp21領域のX不活化プロセスのタイミングに変化がある可能性がある」ことが示唆された。

Camusら(1996)は、Rett症候群の女児30例、対照女児30例、姉8例、およびその母親を対象にX染色体不活性化を検討した。RTT患者30人中16人のリンパ球において、部分的父親X不活性化(65%以上)の有意な頻度増加が、対照30人中4人と比較して認められた(P = 0.001)。これらの結果は単一遺伝子X連鎖突然変異の仮説を支持しなかったが、著者らはこの疾患においてX不活性化が果たす複雑な二次的役割がある可能性を示唆した。(19)

母方のオーントとニエースにRett症候群が再発した家系において、Schanenら(1997)およびSchanenとFrancke(1998)は、この家系の必須キャリアにおいてX染色体不活性化パターンの歪みを認め、RTTがX連鎖性疾患であるという仮説を支持している。しかし、罹患した半姉妹の母親におけるX-不活性化パターンの評価はランダムX-不活性化を示し、その家族における反復伝播の原因として生殖細胞系モザイク現象が示唆された。家族内に罹患した男性が存在し、罹患したニワトリの母方半兄弟であり、母親における生殖細胞系モザイク現象も示唆された。

Brown (1997)は、Rett突然変異を有する男性は生存する可能性があると指摘した。RTT女性と診断された兄弟姉妹におけるこのような症例の同定には、生殖細胞系モザイクであるか、またはX不活性化パターンが良好に偏っている保因者の母親が必要である。(15)

 

マッピング

Rett症候群と転座t(X;22)(p11.22;p11)を有する女児を基に、 Journelら(1990)は、この疾患の遺伝子X染色体の短腕に位置している可能性を示唆した。同じ転座は、罹患していない母親と姉妹に存在し、レット症候群の形態的不完全と矛盾しない神経学的障害に罹患していた。Rett症候群患者28例を対象とした系統的な高分解能染色体解析の過程で、Zoghbiら(1990)はde novo balanced translocation t(X;3)(p22.1;q13.31)を有する患者を発見した。しかしながら、Zoghbiら(1990)は、Rett症候群遺伝子座が、色素失調症(308300)で起こったように、切断点とは異なるX染色体上の位置にマップされる可能性があることを指摘している。Archidiaconoら(1991)は、Rett症候群の2人の姉妹の非罹患の母親を、胚モザイク現象の証拠について研究した。これらの2人の罹患した女性とその罹患していない母親と半兄弟における34のX連鎖RFLPの分析は、各女性から単一のX染色体を保持する体細胞雑種における15の有益なRFLPのための相の再構築と共に、この疾患を引き起こす突然変異の部位としてX染色体のいくつかの領域を除外することを可能にした。X-常染色体転座を有するRTT患者で認められたX染色体切断点を有する2つの領域、Xp22.11(Zoghbiら、1990)およびXp11.22(Journelら、1990)は、RTT遺伝子の局在として除外されなかった。母系血縁で罹患した半姉妹の2家系において、Ellisonら(1992)はX染色体由来の63個のDNAマーカーを用いて遺伝子型解析を行った。2家系のうち少なくとも1家系では、36のマーカーが有益であり、25のマーカーが両家系で有益であった。半姉妹における母方対立遺伝子の不一致に基づいて、彼らはRett症候群遺伝子の候補として20の遺伝子座を除外した。lodスコアが-2未満の除外基準を用いて、Xp21.2からXq21-q23までの領域を除外した。Curtisら(1993)は4家系を対象に連鎖研究を行い、それぞれRett症候群に罹患した2名であった。家系のうち2家系では、胚モザイク母親からのRTT欠損のX連鎖優性遺伝が想定できた。不一致遺伝を示す母系X染色体マーカーを用いて、3つの候補遺伝子、OTC (311250)、シナプシンI (SYN1; 313440)、およびシナプトフィシン(313475)を含むXpの大部分を除外した。長腕の大部分は共通して遺伝したが、セントロメア領域を除外することが可能であった。また、Curtisら(1993)は、罹患したオウント-ニエース対を有する2家系に関する情報を提示した。X染色体のどの領域が、罹患した母親のオオカミおよびニエキスにおいて一致しておよび不一致に遺伝したかを決定するために、Schanenら(1997)は、オオカミ科の個体および以前に報告された2対の半姉妹における個体を遺伝子型決定した。複合排除マッピングデータは、Xp22.2におけるDXS1053とXq22.3におけるDXS1222の間の間隔からRTT遺伝子座の排除を可能にした。男性、SchanenおよびFrancke(1998)を含む3人の罹患者を有する家系では、Xpおよび遠位長腕上の小さな間隔にRTT候補領域を狭めるためにハプロタイプを比較した。著者らは、古典的レット症候群が再発した家系において重度に罹患した男性を同定したことにより、RTTがX連鎖遺伝子によって引き起こされるという仮説が強化されたことに注目した。

