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軟骨無形成



軟骨無形成

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症21トリソミー)の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR3遺伝子変異による軟骨無形成をご説明します。

遺伝子 FGFR3
遺伝子座 4p16.3
表現型  軟骨無形成
表現型OMIM  100800
遺伝子・遺伝子型OMIM   134934
遺伝形式  常染色体優性

# 100800

ACHONDROPLASIA; ACH

 

概要

無軟骨形成(ACH)は染色体4p16.3上の線維芽細胞増殖因子受容体‐3遺伝子(FGFR3; 134934)のヘテロ接合性突然変異によって引き起こされるので、数字記号(#)がこのエントリーで使用される。

解説

軟骨無形成症は、短肢小人症の中で最も頻度の高い型である。罹患した個体は、四肢の根粒融解性短縮、前頭底形成および中顔面形成不全を伴う特徴的な顔、過剰な腰椎前弯、肘伸展の制限、内反膝、および三又手によって引き起こされる低身長を示す(Bellusら、1995による要約)。

 

臨床的特徴

低身長を引き起こす多くの病態は過去には不適切に軟骨形成不全症と呼ばれてきたが、この骨軟骨異形成症の表現型は非常に特徴的で、出生時に臨床的および放射線学的に非常に容易に同定されるため、混同すべきではない。長く狭い体幹、短い四肢、特に近位部分、前頭隆起を伴う大きな頭部、顔面中央部の形成不全、三又手を特徴とする。ほとんどの関節、特に膝の過伸展性がよくみられるが、伸展および回旋は肘で制限される。胸腰椎ギブスは、典型的には出生時に存在するが、通常、患児が歩行を開始したときに過度の腰椎前弯方向に力が働く。軽度から中等度の筋緊張低下がよくみられ、運動のマイルストーンは通常遅延する。知能は、水頭症または他の中枢神経系合併症が生じない限り正常である。軟骨無形成の乳児13例において、Hechtら(1991)は、認知発達が平均的であり、典型的に遅延した運動発達とは相関しないことを見出した。精神能力の低下が睡眠ポリグラフ検査で検出された呼吸機能障害の証拠と相関することは注目に値した。

小児では、正常な尾側の拡大ではなく、椎弓根間距離の尾側の狭小化、および切痕状の仙腸溝が典型的なX線像である。また、小児では、骨端骨化中心が骨幹端に回旋座または山形座を示す。肢短縮は、近位セグメント、例えば上腕骨において特に著しい;従って、根茎性(「肢根」)の記述である。真性軟骨無形成症のX線学的特徴およびこの病態の自然史に関する多くは、101例の研究に基づいてLangerら(1967)によって、またHall (1988)によって提示された。

真性巨大脳症は軟骨無形成症で起こり、骨格単独でのもの以外の遺伝子の影響を示すと推測されている(Dennisら、1961)。頭蓋底と脳の不均衡は、場合によっては内水頭症を引き起こす。水頭症は、狭窄した頸静脈孔のレベルでのS状静脈洞の狭窄による頭蓋内静脈圧の上昇が原因である可能性がある(Pierre-Kahnら、1980)。Hallら(1982)は、軟骨無形成胎児の頭部が大きいと、分娩時の頭蓋内出血のリスクが増大することを指摘している。彼らは、軟骨形成不全の乳児の管理では、心室の大きさ、水頭症の有無、および頭蓋内出血の可能性を確立するために、出生時および生後2、4、6ヵ月時に超音波検査を実施することを推奨した。彼らは、軟骨無形成者の中には巨大脳症のみを有するもの、真の交通性水頭症を有するもの、水頭症を伴わない拡張した脳室を有するものがあるという印象を述べた。Nelsonら(1988)は、軟骨無形成症では脳幹圧迫が一般的であり、呼吸機能の異常の一部を説明しうると結論している。

Pauliら(1984)は軟骨無形成症の乳児における突然の予期せぬ死亡のリスクに注目した。非対照およびレトロスペクティブ研究では、生後1年以内の過剰な死亡が実証されたが、そのほとんどまたは全てが頭蓋頸椎移行部の異常に起因していた。Hechtら(1987)は、軟骨無形成症の乳児における死亡の超過リスクは、主に頸髄圧迫のため7.5%に近づく可能性があることを示した。Pauliら(1995)は、乳児53例を対象に頸部髄接合部圧迫のリスクの前向き評価を実施し、そのうち5例は外科的減圧を必要とするのに十分な頭頸接合部圧迫があると判断された。術中観察では頸髄の著明な異常を認め、手術を受けた小児は全例神経機能の著明な改善を認めた。後頭下減圧術の必要性を最もよく予測する因子には、診察時の下肢の反射亢進またはクローヌス、睡眠ポリグラフで示される中枢性低呼吸、軟骨形成不全症の小児の平均値を下回る大孔測定などがあった。(78)

Lachman(1997)は、骨格異形成における神経学的異常を臨床的および放射線学的観点から検討した。3つの重要な主要グループが同定された: (i)軟骨形成不全症(乳児期の頭蓋‐頸椎接合部の問題、脊柱狭窄症、および成人期の神経因性跛行); (ii)II型コラーゲノパシー(上位頸椎の解剖学的および機能的問題);および(iii)頭蓋管および硬化性骨形成不全(椎間孔閉塞問題を伴う骨の過成長)。(55)

脊髄症を検出するため、Boorら(1999)は軟骨無形成症患者30例を対象に正中神経刺激後の体性感覚誘発電位(SEP)を記録した。従来の手法に加えて、彼らは頭蓋頚椎接合部付近に発生した皮質下波形N13bおよびP13を記録する非頭側基準電極を採用した。この所見は臨床状態およびMRI結果と相関していた。SEPの感度は、頚髄圧迫で0.89、骨髄軟化症で0.92、臨床的に症状のある患者で1.0であった。偽陽性の結果はなかった。皮質下SEPは従来の記録よりも感度が高かった。

