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発達性てんかん性脳症6B（DEE6B・非Dravet型）は、SCN1A遺伝子の「機能獲得型」変異によって生後3か月までに発症する、極めて重い乳児期のてんかんです。最大の特徴は、Dravet症候群では発作を悪化させるとして絶対に避けるナトリウムチャネル遮断薬が、DEE6Bでは逆に著効する場合があるという点です。同じSCN1A遺伝子でも、変異が「働きを失わせる」のか「働きを過剰にする」のかで、選ぶべき薬が真逆になります。本記事では、この逆説のしくみから、症状・検査・治療・ご家族へのサポートまでを臨床遺伝専門医がやさしく解説します。
Q. 発達性てんかん性脳症6B（DEE6B）とはどんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. SCN1A遺伝子の「機能獲得型」変異により、生後6〜12週という極めて早い時期に難治性のてんかんと激しい不随意運動を起こす、重い神経発達症です。同じSCN1Aが原因でも、Dravet症候群（機能喪失型）とはしくみが正反対のため、Dravetで禁忌のナトリウムチャネル遮断薬が、DEE6Bでは第一選択になりうる点が決定的に異なります。だからこそ「SCN1A陽性」で終わらせず、変異がチャネルにどう働くかまで見極める精密医療が重要です。
- ➤原因 → SCN1A（Nav1.1チャネル）の機能獲得型ミスセンス変異。多くは新生突然変異
- ➤逆説のしくみ → 過剰興奮 →「脱分極ブロック」で抑制性ニューロンが沈黙 → 脳の抑制が外れる
- ➤症状 → 生後3か月未満の難治てんかん＋コレアテトーゼなどの激しい不随意運動＋重度発達遅滞
- ➤治療 → ラコサミドやカルバマゼピンなどのナトリウムチャネル遮断薬が著効した報告がある
- ➤鍵 → 遺伝子名の特定だけでなく「機能獲得か機能喪失か」の解釈が治療を左右する
1. 発達性てんかん性脳症6B（DEE6B）とは
発達性てんかん性脳症6B（Developmental and Epileptic Encephalopathy 6B、略してDEE6B）は、乳児期のごく早い時期に発症する、非常にまれで重い神経発達症です。国際的な遺伝病データベースであるOMIMには「OMIM 619317」として登録されており、学術的には「非Dravet型のSCN1A関連てんかん性脳症」とも呼ばれます[4]。原因は、脳の神経細胞にあるナトリウムの通り道（チャネル）を作るSCN1A遺伝子の変化です。
長いあいだ、SCN1A遺伝子の異常といえば「機能喪失型」、つまりチャネルの働きが弱くなるタイプが中心で、その代表がDravet症候群（DEE6A、OMIM 607208）でした[5]。ところが近年、同じSCN1A遺伝子でも「機能獲得型」、すなわちチャネルが過剰に働くタイプの変異が、Dravet症候群とはまったく異なる、より早く・より重い病気を引き起こすことがわかってきました。それがDEE6Bです[2]。
💡 用語解説：てんかん性脳症（はったつせいてんかんせいのうしょう）
「てんかん発作そのもの」や「絶え間ない脳の電気的な乱れ」が、脳の発達を直接さまたげてしまう状態をいいます。発作を抑えるだけでなく、発達への影響を最小限にすることが治療の目標になります。「発達性てんかん性脳症（DEE）」という呼び方は、発作と発達障害の両方が病気の本質であることを示しています。
💡 用語解説：電位依存性ナトリウムチャネル（Nav1.1）
神経細胞が電気信号（活動電位）を出すために、ナトリウムイオンを細胞内へ通す「ゲート付きの通り道」です。SCN1A遺伝子はそのうちNav1.1という種類を作ります。Nav1.1は、脳の興奮を「抑える側」の神経細胞（抑制性介在ニューロン）でとくに重要な役割を担っています。ここが正しく働かないと、脳全体の興奮と抑制のバランスが崩れ、てんかんが起こりやすくなります。
SCN1A遺伝子は2番染色体（2q24）にあり、DEE6Bは常染色体顕性（けんせい・旧称：優性）遺伝の形をとります。ただし報告例の大半は、ご両親には変異がなく、お子さんで初めて新しく生じた新生突然変異（de novo変異）です。Dravet症候群の原因変異の約半数がタンパク質を途中で切ってしまう「トランケーション変異」であるのに対し、DEE6Bを起こす変異の大部分はアミノ酸が1つ置き換わるミスセンス変異です。