Xiangら(1998)は、古典的Rett症候群に罹患した近縁の女性が少なくとも2人いる9家系のハプロタイプ解析を提示した。同博士らは、Rett症候群遺伝子座はXq28内に位置する可能性が高く、マーカーDXS15に近いと結論付けた。Xiangら(1998)は、GABRE (300093)およびGABRA3(305660)遺伝子Rett症候群の候補遺伝子であることを示唆した。Webbら(1998)は、Rett症候群に罹患した女性が1人以上いる6家系の研究を提示した。それらはXq28の遺伝子座に弱い連鎖を示し、DXYS154でのθ=0.0での最大lodスコアは1.935であった。また、Webbら(1998)は、この領域に候補遺伝子GABRA3およびL1CAM (308840)が存在することに注目したが、それらのlodスコアは全く有意に達していないと注意を促した。Sirianniら(1998)は、Rett症候群のX連鎖優性遺伝を確認すると解釈した情報を提示した。同博士らは、当時同定されたレット症候群に罹患した女性同胞の数が最も多い(3人)家系を記述し、この家系のデータ、ならびに前述の家系のデータを用いて、遺伝様式を実証し、遺伝子をXq28に局在化させた。DNAマーカーとの一致分析は、Xq28のみが罹患した3人の女児の間で共有されたが、同じ領域は罹患していない姉妹と共有されなかったことを示した。データは、X染色体の長腕の遠位領域を除外できなかったXiangら(1998)が記載した除外マッピングデータを補完した。ブラジル人の家系において、Sirianniら(1998)は、母親がX不活性化の極度の歪みを有し、95%の細胞では影響を受けていないXが活性であることを見出した。このように、母親における高度に歪んだX不活性化の所見は、罹患していないX染色体の優先的使用を伴い、彼女がRett症候群の非浸透性キャリアであることを強く示唆した。罹患していない娘と罹患した娘は、歪んだX不活性化を示さなかった。(110)

 

分子遺伝学

連鎖遺伝子の除外

Ferliniら(1990)は、RTTの原因としてシナプシンI遺伝子を除外した。Narayananら(1998)はM6b遺伝子(300051)を除外し、WanとFrancke(1998)はグルタミン酸デヒドロゲナーゼ-2(GLUD2; 300144)とRab GDP-解離阻害剤GDI1(300104)を除外し、これらはXqの非除外領域に位置するために選択された。Heidaryら(1998)はガストリン放出ペプチド受容体遺伝子(GRPR; 305670)を除外し、Cummingsら(1998)はグリシン受容体α-2サブユニット遺伝子(GLRA2; 305990)を除外し、Van den Veyverら(1998)はホロサイトクロムc型合成酵素遺伝子(HCCS; 300056)を除外した。