Hechtら(1988)は軟骨形成不全症における肥満の主題を検討し、その根本的な原因が何であれ、腰部狭窄に関連する罹病率を悪化させ、非特異的な関節の問題およびこの病態における早期の心血管死亡の可能性に寄与する主要な問題であると結論づけた。各国からの白人軟骨無形成症患者約409人のデータ(1147の観察)を用いて、Hunterら(1996)はこれらの患者の身長(W/H)曲線のための体重を開発した。彼らは、身長約75cmまで、平均W/H曲線は正常小児と軟骨無形成小児で事実上同一であることを示した。この身長の後、軟骨無形成患者のW/H曲線は一般集団のそれらよりも上昇する。Hunterら(1996)は、3~6歳の軟骨無形成症患者の体重過剰の最良の推定値はQuetelet指数で与えられるが、6~18歳の患者のそれはRohrer指数であると主張した。(37)

軟骨無形成遺伝子のホモ接合性は、通常のヘテロ接合性軟骨無形成症のものとは質的にいくぶん異なった放射線学的変化を伴う骨格の重篤な障害をもたらす;早期死亡は、小さな胸郭からの呼吸困難および水頭症からの神経学的欠損に起因する(Hallら、1969)。Yangら(1977)は、ホモ接合体における上位頸髄症を報告した。

Hortonら(1988)は、骨端軟骨および成長板軟骨は組織学的に正常な外観を示し、主要なマトリックス構成成分は免疫染色により正常な分布を示すことを見出した。しかし、形態計測学的調査により、成長板は正常よりも短く、短縮はヘテロ接合性軟骨形成不全症よりもホモ接合体で大きいことが示されており、遺伝子投与量効果が示唆されている。Stanescuら(1990)は、ホモ接合性軟骨形成不全症の症例からの上脛骨軟骨に関する組織化学的、免疫組織化学的、電顕的、および生化学的研究を報告した。特異的な異常は定義されなかった。Atermanら(1983)は、ヘテロ接合体に変化が実質的にみられないにもかかわらず、ホモ接合性軟骨形成不全症の顕著な組織学的変化に疑問を呈した。彼らは、数週間または数カ月齢のヘテロ接合体における組織学的研究は行われていないことを指摘した。彼らは、PHAと呼ばれるもの(ホモ接合性軟骨無形成症と推定される)と致死性小人症(187600)との類似性から、後者の病態の一部の症例は軟骨無形成遺伝子座における特に重度の突然変異による可能性があることを示唆した。(46)

Youngら(1992)は、先天性脊椎骨端異形成症(SEDC; 183900)の父親と軟骨無形成症の母親の子供に、致死的な短肢小人症を記載している。Youngら(1992)は、この児は複合ヘテロ接合体ではなく、2つの優性遺伝子の二重ヘテロ接合体であることを示唆した。SEDCおよび軟骨無形成症は、全てではないにしても、ほとんどのSEDC症例がII型コラーゲン遺伝子(COL2A1; 120140)の突然変異に起因するという証拠のため、対立遺伝子である可能性は低いと考えられたが、この遺伝子は軟骨無形成症における突然変異の部位として除外されている。(120)

軟骨形成不全症(146000)が軟骨形成不全症遺伝子座の対立遺伝子によって引き起こされうるという証拠は、軟骨形成不全症の父親の子供および軟骨形成不全症の母親の子供において、軟骨形成不全症で典型的にみられるものよりもはるかに重度で(McKusickら、1973; Sommerら、1987)、ACHホモ接合体のものよりもやや重度ではない成長欠損および骨格のX線学的異常を示した推定遺伝的化合物の観察から得られた。Hugginsら(1999)は、父親がFGFR3遺伝子にG380R軟骨形成不全突然変異(134934.0001)を有し、母親がN450K軟骨形成不全突然変異(134934.0010)を有する軟骨形成不全/軟骨形成不全を有する8か月齢の女児を報告した。Chitayatら(1999)は、同時に、母親がG380R突然変異を有し、父親がN450K突然変異を有する軟骨形成不全/軟骨形成不全を有する幼児を報告した。分子解析の結果、両小児の複合ヘテロ接合性が確認され、ヘテロ接合状態ではどちらの状態よりも重度であったが、ホモ接合ACHよりも重度ではなかった中間の表現型を示した。

ベイトンら(1993)は、ウィーンの病理解剖館で発見された成人の遺伝性骨格形成異常の発表で、横断性脊髄炎で死亡した軟骨形成不全症の61歳男性の骨格を写真で描いた。Randolphら(1988)は古典的強直性脊椎炎(106300)を発症した軟骨無形成患者を報告している。2つの障害の間には基本的な関係はない。観察の重要性は主に、軟骨無形成症における背中の問題が基礎疾患以外の原因による可能性があることを示すことである。

Hunterら(1998)は軟骨無形成症患者193例を対象とした多施設試験のデータを提示した。同博士らは、小児の89.4%が生後2年以内に中耳炎を少なくとも1回発症し、生後1年以内に中耳炎を発症した小児99例中24例が複数の感染症を発症したことを明らかにした。いずれも慢性中耳炎であることが観察され、78.3%の人が生涯のある時点で換気チューブの挿入を必要とした。1~2歳の85例中30例、2~3歳の70例中26例が少なくとも1セットの換気チューブの投与を受けていた。伝音難聴の程度は生涯のいずれかの時期に38.3%に認められ、その大半は4歳以降に発見された扁桃摘出術が38.8%の個人に行われ、累積率は生後4年以内で8.8%、8歳までで25%であった。発話遅延は18.6%の個人で認められ、10.9%が構音問題を有していた;これらの個人の9.5%のみが言語療法を受けていた。歯科矯正上の問題は53.8%の個人で見つかった;これらの個人のわずか3.2%が生後10年以内に来院した。(50)

Hunter et al. (1998)は、10.5%の患者が脳室シャント術後であることを見出した;1人を除いて、すべて10歳になる前に行われた。4歳までに頸髄減圧手術が6.8%の小児に行われていたが、この手技は年長の小児、ティーンエージャー、成人の数多くにも行われており、合計16.5%の人がこの種の手術を受けていた。無呼吸は4歳までに個人の10.9%、全体で個人の16.1%で報告された。(50)

