SATB2遺伝子

遺伝子名:　SPECIAL AT-RICH SEQUENCE-BINDING PROTEIN 2; SATB2
別名:　KIAA1034
染色体: 2
遺伝子座:　2q33.1
遺伝カテゴリー: Syndromic-Rare Single Gene variant–Genetic association
関連する疾患：Glass syndrome 612313 AD

omim.org/entry/608148

SATB2遺伝子の機能

SATB2遺伝子は、核マトリックスの付着領域に特異的に結合するDNA結合タンパク質をコードしている。この遺伝子は、核マトリックス付着領域に特異的に結合するDNA結合タンパク質をコードしており、転写制御およびクロマチンリモデリングに関与しています。SATB2遺伝子の欠損は、孤立性口蓋裂および精神遅滞と関連している。

SATB2遺伝子は、核マトリックスのDNA結合タンパク質をコードしており、ゲノムの核マトリックス付着領域に特異的に結合し、転写制御やクロマチンリモデリングに関与している　Leoyklang et al.

Dobrevaら（2003）は、マウスのSatb2がpre-B細胞の免疫グロブリンmu遺伝子座のMAR（147020）に結合し、遺伝子発現を促進するという証拠を発表した。Satb2はSUMO E3リガーゼであるPias1(603566)によって修飾される。Satb2のSUMO結合部位に変異があると、生体内でのSatyb2の活性化能と内在するMARとの結合が増強されるが、SUMO1(601912)やSUMO3(602231)とのN末端融合は、Satyb2を介した遺伝子活性化を低下させた。また、SATB2の核周辺へのターゲティングがSUMO化によって変化したことから、この可逆的な修飾がSATB2の核内DNA局在を調節している可能性が示唆された。

Dobrevaら（2006）は、マウス初代骨芽細胞を用いたクロマチン免疫沈降法（ChIP）と電気泳動移動度分析（EMSA）を用いて、マウスのSATB2が、骨形成の阻害因子であり枝弓形成の制御因子であるHoxa2（604685）のEIIエンハンサーに結合していることを明らかにした。Satb2は、トランスフェクトした骨芽細胞において、Hoxa2のEIIエンハンサーの活性を抑制した。Satb2は、骨芽細胞の分化に関与するBsp (IBSP; 147563)のプロモーターに直接結合し、Ocn (BGLAP; 112260)のプロモーターに間接的に結合することが、ChIP解析とEMSAによって明らかになった。Satb2をマウス筋芽細胞に発現させると、内在性のBspの発現が直接誘導され、Atf4(604064)やRunx2(600211)による内在性のOcnの発現が促進された。さらに、Satb2はAtf4およびRunx2と物理的に相互作用し、これらの転写因子によるDNA結合およびトランザクティヴ化を促進することがわかった。Satb2/Atf4およびSatb2/Runx2のダブルヘテロ接合体マウスは、シングルヘテロ接合体マウスでは見られなかった重度の骨形成不全を示し、Satb2がAtf4およびRunx2の両方と遺伝的に相互作用することが明らかになった Dobreva et al. (2006)は、SATB2は骨格形成の基盤となる転写ネットワークのノードの一つであり、SATB2はDNAに直接結合することで転写調節因子として、また他のDNA結合タンパク質を核内の特定の場所にリクルートする足場タンパク質として機能すると結論づけた。

Leoyklangら（2013）は、HEK293細胞において、野生型および変異型のR239X（608148.0001）SATB2タンパク質が発現し、核に局在することを、免疫蛍光法を用いて明らかにした。変異体タンパク質は、野生型タンパク質と二量体を形成する能力を保持していました。ルシフェラーゼ発現試験では、野生型SATB2は転写活性を阻害したが、変異型SATB2は空ベクターと同様であった。以上のことから、変異型SATB2は野生型タンパク質に対してドミナントネガティブな効果を持つことが示唆された。SATB2遺伝子に変異がある患者は、UPF3B遺伝子に変異があるMRXS14（300676）の患者（300298）と特徴が重なることから、Leoyklangら（2013）は、2つの遺伝子が同じシグナル伝達経路で機能している可能性を探りました。SATB2が変異した患者由来の細胞、およびSATB2のsiRNAによるノックダウンは、UPF3Bの発現が有意に低下していた。クロマチン免疫沈降法により、SATB2がUPF3Bプロモーターに結合していることが示され、ルシフェラーゼレポーターアッセイにより、SATB2の発現がUPF3Bプロモーターを用いた遺伝子転写を有意に活性化することが確認された。また、SATB2の発現がUPF3Bプロモーターを用いた遺伝子転写を活性化することが確認された。