MECP2遺伝子の変異

RTTの散発性患者21例中5例において、Amirら(1999)はMECP2遺伝子に3個のde novoミスセンス突然変異を同定した(300005.0001、300005.0002、300005.0007)。家族性Rett症候群8例のうち、Amirら(1999)は2人の罹患した半姉妹をもつ家系において、さらにミスセンス変異(300005.0008)を発見した。この変異は絶対保因者の母親には検出されず、母親が変異の生殖細胞系モザイクであることを示唆した。著者らは、異常なエピジェネティック調節がRett症候群の病因の根底にあるメカニズムである可能性を示唆した。Wanら(1999)は、RTT患者においてMECP2遺伝子(例えば、300005.0003参照)に5つの付加的な突然変異を同定した。同博士らは、突然変異はde novoであり、X不活性化パターンが良好に歪んだ女性のヘテロ接合体は、ほとんどまたは全く関与しない可能性があることを見出した。

Villardら(2000)は、娘が古典的レット症候群であり、2人の兄弟が重症脳症で乳児期に死亡した家系を報告している。罹患した女児と試験した1人の兄弟はMECP2遺伝子(300005.0007)の突然変異を示した。罹患していない保因者の母親は、正常な対立遺伝子発現に有利なX染色体不活性化の完全に偏ったパターンを有していた。罹患男児の1例は、出生直後に重度の精神遅滞と筋緊張低下を示し、11か月齢で死亡した。(101)

Zappellaら(2001)はRett症候群の発話変異型が温存された18例の臨床所見および突然変異解析所見を報告している。10例(55%)にMECP2変異が認められた。いずれも言語能力、妄想能力の回復が遅く、明らかな自閉行動、頭囲は正常であった。6名は過体重、しばしば肥満、後弯、粗い顔、2~3歳の精神年齢であり、文章で話すことができた;4名は正常体重、精神年齢が1~2歳を超えず、単語と2語フレーズで話すことができた。この疾患の経過は古典的レット症候群と同様の病期であった。手洗いは生後1年以内に存在したが、その後しばしば消失した。(112)

Clayton-Smithら(2000)は、MECP2突然変異(300005.0010)に対して体細胞モザイク現象を呈し、進行性ではあるが非致死性の神経発達障害を引き起こした。罹患男児において、Topcu et al. (2002)は、野生型アレルとともにR270Xミューテーション(300005.0005)を確認した。著者らは、体細胞モザイク現象が接合後早期の突然変異またはキメラ現象の結果である可能性があると推測した。(21)

Bourdonら(2001)は、MECP2遺伝子欠失について体細胞モザイク現象を報告した女児は2例で、1例は古典的Rett表現型、1例は退縮期を伴わない非定型Rett表現型であった。これらの女児における欠失は配列分析ではなくCSGEまたはDGGEによって検出された。Bourdonら(2001)は、これがRett症例やRett症候群の可能性のある症例に用いられる診断法に意味を持つことを示唆した。(14)

Mnatzakanianら(2004)は、これまで知られていなかったMECP2のアイソフォームを同定し、MECP2Bと呼んだ。MECP2Bはエクソン1とエクソン3と4を利用し、エクソン2をスキップする。彼らは、エクソン2、3、4に突然変異が見つからなかった典型的なRett症候群の女児19人をスクリーニングした。罹患者1例では、エキソン1(300005.0028)の11塩基対の欠失が同定された。Ravnら(2005)は、典型的なRett症候群患者においてMECP2遺伝子(300005.0029)のエクソン1の変異を同定した。Ravnら(2005)はMECP2エクソン1の変異スクリーニングの重要性を強調した。Bartholdiら(2006)は、MECP2遺伝子エクソン1に影響を及ぼす2つの異なる突然変異によって引き起こされたRett症候群の非血縁女児2例を報告した(例えば、300005.0031参照)。(64)

Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)を用いて、Hardwickら(2007)は、Rett症候群の見かけ上変異陰性の患者149例中12例(8.1%)においてMECP2遺伝子の多エキソン欠失を同定した。欠失はすべてエキソン3、エキソン4、またはその両方を含んでいた。表現型の重症度と欠失サイズとの間に相関はなかった。