Hunterら(1998)は、脛骨の弯曲を膝間の5cmが超える距離と定義し、脚を真っ直ぐにし、足関節を装着して測定している。これらの基準を用いて、5歳までに9.7%の個人が脛骨弯曲を有することを見出した。これは小児期を通して増加し、成人期まで増加し続け、罹患している人は合計41.6%であった。これらの個体の21.6%に脛骨骨切り術が施行されていた。10歳までに、8.9%の個人が脚に神経学的徴候を有したが、60歳までに77.9%の個人がこれらの徴候を有した。合計24.1%が脊柱管狭窄症の手術を受けており、さらに18%が診断されたが手術は行われていなかった。これらの手術の大部分は40歳以上の個人で行われた。Hunterら(1998)は、難聴の随伴リスクを有する中耳疾患はこれまでに報告されているよりも頻度が高く、軟骨無形成症患者のかなりの数が発話の遅れを経験する一方で、言語療法を受ける患者はごく少数であると結論した。早期頸髄髄減圧の割合は以前に報告されたシリーズと同等であったが、小児期を超えてこのような介入を必要とする患者の割合は同等であった。また、Hunterら(1998)は、かなりの数の患者が十代までに神経学的愁訴を有し、これが成人期には過半数になると結論付けている。(50)

Taskerら(1998)は、ロンドンのGreat Ormond Street Hospital for Childrenに紹介された軟骨無形成症患者17例における心肺機能障害および睡眠障害の特徴を明らかにした。3つの異なる病因群が同定された:1群は相対的腺扁平上皮肥大を生じる軽度の顔面中部形成不全を有し;2群は筋性上気道閉塞および頸静脈高血圧による進行性水頭症を生じる頸静脈孔狭窄を有し;3群は大孔圧迫の有無にかかわらず舌下管狭窄に起因する水頭症を伴わない筋性上気道閉塞を有した。また、気道疾患発症の有意な要因として、3群で発症する傾向のある胃食道逆流が同定された。第1群は閉塞性睡眠時無呼吸のみで、腺扁桃摘出術後に著明な症状改善を示した。第2群の患者は、水頭症の外科的治療に反応する中枢性無呼吸を有した;この群の閉塞性睡眠時無呼吸は、アデノ扁桃摘出術に反応しないようであったが、夜間の持続的気道陽圧に反応したようであった。第3群の患者は、進行性の肺性心、閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸、ならびに小気道病理を伴う胃食道逆流があり、大後頭孔減圧術を含む複数の治療法が必要であった。(104)

Pauli and Modaff (1999)は、骨異形成クリニックで定期的な評価を受けている軟骨無形成症の小児126例中4例(3.2%)において、頸静脈球上の天井の欠如を含む右側側頭骨異常を同定し、球部の中耳腔への膨隆を認めた。2例では鼓膜後方の暗青灰色変色を認め、側頭骨CTスキャンで片側頸静脈球離開の存在を確認した。第3の患者では、試験的鼓室開放術中に大きな離開した頸静脈球が観察された;第4の患者では、鼓膜切開術およびチューブ留置の試み中の急激な出血後に、CTスキャンは頸静脈球の骨被覆の欠如を示した。鼓膜下4分の1後方に暗青みがかった変色を伴う5例目に頸静脈球離開が疑われたが、報告時に確認試験は実施されていなかった。Pauli and Modaff (1999)は、頸静脈球の離開は、特に鼓膜切開時のコントロール困難な出血に関して臨床的に重要であり、軟骨無形成症の小児においては、それ以外は説明のつかない難聴、耳鳴、および自己聴取可能な雑音と関連していると指摘した。

Reynoldsら(2001)は、軟骨無形成症の乳児71例を対象に、臨床データおよびコンピュータ断層撮影データを後ろ向きにレビューした。彼らは、乳児の筋緊張低下と大孔サイズとの間に相関を認めなかった。これらの結果から、直接的な関係はなく、椎間孔の大きさは筋緊張低下の重症度に影響しないことが示唆された。彼らは、軟骨形成不全症の乳児の筋緊張低下の唯一の妥当な説明は、脳で発現するFGFR3(134934)の原因となる突然変異の一次効果であると結論付けた。(88)

Van Esch and Fryns (2004)は、FGFR3の古典的なgly380からargへの突然変異(134934.0001)による軟骨形成不全の9歳男児の黒色表皮腫について報告した。(107)

Wynnら(2007)は軟骨無形成症の死亡率に関する42年間の追跡研究を報告した。この研究には、Hechtら(1987)による初期の死亡率研究からの軟骨形成不全症患者718人と、さらに軟骨形成不全症患者75人が含まれた。死亡率は全追跡期間を通じて同程度であった。全年齢の全死亡率および年齢特異的死亡率は有意に増加したままであった。成人では、偶発的および神経学的疾患関連死が増加した。25~35歳の心疾患関連死亡率は、一般集団より10倍以上高かった。このACH集団における全生存期間および平均余命は10年減少した。(117)

 

遺伝

軟骨無形成症は常染色体優性遺伝であり、本質的に完全な浸透率を示す。症例の7/8は新生突然変異であり、生殖の際の効果的なリスク減少は難しい。

Penrose(1955)は、突然変異に対する父親の年齢効果を指摘した。Stollら(1982)は、LPA (Little People of America)、APPT (Association des Personnes de Petite Taille)のフランスのカウンターパートを通して確認された散発例における父親の高齢を報告した。Thompsonら(1986)は、軟骨無形成症の重症度は、平均して親の年齢が上がるにつれて軽減する傾向があることを明らかにした。優性型と区別がつかない劣性型の軟骨無形成症が存在することは疑わしい。劣性遺伝の可能性があるほとんどの報告では、診断の記録は不十分である。