💡 用語解説：ミスセンス変異
DNAの1文字（1塩基）が別の文字に変わることで、できあがるタンパク質のアミノ酸が1つだけ別のものに置き換わる変異です。タンパク質は作られ続けるため、その1か所の置き換わりによって、働きが「弱くなる（機能喪失）」ことも「強くなる（機能獲得）」こともあります。DEE6Bでは、この置き換わりがチャネルを過剰に働かせるスイッチになっている点が重要です。詳しくはミスセンス変異の解説ページもご覧ください。
2.「機能獲得」の逆説：なぜ働きすぎでてんかんになるのか
🔍 関連記事：機能獲得型変異とは／機能喪失型変異とは／ドミナントネガティブとは
DEE6Bを理解するうえで最大の難関は、「なぜチャネルが働きすぎる（機能獲得）と、てんかん（脳の異常な興奮）が起こるのか」という、一見矛盾したしくみです。順を追って見ていきましょう。
Nav1.1チャネルは、脳の興奮を「抑える側」の神経細胞、とくにパルブアルブミン陽性ニューロン（PVニューロン）でよく働いています。Dravet症候群のような機能喪失型では、この抑制役のチャネルが弱り、抑制が足りなくなって脳が過剰に興奮します。これは比較的わかりやすい流れです[2]。
ところが機能獲得型のDEE6Bでは、チャネルが通常より低い電位でも開きやすくなり、いったん閉じてもすぐ次の発火に備えてしまいます。一見すると、抑制役のPVニューロンが「がんばりすぎて」かえって脳の抑制が強まりそうにも思えます。しかし実際の神経細胞では、まったく逆のことが起こります。
💡 用語解説：脱分極ブロック
神経細胞は、ナトリウムが流れ込んで「脱分極」し、また元に戻る（再分極する）ことで電気信号をくり返し出せます。ところが機能獲得型ではナトリウムが流れ込みすぎて細胞が元に戻れなくなり、過剰興奮のあまり、かえって発火が完全に止まってしまう状態に陥ります。これを「脱分極ブロック」といいます。アクセルを踏みすぎてエンジンがかぶってしまうようなイメージです。
脱分極ブロックに陥ったPVニューロンは、発火を完全に停止します。抑える役目の細胞が「沈黙」してしまうため、脳の抑制が一気に外れ、強い脱抑制が起こります。これは機能的ドミナントネガティブ効果とも呼ばれ、単純にチャネルの数が半分に減るハプロ不全型のDravet症候群よりも、抑制系ネットワークが一気に・広範に破綻します。これがDEE6BがDravet症候群より早く・重く発症する力学的な土台です[2]。
なお、DEE6Bでもっとも有名な変異であるT226M（p.Thr226Met）では、機能獲得（活性化が起きやすくなる変化）と機能喪失（不活性化も起きやすくなる変化）が入り混じった「混合型」の性質を示すことも報告されており、病態の複雑さに拍車をかけています[2]。
3. SCN1A変異がつくる疾患スペクトラム
SCN1A遺伝子の変異は、「働きをどれだけ・どちら向きに変えるか」によって、まったく異なる病気を生み出します。軽症の家族性熱性けいれん・熱性けいれんプラス（GEFS+）（OMIM 604403）から、重いDravet症候群まで、従来は「機能喪失の度合いが強いほど重くなる」一本道として理解されていました[5][6]。
DEE6Bの発見は、この一本道に「機能獲得というもう一本の道」があることを明らかにしました。下の図のように、SCN1A変異は機能喪失側（GEFS+・Dravet）と機能獲得側（DEE6B・片頭痛）に大きく枝分かれします[2]。
機能獲得側の中でも、効果が「軽〜中等度」だとDEE6B（てんかん）になり、「強い」と家族性片麻痺性片頭痛3型（FHM3）というてんかんではない別の病気になります。興味深いことに、同じ1498番目のアミノ酸でも、スレオニンに変わる（I1498T）とDEE6B、メチオニンに変わる（I1498M）とFHM3になることが報告されています[2]。置き換わるアミノ酸ひとつで運命が分かれるのです。
DEE6Bを起こす機能獲得型変異の中で、もっとも詳しく研究されているのがT226M（エクソン5、c.677C>T）です。2017年のSadleirらの画期的な報告では、早期乳児発症のてんかん性脳症と激しい不随意運動を呈した9名のうち、実に8名がこのT226M変異を共有しており、残る1名はp.Pro1345Ser変異でした。これは強力な「遺伝子型と症状の相関」を示すものです[1]。なお、もっとも重い機能獲得型として、新生児期に先天性多発性関節拘縮（手足の関節が固まる）を伴うNDEEMAという病態も報告されていますが、これはDEE6Bでは通常みられません[2]。