Saundersら(2009)は、MECP2遺伝子エクソン1の変異に関連する古典的Rett症候群患者4例を同定し、MeCP2_e1アイソフォームに影響を及ぼした。変異のうち3つは、アイソフォームの翻訳が欠如している結果になると予測された。変異のうち3つはde novoであることが証明され、4つ目はde novoである可能性が高いが、罹患していない父親はDNA解析に利用できなかった。患者のうち2名は以前にMECP2変異陰性であったが、当時は遺伝子のエキソン2~4(MeCP2_e2アイソフォーム)の配列決定のみが含まれていた。この知見は、MECP2のエクソン1に影響する突然変異がRTTの病因において重要であることを示唆した。(85)

NTNG1遺伝子の破壊

Borgら(2005)は、MECP2またはCDKL5に変異はなかったが、de novoのバランスの取れた転座、t(1;7)(p13.3;q31.3)を保有しているRett症候群の特徴的な特徴を有する女児を報告した。7番染色体切断点により既知の遺伝子は破壊されなかったが、1番染色体切断点はNTNG1遺伝子(608818)のイントロン6内に位置し、選択的スプライシングを受けた転写産物に影響を与えた。Borgら(2005)は、NTNG1がRTTの候補疾患遺伝子であることを示唆した。Archerら(2006)は、Rett症候群患者115例中、NTNG1遺伝子のコードエキソンに病原性変異を同定できなかった。(13)

確定がまだな関連遺伝子

Rett症候群とJMJD1C遺伝子の変異との関連の可能性については、604503.0001を参照のこと。

 

遺伝子型/表現型相関

Zappellaら(2001)は、PSV患者に認められたMECP2変異はすべてミスセンス変異または後期切断変異のいずれかであったことに注目した。特に、4つの早期切断型ホットスポット突然変異、R168X(300005.0020)、R255X(300005.0021)、R270X(300005.0005)、およびR294X(300005.0011)は、PSV患者では見つかっていない。これらの結果から、早期の切断変異は予後不良(古典的Rett)につながるが、後期の切断ミスセンス変異は古典的RettまたはPSVのいずれかにつながることが示唆された。(112)

Smeetsら(2003)は、古典的または非定型Rett症候群の青年および成人女性30例について報告しており、そのうち24例にMECP2突然変異が認められた。突然変異は古典的症例の全例および変異症例の64%に認められた。歪みとより軽度の表現型との間に相関は認められなかった。早期の切断型突然変異は、この疾患のより重度の経過と関連していた。C末端セグメントの欠失ホットスポットは、主に急速進行性神経原性側弯症を特徴とした。R133Cミューテーション(300005.0001)は、主として自律的なプレゼンテーションと関連していたが、R306Cミューテーション(300005.0016)は、より緩やかな疾病の進行と関連していた。(93)

Smeets et al. (2005)は、MECP2遺伝子のC末端に欠失が認められた女性10例の長期病歴を記載している。彼らの病気は高齢では「古典的」に見えたが、当初は彼らの症状はHagbergとSkjeldal (1994)が記載した型の欲求不満に似ていた。いずれもより緩徐に進行する経過をたどり、青年期および成人期の認知機能は良好に保たれていた。彼らの主な臨床的問題は、予防措置にもかかわらず肉眼的運動能力が徐々に低下することと、小児期から存在する著明なジストニアによる急速に進行する脊椎変形であった。(94)

Hammerら(2003)は、47,XXXの核型を有し、比較的軽度の非定型Rett症候群を有し、最初に退縮を伴う乳児自閉症の診断に至った5歳女児を報告した。ミューテーション分析により、de novo MECP2ミューテーション(L100V; 300005.0027)が確認された。過剰X染色体は母系由来であった。X‐不活性化パターンは父性対立遺伝子の優先的不活性化を示した。Hammerら(2003)は、患者が表現型提示における対立遺伝子用量の重要性を例証したことを示唆した。(41)