Tiemann-Boegeら(2002)は、突然変異に対する父系の年齢効果の仮説を検証するために、精子における生殖細胞系突然変異頻度の直接分子測定を行った。異なる年齢のドナーからの精子DNAを用いて、彼らは軟骨形成不全を引き起こすFGFR3遺伝子(134934.0001)における1138G−A突然変異の頻度を決定した。年齢に伴う突然変異頻度の増加の大きさは、高齢の父親がなぜこの病態の子供をもつ可能性が高いのかを説明するには不十分であった。この矛盾を説明する多くの代替案が考えられた。これには、突然変異を保有する精子に対する選択、または精子中に修復されず、試験で用いたPCR法では効率的に検出されなかった変異前病変の年齢依存性の増加などがある。(106)

CohnとWeinberg (1956)は罹患した同胞をもつ双生児を報告した。(これは軟骨無形成であったかもしれない、例えば200600.)キアリ(1913)は父親が軟骨無形成であった同胞に罹患したと報告した。母親が平均的な身長の姉妹であった最初のいとこ2人は、明らかな軟骨無形成症を有していた(Wadia, 1969)。ほとんどの優性遺伝子は浸透率の低下に基づいてこれらのような観察を説明するのに十分なばらつきを示しているが、軟骨無形成症ではそうではない。(15)

性腺モザイク現象(または精原細胞突然変異)は、正常な両親からの罹患した同胞に対する考えられる説明である。Bowen (1974)は性腺モザイク現象の可能性を報告しており、正常な両親の2人の娘は軟骨無形成症であった。娘のうち1人は2人の子供を有し、そのうち1人は軟骨形成不全症でもあった。Frynsら(1983)は、正常な両親から生まれた軟骨無形成の姉妹3人を報告している。Philipら(1988)は、古典的軟骨無形成症の娘が3人いる男性の症例について、2人の異なる女性を報告した。

Hendersonら(2000)は、平均的な身長の両親から生まれた軟骨無形成症の兄弟例を報告している。両小児とも1138G-C因果変異(134934.0002)を有し、これはまた、罹患していない母親の末梢白血球の28%において見出された。そこで著者らは、この突然変異について、彼女が生殖細胞系列であると同時に体細胞モザイクであると仮定した。(39)

Sobetzkoら(2000)も、罹患していない両親をもつ兄妹に軟骨無形成症を報告している。同胞は古典的な1138G-A突然変異(134934.0001)を共有し、また罹患していない父親由来の4pハプロタイプを共有した。父親の精子は入手できず、性腺モザイク現象の証拠は実証できなかった。(96)

罹患したいとこは、2つの独立した突然変異の同時発生によるものと考えられた。これはおそらくマクシックの意見では、かつてFitzsimmons (1985)によって取り除かれた二番目のいとこでの事例であった。Reiserら(1984)は、予想外の家族性再発を来した6家系を検討し、これらの再発は単に2つの独立した偶然事象の結果であると仮定した。DodinvalとLe Marec (1987)は2家系を報告しており、それぞれ軟骨無形成症の症例が2例認められた。1家系では、女児とその大おばが罹患し、もう1家系では、男女のいとこが罹患した。胚モザイク現象も父親の年齢効果も、精原細胞の補充の仕方に基礎をもつようである。この特徴は、男性の配偶子形成と女性の配偶子形成を区別するものである。Clermont (1966)に概説されているように、精原細胞は成熟した精子につながる減数分裂を開始する前に、数回の有糸分裂を経る。有糸分裂の産物の一部は、精原細胞の供給を補充するために「細胞バンク」に戻される。したがって、DNA複製の際に起こる突然変異が蓄積し、父親の年齢効果や胚モザイク現象の基礎となる。Hoo (1984)は、正常な両親をもつ兄弟における反復性軟骨無形成症の可能な機序として、小さな挿入転座を示唆した。Crow (1997)は、「男性主導の進化」について考察し、一般に男性の方が女性よりも突然変異率が高いことを示す証拠を述べる中で、30歳の男性の精子細胞をつくるのに必要な細胞分裂の回数は400回と推定されている。卵をつくる細胞分裂の回数は、年齢に関係なく24回である、と述べている。突然変異率が細胞分裂に比例するならば、男女比は17に等しいはずである。実際、複製の数よりも高い速度で突然変異率が増加するかのように、データはより高い比率を示している。もし転写の忠実度と修復機構の効率が加齢とともに低下するならば、このことは驚くにあたらない。EllegrenとFridolfsson (1997)による雌雄鳥類での研究は、鳥類におけるDNA配列の雄駆動進化を支持するようであった。

ACH遺伝子のホモ接合体の重篤な表現型と軟骨形成不全症が対立遺伝子疾患である可能性について、軟骨形成不全症の臨床的特徴の考察と関連して考察した。

Langerら(1993)は、軟骨無形成症および偽軟骨無形成症(177170)に対して二重ヘテロ接合であった患者を記述している。Woodsら(1994)は、父親が偽軟骨形成不全症で母親が軟骨形成不全症であり、2人の娘が二重に罹患し、息子が軟骨形成不全症のみであった家系を記述している。出生時、2人の娘は軟骨無形成症であると思われた。その後、固定した腰椎ギブスの発症、脊椎の異常なX線学的変化、手の関節弛緩の増加、および特徴的な歩行と手の姿勢により、偽軟骨形成症の出現が明らかになった。(57)

Flynn and Pauli (2003)は、X線所見がLangerら(1993)およびWoodsら(1994)の記載と実質的に同一であった4例目の症例を記述している。彼らは、発端者全員が当初軟骨無形成症のみを有すると考えられていたという事実は驚くにはあたらないとコメントした。なぜなら、偽軟骨形成症の特徴は通常、罹患者では2歳を過ぎるまで同定できないからである。Langerら(1993)が記載した患者は、7.5歳時に腰部脊柱管狭窄症を発症した。Woodsら(1994)の報告では両同胞とも大後頭孔の狭窄が十分に強く、除圧を必要とする高位頸髄症を引き起こしていた。(26)