4. DEE6Bの症状：発作と過運動性運動障害
DEE6Bは、生後しばらくは見かけ上ふつうに見える短い時期を経て、生後数週から数か月でてんかん発作・激しい不随意運動・発達の停滞が三位一体となって現れます。以下、主な症状の領域を整理します。
⚡ てんかん発作
- 平均生後9週（6〜12週）で発症
- 半側間代発作・両側強直間代発作
- てんかん性スパスム・焦点性発作
- 多剤に抵抗性（難治）
💫 過運動性運動障害
- コレア（舞踏運動）
- アテトーゼ（ねじれる動き）
- ジストニア（持続的なこわばり）
- 口や舌の異常運動
🧠 発達・運動
- 重度の知的障害・発達の退行
- 意味のある言葉の獲得が困難
- 自力歩行が困難
- 体幹の強い筋緊張低下
🩺 随伴症状
- 嚥下困難で胃瘻が必要なことが多い
- 眼振・点頭痙攣などの眼の異常
- 進行性の脳萎縮（経過とともに）
- 側弯症を合併することがある
DEE6Bを他の病気から際立たせる最大の手がかりが、生後早期から現れる激しい不随意運動（過運動性運動障害）です。生後2〜20か月のあいだに、はじめは小さなピクつきとして静かに始まり、やがてコレア（流れるように動く舞踏運動）・アテトーゼ・ジストニア・口や舌のジスキネジアが複合的に現れます。これらは睡眠中は消えますが、目覚めた直後や興奮時に強まり、姿勢の保持や随意運動の獲得を大きくさまたげます[1]。
💡 用語解説：コレアテトーゼ
「コレア（舞踏運動）」は、体幹・首・顔・舌・手足の筋肉を、不規則に流れるように動かしてしまう不随意運動です。「アテトーゼ」は、手足の先を中心にゆっくりねじれるように動く運動です。この2つが混ざった状態を「コレアテトーゼ」と呼びます。DEE6Bでは、てんかん発作が薬で抑えられた後も、てんかんとは別の動きの障害として残ることが多いのが特徴です。
発作の特徴も知っておくと役立ちます。Dravet症候群では「発熱で初回発作が誘発される」ことが目印になりますが、DEE6Bでは初期の強直・半側間代発作はかならずしも発熱と結びつかず、ワクチン接種を引き金にしたという報告もありません。とはいえ、発熱や高い環境温度は発作を悪化させうる増悪因子であり、報告例の多くで発熱・体温との関連がみられています。また、長く続くてんかん重積も、DEE6Bでは決してまれではなく高頻度にみられます[1]。
5. 検査と診断（脳波・MRI・遺伝子検査）
DEE6Bの診断には、脳波・頭部MRI・遺伝子検査を組み合わせます。重要なのは、初期には脳波もMRIも「正常」に見えることがあるという点です。最初の検査が正常でも、この病気を否定する根拠にはなりません。
脳波（EEG）とMRIの経時的変化
脳波は、発症初期には明らかなてんかん性の波が出ず、背景活動も正常範囲のことがあります。しかし病気が進むと、左右に交互に現れる放電から、多焦点性の棘波、さらにはヒプスアリスミア（無秩序な高振幅の徐波）や二次的な全般化へと、ダイナミックに悪化していきます。頭部MRIも初期は正常か非特異的ですが、過酷な状態が長く続くと進行性の脳萎縮や、脳梁・海馬の低形成といった所見が現れることがあります[1]。
出生後の遺伝子検査
極早期発症の難治てんかんでは、原因が多岐にわたるため、複数の遺伝子を一度に調べる次世代シーケンサー（NGS）パネル検査や全エクソーム解析が診断の決め手になります。生まれたあとは血液・唾液などで調べられます。DEE6Bは生後3か月未満の発症であるため、新生児てんかんNGSパネル検査（SCN1A・SCN2A・KCNQ2などを含む）が適しています。Dravet症候群との異同を確認したい場合はドラベ症候群NGSパネル検査も選択肢になります。
出生前の検査
「診断＝出生前」と思われがちですが、出生前の検査と出生後の検査は目的も方法も異なります。SCN1Aは新生突然変異で生じることが多く、出生前のスクリーニングとしては、単一遺伝子疾患を対象とするNIPTのインペリアルプランにSCN1Aが含まれています。陽性であった場合の確定診断は、絨毛検査・羊水検査による出生前遺伝子診断が選択肢となります。
💡 NIPTと互助会について
当院のNIPTを受けられる方には、互助会（8,000円）により、陽性となった場合の羊水検査費用が全額補助されます。互助会制度があるため、万一陽性となっても確定検査の費用面で安心して進めていただけます。