Weavingら(2003)は、Rett症候群と診断された患者における大規模なMECP2スクリーニングプロジェクトを報告した。複合表現型重症度スコアは、突然変異型、影響を受けたドメイン、またはX不活性化と相関しなかった。頭囲、身長、発話の有無、手の常同性の発達時の年齢を含む他の相関は、切断突然変異およびメチル‐CpG結合ドメイン(MBD)に影響する突然変異がより重度の表現型につながる傾向があることを示唆した。試験した患者72例中31例(43%)で、主に切断型突然変異およびMBDに影響を及ぼす突然変異を有する患者において、歪んだX不活性化が認められた。Weavingら(2003)は、X不活性化がRTTにおける表現型を調節する可能性が高いと結論付けた。(106)

遺伝子型/表現型相関の研究において、Schanenら(2004)はMECP2遺伝子に変異を有する85例のRett症候群患者を解析した。65名(76%)が共通の8つの突然変異のうち1つを保有していた。ミスセンス変異を有する患者はナンセンス変異を有する患者よりも総重症度スコアが低く、言語能力が良好であった。MBDとTRDの突然変異の重症度スコアの間に差は認められなかった。しかし、TRDにミスセンス変異を有する患者は、全体スコアが最も良好で、頭部成長および言語能力の保存がより良好であった。特定のミューテーショングループの分析は、R306Cミューテーション(300005.0016)の患者に対して顕著な差異を示したが、これには全体的なスコアの向上、後の回帰、およびより少ないモータ障害によるより良い言語が含まれる。実際、これらの患者をグループとしたことで、ミスセンス群とナンセンス群の間の総合得点の差が説明された

Rett症候群で同定されたMECP2突然変異を有する女性524人において、Jianら(2005)は死亡データを前向きに分析し、最も一般的な8つの突然変異の間で生存における有意差を見出した。R270X(300005.0005)ミューテーションの場合の生存は、他のすべてのミューテーション(p = 0.01)に比べて減少した。Jianら(2005)は、これが、MECP2突然変異スペクトルの2つの公表された報告において、Rett症候群を有する高齢被験者におけるR270Xの明らかな不十分な表現を説明し得ると結論付けた(Smeetsら、2003およびSchanenら、2004)。

Bartholdiら(2006)は、MECP2遺伝子エクソン1に影響を及ぼす2つの異なる突然変異によって引き起こされたRett症候群の非血縁女児2例を報告した(例えば、300005.0031参照)。両女児の表現型は、エクソン1に影響しないMECP2突然変異により引き起こされたRett症候群を有する別の非血縁女児2例の表現型よりも重度であった。著者らは、MECP2BがMECP2Aよりも脳で豊富に発現していることから、エクソン1が関与するMECP2変異はより重度の表現型をもたらすと推測した。(11)

MECP2変異が同定されなかったRett症候群患者110例のうち、Archerら(2006)は用量解析を用いて、古典的Rett症候群患者37.8%(37例中14例)、非定型Rett症候群患者7.5%(53例中4例)に大きな欠失を検出した。大部分の大きな欠失はエキソン4の欠失傾向領域に切断点を含んでいた。大きなMECP2欠失を有する5人の患者は追加の先天異常を有し、他のMECP2変異を有するRTT患者よりも有意に多かった。

Robertsonら(2006)は、Australian Rett Syndrome Databaseの症例の行動プロファイルと、Rett Syndrome Behavioral Questionnaire (Mountら、2002)を用いた英国の研究の症例の行動プロファイルを比較した。発端者における行動パターンをMECP2遺伝子所見と比較した。恐怖/不安は、R133CおよびR306Cを有する個体においてより一般的に報告された。R294Xは、気分の困難および身体の揺れと関連する可能性が高かったが、手の行動を有し、反復的な顔の動きを示す可能性は低かった。手の行動は、R270XまたはR255Xの患者でより一般的に報告された。(83)