FlynnとPauli (2003)は、発端者、彼女の母親、および彼女の母方の祖父が、軟骨形成不全症および骨形成不全症I型(166200)のための二重ヘテロ接合体であった家系を記述した。X線検査および臨床検査では、両疾患の特徴が示され、いずれも各疾患単独のヘテロ接合体の個体で予想されるよりも顕著ではなかった。(26)

性腺モザイク現象のため、親が罹患していない軟骨無形成症の小児の同胞における軟骨無形成症の再発リスクは、おそらく突然変異率の2倍を超えると考えられるが、測定されていなかった。MettlerとFraser (2000)は、カナダの11の遺伝学センターからデータを収集し、443人に1人、つまり0.02%の推定値に到達した。

Stoll and Feingold (2004)は、先天異常の小児の親において、催奇形性と発がんとの関連がより高いがんリスクによって示されるかどうかを決定するために分析を行った。軟骨無形成症では、新生突然変異は父親由来であり、男性の減数分裂および体細胞、有糸分裂細胞に作用する「ミューテーター」遺伝子の存在という仮説が両性で提起され、がんの発生に有利に働く可能性がある。軟骨無形成症の男性76人と女性72人を含むアンケート調査により、StollとFeingold (2004)は、父方の祖父と祖母が母方の祖父と祖母(24)より有意に多くの(56)を有することを見出した(カイ二乗=14.80,p<0.001)。(100)

健康な非血縁親の第1および第3の妊娠の産物である3人の同胞において、Natacciら(2008)は、FGFR3遺伝子(134934.0001)におけるG380R突然変異についてのヘテロ接合性を同定した。両親由来のリンパ球DNAには突然変異は認められなかったが、37歳の父親由来の精子試料のDNA分析はG380R突然変異を示した。著者らは、これは、その後の受胎で反復性軟骨無形成症を引き起こした胚モザイク症の2番目の報告症例であると述べた。

 

マッピング

Strom (1984)およびEngら(1985)は、軟骨形成不全症においてII型コラーゲン遺伝子の異常を発見したと報告した。このような欠損があれば、硝子体にII型コラーゲンが存在することから、軟骨無形成症における眼の異常が予想される。SED congenitaは、硝子体変性および難聴を伴う骨格異形成を合併する優性疾患であるため(II型コラーゲンに対する抗体を用いた実験研究では、このコラーゲン型が中耳に代表されることが示されている)、II型コラーゲンの構造的欠損のより妥当な候補であった;その後、SEDCのCOL2A1遺伝子に実際に欠損が認められた。Engら(1985)の報告は1986年に取り下げられた。なぜなら、「C. StromおよびC. Engの研究室で作成された図は不適切に組み立てられたため、論文の結論を支持するためには使用できないからである。」FrancomanoおよびPyeritz(1988)は、罹患者49人およびマルチプレックス家系2家系のゲノムDNAの分析において、遺伝子に及ぶプローブの使用により軟骨形成不全における突然変異の部位としてCOL2A1を除外した。サザンブロット分析では肉眼的再配列は見られず、多重家系における連鎖研究は軟骨無形成およびCOL2A1対立遺伝子の不一致遺伝を示した。COL2A1への連鎖に対する証拠は、Ogilvieら(1986)によって以前に提示されている。それらの研究から、Finkelsteinら(1991)は、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンコア蛋白質(CSPGP)遺伝子座における突然変異は軟骨無形成または偽軟骨無形成(177170)を引き起こさないと結論した。

Edwardsら(1988)は、Neurofibromatosis Foundationの全国総会で、17番染色体長腕に及ぶ転座を有する軟骨形成不全症および神経線維腫症(162200)の2人の患者の報告についてコメントした。いずれの場合も、切断点は連鎖研究による神経線維腫症遺伝子の局在と一致する領域であった;3番目の一致する軟骨形成不全症と神経線維腫症の症例にも言及した。Korenbergら(1989)およびPulstら(1990)は、連鎖解析によって軟骨無形成遺伝子座が、ヒト17番染色体上の神経線維腫症-1の遺伝子に隣接する2群のマーカーの間にマップされないことを示した。Verloesら(1991)は、軟骨形成不全の乳児に円錐神経芽細胞腫を観察し、軟骨形成不全遺伝子が神経芽細胞腫遺伝子座(256700参照)が位置していると思われる第1染色体短腕に位置している可能性を示唆した。

DNAマーカーを用いる連鎖研究によって、Velinovら(1994)およびLe Merrerら(1994)は、軟骨形成不全および軟骨形成不全の遺伝子を、第4染色体の短腕の遠位領域(4p16.3)にマッピングした。Francomanoら(1994)は、同様に、この領域からの無軟骨形成症および8個の匿名ジヌクレオチド反復多型マーカーを有する18個の多世代ファミリーを用いて、ACH遺伝子を4p16.3にマッピングした。遺伝的異質性の証拠は認められなかった。組換えファミリーの解析により、ACH遺伝子座はD4S43とテロメアの間の2.5‐Mb領域に局在した。

 

分子遺伝学

軟骨形成不全の遺伝子が連鎖分析によって4p16.3に割り当てられると(Le Merrer et al., 1994; Velinov et al., 1994; Francomano et al., 1994)、原因となる突然変異が候補遺伝子アプローチによって同定され、最初のマッピング報告の6ヶ月以内に報告された。線維芽細胞増殖因子受容体-3の遺伝子の突然変異(134934)は、Shiangら(1994)によって同定され、Rousseauら(1994)によって独立して同定された。FGFR3遺伝子は、ACH遺伝子およびハンチントン病遺伝子と同じ領域、4p16.3に予めマッピングされていた。Shiangら(1994)が研究した軟骨無形成症罹患染色体16個のうち15個の突然変異は同じであり、cDNAのヌクレオチド1138(134934.0001)におけるGからAへの転移であった。ヌクレオチド1138でのGからAへの移行を伴わない唯一の他のACH罹患4番染色体上の突然変異は、この同じ位置(134934.0002)でGからCへの変換を有した。どちらの突然変異も、FGFR3の膜貫通ドメインにある成熟蛋白質の380位のグリシンに対するアルギニン残基の置換をもたらした。変異はCpGジヌクレオチドに位置した。Rousseauら(1994)は、研究された全ての症例においてG380R突然変異を見出した: 17の散発性症例および6の無関係な家族性症例。突然変異率が高いことから、軟骨形成不全症遺伝子は大きく、多くの突然変異のいずれか1つでも同じまたは類似の(軟骨形成不全症)表現型につながる可能性があると予測されていたかもしれない。これは明らかにそうではない。軟骨無形成症の柱頭を有するWolf-Hirschhorn症候群(194190)患者の報告がないという事実は、表現型がハプロ不全以外の何らかの機序によるものであることを示している可能性があり、例えば、ドミナントネガティブまたは機能獲得効果を表している。

