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GDF6（ジーディーエフ・シックス／成長分化因子6）は、骨や関節、眼、内耳といった体の各部を「正しい形に組み立てる」ために欠かせない、BMP/GDFファミリーのタンパク質です。その最大の特徴は、BMPシグナルが弱すぎても、強すぎても病気につながりうること。さらに、遺伝子の本体（コード領域）が正常でも、その数百キロ塩基も離れた「スイッチ領域」が壊れるだけで、内耳だけに欠乏が起きて難聴になることもあります。この記事では、GDF6とは何か、なぜ一つの遺伝子からクリッペル・ファイル症候群・小眼球症・網膜の病気・多発性癒合症・難聴という、一見バラバラな病気が生まれるのかを、遺伝医学の知見に基づいて解説します。
Q. GDF6遺伝子とは何ですか？まず結論だけ知りたいです
A. 骨・関節・眼・内耳の発生を制御するBMP/GDFファミリーの分泌タンパク質の設計図です。はたらきが足りないとクリッペル・ファイル症候群・小眼球症・網膜の病気・難聴が、逆に強すぎると多発性癒合症（関節がくっつく病気）が起こります。「ちょうどよい量」が必要な、量に敏感な調整役です。
- ▶シグナルの低下・過剰の両方が病気に：BMP系機能低下＝骨格や眼の発生異常／Noggin抵抗性による過剰シグナル＝多発性癒合症
- ▶3つの異なる病気の仕組み：低シグナル型・機能獲得(GOF)型・制御領域の破綻型
- ▶多臓器にまたがる：頸椎・眼・網膜・内耳、そして腱や血管まで
- ▶検査の落とし穴：遺伝子本体だけ調べても、離れたスイッチ領域の異常は見逃されうる
🧬 GDF6遺伝子 基本情報BOX
| 遺伝子名（別名） | GDF6（growth differentiation factor 6）／別名：BMP13、CDMP2、SGM1 |
| タンパク質 | 成長分化因子6。TGF-βスーパーファミリーのBMP/GDFサブファミリーに属する分泌型リガンド（455アミノ酸の前駆体）。ジスルフィド結合した二量体としてはたらく |
| 染色体上の位置 | 8q22.1 |
| OMIM番号 | 遺伝子：601147／関連表現型：クリッペル・ファイル症候群1（KFS1）118100・孤発性小眼球症4（MCOP4）613094・レーバー先天黒内障17（LCA17）615360。多発性癒合症4型（SYNS4）・GDF6関連難聴（DFNB118）は本文で解説 |
| 主なはたらき | BMP受容体を介してSMAD1/5/9を活性化し、骨格要素を分離してパターン化（関節形成）、眼（網膜の背腹軸）の形成と光受容細胞の生存、内耳（蝸牛）形成を制御に関与する量感受性のBMP/GDFシグナル因子。抑制因子Nogginと拮抗する |
| 主な発現部位 | 発生期の四肢・関節の境界（interzone）、椎骨の境界、網膜、蝸牛、腱・靱帯、血管内皮。成人では椎間板でも発現 |
| 生殖細胞系列変異と関連疾患 | クリッペル・ファイル症候群（KFS1）、小眼球症・無眼球症・コロボーマ（MAC）、レーバー先天黒内障17／早期発症網膜ジストロフィ、多発性癒合症4型（SYNS4）、GDF6関連難聴・蝸牛無形成（DFNB118） |
| 体細胞変異（後天的） | ユーイング肉腫でEWS-FLI1依存的にGDF6が高発現し、prodomain（前駆部分）–CD99–Src経路を介して腫瘍増殖を維持する（生殖細胞系列変異＝遺伝するものとは別） |
| 検査上の注意 | コード領域のシークエンスだけでは、数百kb離れた遠位制御領域の欠失を検出できない。強い表現型（先天性高度難聴＋蝸牛無形成など）で通常のパネル/エクソームが陰性なら、ゲノムワイドなCNV/構造変異解析と制御領域の評価を検討する。ミスセンス変異の一部は不完全浸透・修飾効果があり、単独での病原性判定は慎重に |
各項目の根拠と詳しい解説は、本文の該当セクションをご覧ください。
1. GDF6とは ─ 体の「境界線」をつくるタンパク質
私たちの体は、たくさんの部品が「くっつくべきところ」と「離れているべきところ」を正確に守ることで、正しい形になります。指の骨と骨のあいだに関節ができ、眼と脳がきちんと分かれ、頸椎が一つひとつ独立する——こうした「境界線を引く」作業を担う分子の一つがGDF6です[2]。