Huppkeら(2006)は、MECP2遺伝子の変異とX不活化の歪み(X不活化比はそれぞれ84:16、95:5、76:24)により、非常に軽症型のRett症候群の非血縁女児3例を報告した。3例とも手の機能は正常であり、良好なコミュニケーションが得られ、ストレス下でのみ過換気を示し、2例のみがわずかな発達退行の病歴を有していた。いずれの患者も古典的Rett症候群の確立された診断基準を満たさなかった。この知見は、X‐不活性化パターンがRett症候群表現型重症度に影響し得ることを示した。(48)

 

病因

Hendrich and Bickmore (2001)は、クロマチン構造または修飾の共通の欠陥に共通するヒト障害をレビューした。これには、ATR-Xスペクトラムの障害(301040)、ICF症候群(242860)、Rett症候群、Rubinstein-Taybi症候群(180849)、Coffin-Lowry症候群(303600)などがある。(46)

げっ歯類の脳組織において、Dengら(2007)はMECP2の内因性標的としてFXYD1(602359)プロモーターを同定し、FXYD1の転写調節を引き起こすことができる。トランスジェニックMecp2ヌルマウスは、Rett症候群患者で観察されたものと同様に、前頭皮質におけるFxyd1 mRNAおよび蛋白質レベルが増加していた。Mecp2-nullマウスにおけるFxyd1発現の増加は、前頭皮質におけるNa,K-ATPase活性の低下と関連していた。培養マウスニューロンにおいて、Fxyd1の過剰発現は、対照と比較して、ニューロン樹状突起樹および脊椎形成の減少と関連しており、この所見はRett症候群で観察されている。全体として、結果はMECP2の不活性化に起因するFXYD1の抑制解除がRett症候群の神経病因に寄与する可能性を示唆した。

Marchettoら(2010)は、Rett症候群患者から分離した線維芽細胞由来の人工多能性幹細胞から、RTT関連MECP2変異を有するニューロンを作製した。これらの細胞はX不活性化を受け、機能的ニューロンを生成することができた。培養中のこれらのニューロンの研究では、対照と比較してシナプスが少なく、棘密度が低下し、体細胞のサイズが小さかった。さらに、これらの細胞は、対照と比較して、カルシウムシグナル伝達の変化と、特にグルタミン酸シグナル伝達に影響を及ぼす電気生理学的欠陥を示した。この所見は、ヒトRTTニューロンが初期発生欠陥を有することを示した。ナンセンス変異のリードスルーを引き起こすIGF1(147440)とゲンタマイシンによるこれらの細胞の薬理学的処理は、ある有望な結果を示した。(61)

Muotriら(2010)は、げっ歯類におけるL1ニューロンの転写およびレトロトランスポジションが、Mecp2の非存在下で増加することを示した。ヒト人工多能性幹細胞およびヒト組織に由来するニューロン前駆細胞を用いて、MeCP2突然変異を保有するRett症候群患者はL1レトロトランスポジションに対する感受性が高いことを明らかにした。Muotriら(2010)は、L1レトロトランスポジションは組織特異的に制御でき、疾患関連遺伝子変異はニューロンのL1レトロトランスポジションの頻度に影響しうると結論した。(69)

 

集団遺伝学

Hagberg(1985)は、スウェーデン南西部におけるレット症候群の頻度を約15,000人に1人と推定した。ノースダコタ州の0~18歳の女児のうち、Burdら(1991)は、レット症候群の頻度を19,786人に1人と見出した。

Miyamotoら(1997)は、Rett症候群が首都圏の2万人の女児に1人の頻度を有することを示唆するデータを引用した。

 

疾患概念の歴史

Zimprichら(2006)は、Rett症候群を最初に記述したオーストリアポスターの小児神経科医で社会改革者であるAndreas Rett (1924-1997)の研究の歴史的展望を提供した。