一方で、DEE6Bのように表現型の幅が広く重い病気では、出生前に見つけることが常に利益になるとは限りません。検査を受けるかどうか、結果をどう受け止めるかは、遺伝カウンセリングでよく話し合い、ご家族で決めていただくことが何より大切です。詳しくは互助会のページもご覧ください。
6. 似た病気との見分け方（鑑別診断）
乳児期早期に発症するてんかん性脳症は数多くあり、見分けるには症状の丁寧な観察と遺伝子検査が欠かせません。とくに重要な鑑別を整理します。
とくにKCNQ2関連てんかんは、発症がさらに早い・強直発作や無呼吸を伴う・ナトリウムチャネル遮断薬が有効なことがある、という点でDEE6Bと似た面があります。だからこそ、分子遺伝学的な確定診断によって原因遺伝子と変異の働きを正確に見極めることが、適切な治療への第一歩になります[1]。
7. 治療の逆転：ナトリウムチャネル遮断薬が第一選択になりうる
DEE6B治療の最大のポイントは、「SCN1A変異＝ナトリウムチャネル遮断薬は禁忌」という従来の常識が、ここでは逆転することです。
💡 用語解説：ナトリウムチャネル遮断薬（SCB）
ラモトリギン・カルバマゼピン・フェニトイン・オキシカルバゼピン・ラコサミドなど、ナトリウムチャネルの働きを抑えるタイプの抗てんかん薬の総称です。Dravet症候群（機能喪失型）では、辛うじて働く抑制性ニューロンの活動まで止めてしまい発作を悪化させるため絶対禁忌とされます。ところが機能獲得型のDEE6Bでは、過剰に働くチャネルを直接抑えるため、むしろ理にかなった治療になりうるのです。
Dravet症候群に対しては、ナトリウムチャネル遮断薬ではなく、フェンフルラミン・スチリペントール・カンナビジオールといった別の作用の薬が標準治療です。これに対しDEE6Bでは、過剰興奮が脱分極ブロックを招いて抑制系を破綻させている病態に、ナトリウムチャネルの過活動を直接抑える遮断薬が論理的かつ効果的な第一選択になりえます。実際、機能獲得型変異を集めた研究では、81%（16例中13例）でナトリウムチャネル遮断薬により発作が減り、悪化はみられなかったと報告されています[2]。
T226M変異例での劇的な治療経過
2023年に報告されたNajera Chavezらの詳細な症例報告は、この治療戦略の威力を示しました。生後9週から発作が始まり、レベチラセタム・ビタミンB6・フェノバルビタール・ケトン食・クロバザムなどに反応せず、毎日3〜6回の難治発作に苦しんでいた男児に対し、遺伝子検査でT226M変異を確認したうえでラコサミドを導入したところ発作が消失。さらに脳波の異常を抑えるためにカルバマゼピンを追加すると脳波も改善し、生後17か月の時点で発作消失を維持していました[3]。
T226M変異例の治療経過（生後9週〜17か月）
ナトリウムチャネル遮断薬の導入で発作が消失し、脳波も改善した経過
生後9週〜：発作発症
交代性の半側間代発作・右手のミオクロニー。初期治療に反応せず。
〜7か月：多剤抵抗性
フェノバルビタール・ケトン食・クロバザムも一時的効果のみ。毎日3〜6回の発作。
9〜11か月：ラコサミド導入
発作の頻度・強度が劇的に低下し、てんかん発作が完全に消失。
11か月：カルバマゼピン追加
脳波上のてんかん性異常波が著明に減少し、背景脳波も改善。
17か月：寛解の維持
発作消失を維持し、脳症パターンも消失。感覚運動発達に明らかな改善（不随意運動は残存）。
ただし注意点もあります。DEE6Bのような機能獲得型に対し、Dravet症候群向けに開発が進む「SCN1Aの働きを高める・増やす治療」（アンチセンスオリゴヌクレオチドや発現増強療法など）を誤って使うと、すでに過剰な状態をさらに悪化させる危険があります。つまり、遺伝子パネルで「SCN1A陽性」と出るだけでは不十分で、変異がチャネルにどう働くかまで評価して個別化することが極めて重要なのです[2]。なお、ここで挙げた薬剤や使い方は専門施設での個別判断によるものであり、本記事は特定の治療を推奨するものではありません。
8. 予後・ご家族へのサポート・遺伝カウンセリング
DEE6Bの予後は現在の医療水準でも厳しく、抗てんかん薬による発作のコントロールは第一歩にすぎません。患者さんとご家族は生涯にわたる多面的な困難に向き合うため、さまざまな専門職による包括的な支援が欠かせません。
💡 用語解説：SUDEP（てんかんにおける予期せぬ突然死）