(Shiangら(1994)およびRousseauら(1994)の独立した研究は、それぞれCell誌7月29日号およびNature誌9月15日号に報告された。) Bellusら(1995)は、血縁関係のない軟骨腫154個のうち150個がFGFR3遺伝子のヌクレオチド1138にGからAへの移行(134934.0001)を有し、3個がGからCへの移行(134934.0002)を有することを見出した。全153例がgly380からargへの置換を有しており、1例の非典型例ではgly380からargへの置換が欠落していた。FGFR3遺伝子のヌクレオチド1138は、当時発見されたヒトゲノム中で最も変異可能なヌクレオチドであった。Superti-Furgaら(1995)は、グリシン-380をアルギニンに変えるヌクレオチド1138の突然変異を保有していないが、近くのグリシンをシステインで置換する突然変異(134934.0003)を有する軟骨無形成症の新生児の症例を報告した。

FGFR3遺伝子を単離し、ハンチントン病遺伝子の探索に関連して研究した。胚性マウス組織におけるFGFR3 mRNAの分布は、FGFR1(136350)およびFGFR2(176943) mRNAよりも制限されていることがわかった。発達中の中枢神経系以外では、FGFR3 mRNAの最高レベルはすべての骨の骨前軟骨原基にあることがわかり、軟骨内骨化の間、FGFR3は安静時では検出されたが肥大軟骨では検出されなかった(Peters et al.、 1993)。グリシンからアルギニンへの置換は、疎水性膜貫通ドメインの構造、機能、またはその両方に大きな影響を及ぼし、受容体の機能に大きな影響を及ぼす可能性が最も高い。6つのACHホモ接合体のうち5つはGからAへの移行についてホモ接合であり、ホモ接合体のうち2つの親を含む6つの散発性症例の各々は1138A対立遺伝子および野生型対立遺伝子についてヘテロ接合であった。FGFR3転写物が胎児および成人の脳(あらゆる組織の中で最も高いレベルを有する)に存在するという事実は、軟骨無形成症で起こると考えられている巨大脳症に関連している可能性がある(Dennisら、1961)。

FGFR3は、第3の免疫グロブリンドメイン(IgIII)の最後半分をコードする2つの異なるエキソンを交互に使用することにより、遺伝子産物の少なくとも2つのアイソフォームコードし、これは主にリガンド結合特異性に関与する。イソ型は種々の線維芽細胞増殖因子によって優先的に活性化される。

Rumpら(2006)は、同じ対立遺伝子上のFGFR3遺伝子における2つのde novo突然変異:共通のG380R突然変異(134934.0001)およびL377R(134934.0027)によって引き起こされる重篤な形態の軟骨形成不全を有するオランダの乳児を報告した。対立遺伝子特異的PCR分析により、2つの突然変異がシスにあることが確認された。出生時より上気道閉塞、肺低形成、頸髄圧迫の合併により、多発性低酸素エピソードを伴う重度の呼吸困難を呈していた。最終的に人工呼吸器依存となり、4か月齢で死亡した。(91)

Horton (2006)は軟骨無形成症における基本的欠損の性質に関する研究をレビューした。1994年に軟骨無形成症の基礎としてFGFR3の突然変異が同定された後、この突然変異が線状骨成長をどのように妨害したかに注目が向けられた。マウスを用いたノックアウト実験とFGFR3受容体の生化学的研究の併用により、FGFR3は成長板における軟骨細胞の増殖および分化の負の調節因子であり、軟骨無形成および関連疾患の突然変異は受容体を活性化することが明らかになった。したがって、これらは機能獲得型突然変異とみなすことができる。(48)

Heuertzら(2006)は、共通の変異G380RおよびN540Kが除外された、軟骨形成不全を有する25人の患者および軟骨形成不全を有する1人の患者において、FGFR3遺伝子の18個のエキソンをスクリーニングした。著者らは、軟骨形成不全の患者における1を含む7つの新規ミスセンス突然変異を同定した(S279C; 134934.0030)。Heuertzら(2006)は、6個の細胞外突然変異のうち4個が追加のシステイン残基を生じ、重度の表現型と関連していたことに注目した。(40)

 

診断

診断は典型的な臨床的および放射線学的特徴に基づく;重度の軟骨形成不全からの描出は任意であろう。

軟骨形成不全を引き起こす非常に限られた数の突然変異の実証およびそれらを検出することができる容易さ(1 PCRおよび1制限消化)は、リスクのある家族におけるACHホモ接合体の出生前診断のための簡単な方法を提供し、そこでは親は1138Aまたは1138C対立遺伝子のいずれかについてヘテロ接合体である(Shiangら、1994)。Shiangら(1994)は、ACHホモ接合体胎児のリスクのある妊娠のスクリーニング以外に、「ACH突然変異の診断検査のその他の適用は禁止すべきである」という意見を表明した。Bellusら(1994)は、妊娠10週4日の絨毛サンプリングによる出生前診断を実践しており、両親とも軟骨無形成症であった。両親と胎児は、より一般的なGからAへの移行についてヘテロ接合であることが示された。ホモ接合性軟骨無形成症は除外した。

 