SATB2遺伝子の発現

菊野ら（1999）は、胎児脳cDNAライブラリーから得られたクローンの塩基配列を決定することにより、SATB2をクローニングし、KIAA1034と命名した。この761アミノ酸のタンパク質は、SATB1(602075)と61%の相同性を持つ。RT-PCR ELISA法により、成人の脳では高い発現が、胎児の脳では中程度の発現が、成人の肝臓、腎臓、脊髄および扁桃体、脳梁、尾状核、海馬などの特定の脳領域では弱い発現が検出された。その他の組織や個々の脳領域ではほとんど発現が認められなかった。

Dobrevaら（2003）は、マウスのSatb2をクローニングした。Satb2は、2つの核マトリックス付着領域（MAR）ドメインとC末端のホメオボックスドメインを含む733アミノ酸のタンパク質である。Satb1とは異なり、Satb2には2つのSUMOアクセプターサイトが存在する。ノーザンブロット解析では、Satb2の発現は主に脳と腎臓で検出されたが、胸腺と精巣では異なるサイズの転写産物が低量に検出された。また、いくつかのpre-B細胞株でも発現が確認された。蛍光タグ付きのSatyb2は、トランスフェクトしたヒト胚性腎臓細胞の核マトリックスに局在していた。

発達中の胚性マウスでは、Raingerら（2014）が、口蓋棚、舌、下顎などの頭蓋顔面組織にSateb2の発現を見出した。

SATB2遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

SATB2遺伝子は、ASDの症例で遺伝子破壊につながるバランス型染色体異常（BCA）が確認されたことを受けて、ASDの候補遺伝子として同定された（Talkowskiら、2012年）。また、このBCAで破壊された遺伝子は、同じ報告書の追跡調査において、症例対照のCNV負担、または神経発達障害（NDD）の症例で最低3つのCNVが存在し、対照では存在しないことから、個別に関与していることが明らかになった。

SATB2遺伝子とその他の疾患との関係

グラス症候群

Leoyklangら（2007）は、精神遅滞を伴うか伴わない頭蓋顔面形態異常を有する59人の血縁関係のないタイ人患者の1人において、SATB2遺伝子にヘテロ接合のde novo変異（R239X; 608148.0001）を同定した。この患者は、孤立性口蓋裂、全身性骨粗鬆症、重度の精神遅滞を呈し、グラス症候群（612313）と一致していた。この発見は、頭蓋顔面のパターニングと脳の発達に関わる奇形症候群におけるSATB2遺伝子の役割を示唆するものであった。

Dockerら（2014）は、口蓋裂、重度の発話遅延、筋緊張低下、精神遅滞を有する3歳の女児において、de novoのヘテロ接合のR239X変異（rs137853127）を同定した。この変異は，全ゲノム配列解析によって発見され，サンガー配列解析によって確認された．顔面の特徴は、唾液分泌過多の低緊張顔、多毛、口蓋裂の下降、長い睫毛、鼻先の広い上向きの鼻、小鼻、長い口唇、低くて後方に回転した耳、密集した歯などであった。また、重度の睡眠障害、落ち着きのなさ/多動性、繰り返し起こる癇癪などが見られました。変異体のmRNAが患者の細胞内に存在していたことから、ナンセンスを介したmRNAの崩壊を受けていないことが示唆された。Dockerら（2014）は、SATB2遺伝子が正常な頭蓋顔面パターニングと認知機能の発達に必須であると結論づけている。

Liedenら（2014）は、グラス症候群の20歳の男性において、SATB2遺伝子のデノボ・ヘテロ接合の遺伝子内重複（608148.0002）を同定した。この重複はアレイCGH解析によって発見された。機能的な研究や患者の細胞の研究は行われなかった。

Glass症候群の10歳の女児において、Kaiserら（2015年）は、ハプロ不全になると予測されるSATB2遺伝子のde novoのヘテロ接合性遺伝子内重複（608148.0003）を同定した。この患者は、血縁関係のない両親から生まれ、顕微授精で妊娠した。