疾患の進行性の性格と、血中およびCSF乳酸値上昇の報告書が散見されることから、Rett症候群はミトコンドリア障害である可能性が示唆されている。LappalainenとRiikonen (1994)は、Rett症候群の女児8例の酸塩基平衡CSFと血中乳酸を評価した。重度過換気の3例のみがCSF乳酸値の上昇を示した。著者らは、CSF乳酸値の上昇は、あらゆるミトコンドリア症の徴候ではなく、アルカローシスにおける集中的な過換気に続発することを示唆した。

 

動物モデル

Shahbazianら(2002)は、RTT患者にみられるものと同様の切断型Mecp2タンパク質を発現するマウスを作製した。変異マウスは約6週間正常な運動機能を示したが、その後、振戦、運動障害、活動低下、不安関連行動の増加、痙攣、後弯、定型前肢運動などのRTTの多くの特徴を含む進行性の神経疾患を発症した。Shahbazianら(2002)は、これらのマウスにおける切断型Mecp2蛋白質はin vivoでヘテロクロマチンドメインに正常に局在するが、ヒストンH3(142780)は高アセチル化されていることを示した。同博士らは、このRTTのマウスモデルにおいて、クロマチン構造が異常であり、遺伝子発現が誤って調節されている可能性があるという証拠としてこれを提示した。(91)

Morettiら(2005)は、Rett症候群のマウスモデルにおいて、ホームケージの挙動と社会的相互作用を研究した。若齢成体突然変異マウスは、運動技能欠損がない場合に、異常なホームケージ日周活動を示した。突然変異マウスは、巣の構築の欠損、巣の使用の減少、および社会的相互作用の障害を示した。また、彼らはイニシアチブをあまり取らず、なじみのない男性に近づく決定的ではなく、いくつかの社会的相互作用のパラダイムの中で彼らの近くで過ごす時間も少なかった。Mecp2変異マウスにおける日周活動と社会行動の異常は、RTTの睡眠/覚醒機能障害と自閉症的特徴を思わせた。Morettiら(2005)は、MECP2が社会行動に関与する遺伝子発現および/または機能を調節している可能性を示唆した。(66)

Nuberら(2005)は、cDNAマイクロアレイを用いて、Mecp2ヌルマウスがグルココルチコイドによるストレス応答時に誘導されるいくつかの遺伝子を差次的に発現することを見出した。SGK1(602958)およびFK506結合蛋白質‐51(FKBP5; 602623)のmRNAレベルの増加が神経症状の発症前後に観察されたが、血漿グルココルチコイドはMecp2ヌルマウスでは有意に上昇しなかった。MeCP2は脳内のFkbp5およびSgk1に結合し、グルココルチコイド誘導性遺伝子発現のモジュレーターとして機能する可能性がある。脳の発達に対するグルココルチコイド曝露の既知の有害作用を考慮して、Nuberら(2005)は、ストレス応答性遺伝子のMeCP2依存性調節の破壊がRett症候群の症状に寄与する可能性があると提唱した。