▼ 臨床管理

追跡および管理のための勧告は、軟骨無形成症に関する最初の国際シンポジウム(Nicolettiら、1988)およびHortonとHecht (1993)によってレビューされた。勧告には以下のものが含まれていた:軟骨形成不全症に対して標準化された成長曲線を用いた成長および頭囲の測定(Hortonら、1978);重度狭窄の症例における注意深い神経学的検査(CT、MRI、体性感覚誘発電位および睡眠ポリグラフを含む)および大孔の外科的拡大;頻繁な中耳感染症および歯牙叢生の管理;幼児期に始まる肥満を制御するための手段;まだ実験的であり、四肢骨の延長が行われている成長ホルモン療法(Hortonら、1992);脚の弯曲を矯正するための脛骨骨切り術または腓骨成長板の骨端線固定術;成人早期に典型的に発現する脊柱管狭窄症に対する腰椎椎弓切除術;帝王切開による軟骨形成不全症の妊婦の出産;および超音波による罹患胎児の出生前検出。

Hunterら(1996)は、軟骨無形成の小児は軟骨無形成の身長曲線の平均体重の1 SD以内にとどまることを推奨した。(51)

Hoover-Fongら(2007)は、出生から16歳までの軟骨無形成症の小児に対して、年齢、性別特異的成長曲線のための体重を開発した。軟骨無形成症の334人を対象とした縦断的、後ろ向き、単一観察者コホート研究からチャートを構築した。研究者らは、このチャートをHortonら(1978)が開発した年齢チャートの現在の身長、およびHunterら(1996)が開発した身長チャートの体重と併用できると提案した。(43)

Shohatら(1996)は、遺伝子組換えヒト成長ホルモン(hGH)処理が軟骨無形成症および軟骨低形成症を有する個体の成長速度および割合に及ぼす影響を検討した。6か月間の観察、12か月間のhGH療法(0.04mg/kg/日)、および6か月間の治療後成長速度決定を含む24か月間にわたる15人を研究した。アコンドロプラストのhGH処理中の平均成長速度(5.3+/1.6cm)は、前処理(4.0+/1.0cm/年、P<0.01)および後処理期間(3.1+/1.3cm; P<0.001)と比較して有意に増加した。軟骨形成不全症の小児4例では、hGH治療中の成長速度は、治療前および治療後の期間中、それぞれ7.0+/2.4cm/年および4.9+/1.5cm/年であった。軟骨無形成者では、下部セグメントのみの成長速度の有意な増加が認められた(1.1+/1.6cm/年から3.1+/1.2cm/年、P<0.02)。意外なことに、この治療は体幹の成長速度よりも四肢への影響が少ないようには思われず、したがって、1年間の治療中は体格不均衡を増大させない。(94)

Watersら(1995)は軟骨無形成症における閉塞性睡眠時無呼吸の治療成績を検討した。治療は、腺扁桃摘出術、体重減少、および鼻マスク持続陽圧呼吸(CPAP)を行った。彼らは、睡眠構造の乱れの測定値の改善と、神経機能の改善を示す何らかのエビデンスを観察した。(113)

Weberら(1996)は、軟骨無形成症の思春期前の小児6例(2~8歳)を対象に、遺伝子組換えヒト成長ホルモン治療の効果を検討した。彼らにGH用量0.1IU/kg/日を皮下投与した。治療期間中、成長速度は3例で1.1から2.6cm/年に増加したが、他の患者では変動は検出されなかった。2例では骨年齢のわずかな進行を除いて、試験中に副作用は観察されなかった。彼らの所見は、GH治療に対する反応の個人差を確認した。(114)

Horton (2006)は軟骨無形成症研究のマイルストーンをレビューした。軟骨無形成症の分子病因が明らかになるにつれて、関心は過活動受容体の作用に対抗することを意図した治療にシフトした。1つの戦略は、FGFR3チロシンキナーゼに対して選択された化学的阻害剤を含んでいた。第二は、FGFR3へのFGFリガンドの結合を妨害するために抗体を遮断することに依存した(Aviezerら、2003)。第三の可能性には、Yasodaら(2004)によって、成長板軟骨細胞におけるMAPキナーゼシグナル伝達経路のFGF誘導活性化をダウンレギュレートし、マウスにおける軟骨無形成突然変異の影響を打ち消すことが示されているC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP; 600296)が関与している。(48)

軟骨無形成症および致死性異形成症(187600)では、脊柱管および大後頭孔狭窄症が重篤な神経学的合併症を引き起こしうる。Matsushitaら(2009)は、軟骨無形成症のマウスモデルと同様に、ホモ接合性軟骨無形成症および致死性異形成症のヒト症例において、脊椎および頭蓋底における早発性軟骨合併症閉鎖を観察した。両種において、早期軟骨結合閉鎖は骨形成の増加と関連していた。マウスにおけるFgfr3の軟骨細胞特異的活性化は、早期軟骨結合閉鎖を誘導し、軟骨結合周辺の骨芽細胞分化を増強した。軟骨細胞におけるFGFシグナル伝達は、MAPK依存的に骨形成タンパク質(Bmp)リガンド(例えば、BMP7、112267) mRNA発現を増加させ、Bmpアンタゴニスト(例えば、noggin、602991) mRNA発現を減少させたことから、骨形成の増加におけるBmpシグナル伝達の役割が示唆される。増強された骨形成は、骨化中心の融合を加速し、軟骨内骨成長を制限するであろう。著者らは、ヘテロ接合性軟骨無形成症患者における脊柱管および大後頭孔狭窄は、早発性軟骨合併症閉鎖を介して起こる可能性があると提唱した。もしそうであれば、軟骨無形成症のこれらの合併症に対するいかなる成長促進治療も、軟骨合併症閉鎖のタイミングに先行しなければならない。