外傷や溺水などの明らかな原因がないのに、てんかんのある方が突然亡くなってしまう現象です。致死的な不整脈や重い呼吸抑制が関わると考えられています。DEE6BはSUDEPのリスクが高い疾患群に含まれ、報告例の中には10歳でSUDEPにより亡くなった患者さんもいます。発作を確実にコントロールすることは、発達を促すだけでなく、命を守るうえでも重要です。
日常の管理では、複数の専門職による集学的なケアが必要です。重い不随意運動や筋緊張低下のため経口摂取が困難なことが多く、早めの胃瘻造設が栄養と体力を保つ生命線になります。筋緊張や姿勢に対する理学療法・作業療法、発語が難しい場合の代替・拡大コミュニケーション（AAC）を含む言語聴覚療法、そして24時間体制の介護を支えるレスパイトケアや患者家族会への接続も大切です[1]。
遺伝形式と再発リスク
DEE6Bの多くは新生突然変異（de novo変異）で生じ、ご両親には同じ変異がないことが大半です。この場合、きょうだいへの理論上の再発リスクは一般の方とほぼ同程度とされます。ただし、ご両親のごく一部の細胞や生殖細胞にだけ変異が潜む性腺（生殖細胞系列）モザイクの可能性はゼロではないため、次のお子さんを考える際には個別の遺伝カウンセリングが役立ちます。
9. よくある誤解
誤解①「SCN1Aの異常はぜんぶDravet症候群」
SCN1A変異は機能喪失型（Dravet・GEFS+）だけでなく、機能獲得型（DEE6B・片頭痛）もあります。発症時期も症状もしくみも異なり、治療方針は正反対になります。
誤解②「SCN1Aだからチャネル遮断薬は絶対ダメ」
Dravet症候群（機能喪失）では禁忌ですが、機能獲得型のDEE6Bではナトリウムチャネル遮断薬が著効した報告があります。変異の働きを評価してから判断します。
誤解③「不随意運動は発作の一種」
DEE6Bのコレアテトーゼやジストニアは、てんかんとは別の動きの障害です。発作が抑えられた後も残ることが多く、リハビリなど別のケアが必要です。
誤解④「最初の脳波・MRIが正常なら否定できる」
初期は脳波もMRIも正常に見えることがあります。正常所見はDEE6Bを否定しません。症状の経過と遺伝子検査による確定診断が重要です。
よくある質問（FAQ）
🏥 てんかん・遺伝子診断のご相談
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参考文献
- [1] Sadleir LG, et al. Not all SCN1A epileptic encephalopathies are Dravet syndrome: Early profound Thr226Met phenotype. Neurology. 2017;89(10):1035-1042. [PMC5589790] / [PubMed 28794249]
- [2] Brunklaus A, et al. The gain of function SCN1A disorder spectrum: novel epilepsy phenotypes and therapeutic implications. Brain. 2022;145(11):3816-3831. [Brain / doi:10.1093/brain/awac210] / [PubMed 35696452]
- [3] Najera Chavez BC, et al. Use of Sodium Channel Blockers in the Thr226Met Pathologic Variant of SCN1A: A Case Report. Neuropediatrics. 2023. [PubMed 37467773] / [PMC10643020]
- [4] OMIM #619317. Developmental and Epileptic Encephalopathy 6B; DEE6B. Johns Hopkins University. [OMIM 619317]
- [5] OMIM #607208. Dravet Syndrome; DRVT（DEE6A）. Johns Hopkins University. [OMIM 607208]
- [6] OMIM #604403. Febrile Seizures, Familial, 3A; FEB3A / GEFS+. Johns Hopkins University. [OMIM 604403]
