遺伝子名: myocyte enhancer factor 2C
別名:　C5DELq14.3, DEL5q14.3
染色体: 5
遺伝子座: 5q14.3
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Syndromic-Multigenic CNV-Functional-Genetic association-Syndromic/Functional
関連疾患:　Autosomal dominant mental retardation syndrome-20
Mental retardation, stereotypic movements, epilepsy, and/or cerebral malformations

omim.org/entry/600662

機能

MEF2C遺伝子にコードされたタンパク質は、造血、心筋形成、神経形成などの多様な発生過程に関与する転写因子である。
MEF2Cは、転写因子のmyocyte enhancer factor-2 (MEF2)ファミリーに属する。MEF2Cは、筋形成、心臓の発達、神経堤と頭蓋顔面の発達、神経発生などにおいて極めて重要な役割を果たしています（Zweier et al.による要約、2010年）。

Breitbartら（1993）は、MEF2Aが筋分化の誘導に関与しているのに対し、MEF2Cは分化状態の維持に関与している可能性を示唆している。

CREB結合タンパク質(CBP; 600140)/p300(602700)およびp300/CBP-associated factor(PCAF; 602203)は、分化時のMEF2Cのコアクチベーターである。Chenら（2000）は、NCOA2がMEF2CのMADSボックスドメインと相互作用することで、MEF2C依存性の転写の共活性化を仲介することを示した。Chenらは、NCOA2がMEF2CのMADSボックスドメインとの相互作用を介して、MEF2C依存性の転写を共活性化することを明らかにし、NCOA2、myogenin (MYOG; 159980)、MEF2Cが筋肉特異的な遺伝子発現を制御するという協同的な相互作用のモデルを提案した。

哺乳類の発生過程において、電気的活動は、適切なシナプス結合を行ったニューロンのカルシウム依存的な生存を促進する。Maoら（1999）は、小脳ニューロンへのカルシウム流入がMKK6（601254）-p38 MAPキナーゼ（600289）カスケードの活性化を引き起こし、p38 MAPキナーゼがMEF2sをリン酸化して活性化することを示した。このカルシウム依存性のp38 MAPキナーゼシグナル伝達経路によって活性化されると、MEF2は、新たに分化した神経細胞の生存に重要な遺伝子の発現を調節することができる。これらの発見は、MEF2がカルシウム制御された転写因子であることを示し、神経系の発達におけるMEF2の機能を、これまでよく知られていた筋分化におけるMEF2の機能とは異なるものとして定義した。

Chenら（2002）は、Carm1（603934）とNcoa2がマウス間葉系幹細胞のMef2cの活性を協調的に刺激することを示し、Mef2c、Grip1、Carm1の間に直接的な相互作用があることを発見した。

Xuら（2006）は、ヒトのMEF2AやマウスのMef2cの発現をマウスの心筋細胞にターゲティングすることで、これらの転写因子を過剰に発現させると心筋症を引き起こしたり、トランスジェニックマウスが過圧負荷後に劇症化しやすくなったりすることを明らかにした。培養心筋細胞では、MEF2AまたはMef2cを過剰発現させると、サルコメラーの乱れやフォーカル・エロンゲーションが生じた。MEF2AとMef2cはともに、細胞外マトリックスのリモデリング、イオンハンドリング、代謝に関わる遺伝子を含む、心臓における同様の遺伝子発現プロファイルをプログラムした。

Potthoffら（2007）は、クラスIIヒストン脱アセチル化酵素（例：HDAC5、605315）が、マウスの遅筋線維、酸化性筋線維においてプロテアソームによって選択的に分解されることで、Mef2が遅筋線維の遺伝子プログラムを活性化できることを示した。骨格筋にHdac5を強制的に発現させたり、Mef2cやMef2d（600663）を遺伝的に欠損させると、活動に依存した速筋線維から遅筋線維への変化が阻害される。一方、高活性のMef2cを発現させると遅筋線維の表現型が促進され、持久力が向上し、野生型の同胞の約2倍の距離を走ることができるようになった。

Johnnidisら（2008年）は、マウスの機能欠損アリルを用いて、骨髄系に特異的なマイクロRNA-223（miR223、300694）が、前駆細胞の増殖および顆粒球の分化と活性化を負に制御していることを報告した。miR223変異マウスでは、顆粒球前駆細胞の数が細胞自律的に増加し、顆粒球コンパートメントが拡大した。Johnnidisら（2008）は、骨髄系前駆細胞の増殖を促進する転写因子であるMef2cがmiR223の標的であることを示し、Mef2cを遺伝子的に除去すると、前駆細胞の増殖が抑制され、miR223欠損マウスの好中球の表現型が修正されることを明らかにした。さらに、miR223を欠損した顆粒球は、低成熟で、活性化刺激に過敏で、殺菌活性が上昇していた。このような好中球の過活動の結果、miR223変異マウスは自然に炎症性の肺病理を発症し、エンドトキシンチャレンジ後の組織破壊が誇張されて現れたのである。Johnnidisら（2008）は、miR223が顆粒球の産生と炎症反応を調整する役割を果たしているというモデルを支持するデータであると結論づけている。

Zweierら（2010年）は、MEF2CがMECP2（300005）およびCDKL5（300203）遺伝子のプロモーターを活性化することを明らかにした。

Atamanら（2016）は、ヒト胎児脳培養物の転写プロファイリングを用いて、マウスではなくヒトの神経細胞の膜脱分極によって誘導される活性依存性の分泌因子、オステオクリン（OSTN；610280）を同定した。Atamanら（2016）は、OSTNが霊長類において、活性調節型転写因子MEF2、特にMEF2Cと結合するDNA調節要素を進化的に獲得することで、再利用されていることを明らかにした。さらに著者らは、OSTNが霊長類の大脳新皮質に発現し、ヒトの神経細胞において活動依存性の樹状突起の成長を制限することを明らかにした。著者らは、今回の発見は、感覚入力に応答して、OSTNが霊長類に特有の神経細胞の構造と機能の特徴を制御していることを示唆していると結論づけている。

発現

McDermottら（1993）は、MEF2A cDNAの断片をプローブとして用いて、ヒト骨格筋cDNAライブラリーからMEF2ファミリーのメンバーをクローニングした。MEF2Cの転写産物は骨格筋と脳に見られた。MEF2Cの転写産物は骨格筋と脳に見られ、代替スプライスバリアントが見られ、そのうち1つは脳に特有のものであった。

Leiferら（1993）は、脳型は大脳皮質の特定の層の神経細胞で発現し、生後の発達過程で発現が低下することを明らかにした。このcDNAの骨格アイソフォームは、保存されたMADSドメインとMEF2ドメインを持つ465アミノ酸のタンパク質をコードしている。他のMEF2遺伝子産物と同様に、MEF2CはDNA結合活性とトランス活性の両方を持ち、他のMEF2ファミリーのメンバーと区別できない。しかし、MEF2Cは、筋原性分化の後期に誘導され、MEF2AやMEF2Bには見られない厳密な組織特異的発現パターンを持っている。

Zweierら（2010）は、MEF2C遺伝子のアイソフォーム1がヒトの胎児期および成人期の脳で高発現しているのに対し、アイソフォーム2は広く発現しており、骨格筋で最も高発現していることを明らかにした。

自閉症スペクトラムASDとの関係

MEF2C遺伝子の希少変異は、自閉症（Novara et al., 2010; Neale et al., 2012）だけでなく、精神遅滞や発達遅延とも関連があるとされています。