C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の経路を阻害することにより、FGFR3下流シグナル伝達に拮抗する。Lorgetら(2012)は、中性エンドペプチダーゼ(NEP; 120520)消化に対する抵抗性のため、血漿半減期が延長した39アミノ酸のCNPアナログ(BMN 111)の薬理活性を報告した。軟骨無形成症のヒト成長板軟骨細胞において、Lorgetら(2012)は、細胞外シグナル調節キナーゼ1(ERK1; 601795)および2(ERK2; 176948)のリン酸化の減少を示し、このCNPアナログがFGF媒介MAPキナーゼ活性化を阻害することを確認した。同時に、Lorgetら(2012)は、Fgfr3(Y367C/+)マウスの表現型を分析し、このマウスモデルにおいて軟骨形成不全関連臨床的特徴の存在を示した。Lorgetら(2012)は、Fgfr(Y367C)ヘテロ接合マウスにおいて、CNPアナログでの処置が骨成長の有意な回復をもたらしたことを見出した。また、頭蓋骨の平坦化、交叉咬合の減少、脛骨および大腿骨の直線化、成長板欠損の矯正など、軸および虫垂骨格長の増加、および小人症関連の臨床的特徴の改善も観察された。Lorgetら(2012)は、これらの結果から、NEP耐性CNPアナログであるBMN 111が軟骨形成不全症および軟骨形成不全症の患者に有益であるという概念の証明が得られると結論した。

Savarirayanら(2019)は、5~14歳の軟骨無形成症の小児35例を対象に、ボソリチド(C型ナトリウム利尿ペプチドの生物学的アナログ)を1日1回皮下注射で投与した第2相用量設定および延長試験の結果を報告した。全例に有害事象(主に注射部位反応)が認められ、重篤な有害事象は35例中4例に認められた。6例で治療が中止され、1例は有害事象のためであった。投与開始後6ヵ月間では、15mcg/kgの用量まで用量依存的な年間増殖速度の増加が認められ、15及び30mcg/kgの用量で42ヵ月まで持続的な増加が認められた。15~30mcg/kgの用量間で有効性や安全性に差は認められず、さらなる評価のための低用量の選択が支持された。(92)

 

集団遺伝学

軟骨無形成症の有病率に関する初期の推定値は、誤診のため間違っていることは間違いない。例えば、Wallaceら(1970)は軟骨無形成症の例として2人の女性同胞を報告した;両者は新生児期に死亡し、軟骨異栄養症、中心性ハレリップ、低形成肺、および水頭症に加えて、これらを示した。X線検査を行わなければ、この病態の性質を同定することは不可能であるが、確かに真の軟骨無形成症ではない; Jeune仮死性胸部ジストロフィー(208500)、致死性小人症(187600)、軟骨無形成症がそれぞれの可能性である。

現代の診断基準を用いて、Gardner(1977)は突然変異率を0.000014と推定した。Orioliら(1986)は、出生349,470例(生児および死産)における骨格形成異常の頻度について報告している。軟骨無形成症の有病率は0.5~1.5/10,000出生であった。突然変異率は1世代あたり配偶子あたり1.72~5.57×10(-5)と推定された。記載された範囲は、症例によっては診断の不確実性の結果である。(致死性異形成/軟骨形成不全症群は0.2~0.5/10,000出生の有病率であった。骨形成不全症は0.4/10,000出生の有病率であった。間質性異形成症の1症例のみが同定された。)デンマークのFyn郡において、AndersenとHauge (1989)は14年間に生まれた全ての小児の研究により、全身性骨異形成症の有病率を決定した。「出生時の点有病率」と呼ばれる数字は、軟骨形成不全症が一般的に考えられているよりも少なかったが(100,000人あたり1.3人)、骨形成不全症(21.8人)、晩発性多発性骨端異形成症(9.0人)、軟骨形成不全症(6.4人)、大理石骨病(5.1人)、および致死性異形成症(3.8人)の頻度が高いことがわかった。Stollら(1989)は、1世代あたりの配偶子あたりの突然変異率が3.3 x 10(-5)であることを見出した。スペインでは、Martinez-Friasら(1991)は、軟骨無形成症の頻度を出生100,000人あたり2.53人であることを明らかにした。常染色体優性奇形症候群の総有病率は100,000出生当たり12.1であった。

米国の7つの集団ベースの先天異常モニタリングプログラムのデータを用いて、Wallerら(2008)は軟骨無形成症および致死性異形成の有病率を推定し、高齢の父親の年齢とこれらの病態との関連に関するデータを提示した。軟骨無形成症の有病率は10,000出生当たり0.36~0.60(1/27,780~1/16,670出生)であった。致死性異形成の有病率は10,000出生当たり0.21~0.30(1/33.330~1/47,620)であった。データから、致死性異形成は軟骨無形成症の1/3~1/2の頻度であることが示唆された。モニタリングプログラム間のこれらの条件の有病率の差は、ランダムな変動と一致していた。テキサス州では、25~29歳、30~34歳、35~39歳、40歳以上の父親は、若い父親と比較して、子供の間でde novo軟骨無形成症および致死性異形成の割合が有意に増加していた。

 

疾患概念の歴史

Hardy-Weinbergの法則ファームのWeinberg (1912)が、散発性の症例は初生よりもしばしば最後に生まれたものであるとRischbiethとBarringtonが集めたデータで指摘したことは歴史的興味深い。デンマークのMorch (1941)とHobaek (1961)による研究は、完全な集団研究の初期の例であった。

Kozma (2006)は古代エジプトからの小人症の初期の生物学的証拠のいくつかを記載し、年代はBCE4500年にまでさかのぼった。高温、乾燥気候および自然および人工ミイラ化のため、エジプトは軟骨無形成症に関する考古学的情報の主要な源である。(53)

BernalとBriceno(2006)は、約2500年前に現代のコロンビアとエクアドルの境界に存在したTumaco-La Tolita培養物から菓子アーチファクトを調べ、頭部、胸部、腕からなるフィギュリンを記載した。フィギュリンは頭蓋変形、顕著な前額、低鼻梁、顎前突、短頸を示し、軟骨形成不全を示唆する特性を示した。BernalとBriceno(2006)は、これらのアーチファクトは疾患の最も初期のアーチスティックな表現の一つであると信じていた。(8)

Kozma (2008)は、古代エジプトにおける骨格形成異常、特に軟骨形成不全症の詳細な歴史的レビューを提供した。(54)

 

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ4匹。

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プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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