Chaoら(2010)は、Viaat-Mecp2(-/y)と命名したGABA放出ニューロンからMecp2を欠損するマウスを作製し、多数のRett症候群と反復行動を含む自閉的特徴を再現することを示した。Viaat‐Mecp2(-/y)マウスは、Rett症候群と後肢クラスピングを特徴づける正中手巻きを思わせる前肢常同症のような反復行動を示し始めた約5週齢まで、対照と区別できなかった。Viaat‐Mecp2(-/y)マウスは野生型マウスよりも毛づくろいに300%の時間を費やし、群飼いマウスと単飼いマウスで毛の喪失と表皮病変を引き起こした。Viaat‐Mecp2(-/y)マウスは進行性運動機能障害を示した。また、マウスは運動脱力を発症し、12週までに活動性が低下する傾向を示し、19週までに明らかに活動性が低下するようになった。GABA作動性ニューロンのMeCP2欠損も海馬の学習と記憶を障害した。Viaat‐Mecp2(-/y)マウスの約1/2は顕著な体重減少期間後に26週齢までに死亡した。体重減少に伴い、マウスは重度の呼吸機能障害を発症した。次に、Chaoら(2010)は、前脳GABA作動性ニューロンのサブセットからMeCP2を欠損するDlx5/6-Mecp2(-/y)をデザインした男性条件欠失マウスを作製した。これらのマウスは、反復行動、運動協調性の障害、社会的相互作用嗜好の増加、音響驚愕反応の低下、およびプレパルス抑制の増強を示した。Viaat‐Mecp2(-/y)マウスとは対照的に、Dlx5/6‐Mecp2(-/y)マウスは呼吸機能の明らかな変化なしに少なくとも80週間生存した。MeCP2- GABA作動性ニューロンの欠損は抑制量子サイズの減少を示し、グルタミン酸脱炭酸酵素‐1(GAD1; 605363)および‐2(GAD2; 138275)レベルのシナプス前減少と一致した。Chaoら(2010)は、MeCP2がGABA放出ニューロンの正常な機能に重要であり、GABA作動性ニューロンのわずかな機能障害が多数の神経精神的表現型に寄与すると結論した。(20)

Lioyら(2011)は、世界的にMecp2欠損マウスでは、星状細胞に優先的にMecp2を再発現させると、運動量および不安レベルが有意に改善され、呼吸異常が正常パターンに回復し、全般的なヌルマウスと比較して寿命が大幅に延長することを示した。さらに、変異星状細胞におけるMecp2の回復は、in vivoで変異ニューロンに対して非細胞自律的な正の効果を発揮し、正常な樹状突起の形態を回復させ、興奮性グルタミン酸トランスポーターVGLUT1のレベルを増加させた。Lioyら(2011)は、神経細胞と同様にグリアがRett症候群の神経病理学の不可欠な構成要素であることを結論付け、関連症状を改善する戦略としてグリアのターゲティングを支持した。(59)

Dereckiら(2012)は、Rett症候群のマウスモデルにおけるミクログリアの役割を検討し、野生型骨髄を照射条件付けMecp2-null宿主に移植すると、ミクログリアの表現型を示す骨髄由来骨髄細胞により脳実質が生着し、疾患発症が停止することを示した。しかし、リードシールドにより頭蓋照射を遮断し、ミクログリアの生着を防止した場合、疾患は停止しなかった。同様に、Mecp2ヌルバックグラウンドでのLysm(cre)によって駆動される骨髄細胞におけるMECP2の標的発現は、疾患症状を著しく減弱させた。このように、Mecp2ヌル雄マウスの文脈の中で野生型Mecp2発現ミクログリアは、複数のアプローチを通して、疾患病理学の多数のファセットを停止させた:寿命は増加し、呼吸パターンは正常化し、無呼吸は減少し、体重は野生型のそれに近くまで増加し、自発運動は改善された。Mecp2+/雌も野生型ミクログリア生着の結果として有意な改善を示した。しかしながら、アポトーシス標的上のホスファチジルセリン残基を遮断するためにアネキシンV(131230)を使用することによって食作用活性が薬理学的に阻害された場合、野生型ミクログリアによって媒介されるこれらの利益は減少し、そのため、組織常在食細胞による認識および飲み込みが妨げられた。Dereckiら(2012)は、これらの結果から、Rett症候群におけるミクログリア活性の重要性が示唆され、Rett症候群の病態生理にミクログリアが主要な役割を果たしていることが示唆され、可能性のある治療法として骨髄移植が示唆されたと結論した。(27)

Haoら(2015)は、Rett症候群(RTT)のよく特徴付けられたマウスモデルにおいて、円蓋深部脳刺激(DBS)の影響を検討し、空間学習や記憶と同様に文脈的恐怖記憶を救済することを示した。並行して、脳孔DBSはin vivo海馬長期増強と海馬神経新生を回復した。著者らは、Forniceal DBSがRTTにおける認知機能障害を軽減する可能性があると結論付けた。(42)

 

リファレンス

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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