GDF6は、細胞の外に分泌されて周囲の細胞に指令を送るBMP/GDFファミリーのシグナル因子です。発生では、こうした分泌シグナルの強さと空間的な分布が組織のパターン形成に重要です。GDF6では、機能低下とNoggin抵抗性による機能獲得の双方が異なる発生異常に結びつくため、適切なシグナル強度が保たれることが重要です。この「量への敏感さ」こそ、GDF6という遺伝子を理解するうえで最も大切なポイントです。
GDF6は、TGF-βスーパーファミリーという大きなタンパク質グループの中の、BMP（骨形成タンパク質）／GDFサブファミリーに属します[1]。名前に「骨」とついていますが、GDF6は骨をただ増やす因子ではありません。むしろ、骨格の部品を互いに分離したまま正しく配置する——関節をつくる——ことが主要な役割です[2]。
2. 遺伝子とタンパク質の構造 ─ 「前駆部分」にも意味がある
GDF6は8番染色体の長腕（8q22.1）に位置し、455個のアミノ酸からなる前駆体（プレプロタンパク質）の設計図をもっています[1]。このタンパク質は、まず「シグナル配列」「大きな前駆部分（prodomain）」「C末端の成熟した本体」という3つの部分をつなげた形で作られ、切断されて成熟したリガンド（本体）になります。成熟した本体は、同じもの2つが結合した二量体として、細胞の受容体に働きかけます[4]。
💡 用語解説：ミスセンス変異と「前駆部分」
ミスセンス変異とは、設計図の1文字が変わって、タンパク質のアミノ酸が1個だけ別のものに置き換わる変化です。GDF6では、この置き換わりがタンパク質のどの部分で起きるかによって、影響がまったく変わります。とくに、切り離されて捨てられると思われがちな「前駆部分」も、実は独自のはたらきを持つことがわかってきました。前駆部分の変異と、本体部分の変異とでは、障害される仕組みが異なるのです。
発生の途中でGDF6がどこに現れるかを調べると、長い骨全体を一様に骨化させるのではなく、発生中の手根骨・足根骨・椎骨の「境界域」に集中して発現していることがわかります。実際、マウスでGdf6を欠損させると、手根骨や足根骨が癒合してしまいます[3]。眼では網膜の背腹の軸を決めるのに必要で、内耳では蝸牛の形成に関わり、成人でも椎間板などで発現が報告されています。GDF6は「発生のさまざまな場面で、境界と分化を細かく調整する」タンパク質だといえます。
3. シグナル伝達 ─ BMP-SMAD経路と、意外な「裏の顔」
GDF6の基本的な働き方は、他のBMP/GDFと同じです。成熟した本体が、細胞膜にあるI型・II型のBMP受容体を集合させ、その内側でSMADファミリーという「伝令役」をリン酸化します[4]。活性化されたSMAD1/5/9はSMAD4と複合体をつくって核へ入り、標的の遺伝子のスイッチを切り替えます。まず全体像を見てみましょう。
ここで重要なのが、GDF6を抑える「ブレーキ役」Noggin（ノギン）の存在です。Nogginは細胞の外でGDF6にくっつき、そのはたらきを抑えます。ふだんは、このアクセル（GDF6）とブレーキ（Noggin）のバランスで、シグナルの強さが「ちょうどよく」保たれています。後で見るように、このブレーキが効かなくなる変異こそが、関節が癒合する病気を引き起こします[5]。
GDF6の働きは、骨や関節だけではありません。血管では、GDF6がVEGF（血管内皮増殖因子）のシグナルを抑えることで、血管のつなぎ目を安定させ、成熟した血管のバリアを保つことが報告されています[6]。さらに意外なことに、ユーイング肉腫という腫瘍では、GDF6の成熟本体ではなく「前駆部分」がCD99というタンパク質のリガンドとして働き、Srcという分子の活性を抑えて腫瘍の増殖を維持していることがわかっています[7]。前駆部分を「ただの捨てられる部品」と考えるのは、もはや正確ではないのです。
4. 骨・関節の病気 ─ 低シグナル型KFSと過剰シグナル型SYNS4
GDF6の病気を理解するいちばんの近道は、BMP系の機能低下と、Noggin抵抗性による過剰シグナルという異なる方向の異常が、同じ遺伝子から生じうるという事実を押さえることです。まず、その全体像を図で見てみましょう。
BMP系の機能低下側 ─ クリッペル・ファイル症候群（KFS）
クリッペル・ファイル症候群は、頸椎（首の骨）が生まれつき癒合していることを特徴とする病気です。2008年、GDF6の変異が頸椎の分節異常（KFS1）と関連することが報告されました[8]。報告された変異の一つ（前駆部分のp.Ala249Glu）では、GDF6の機能低下が病態に関与すると考えられ、C2とC3の椎体の癒合などが見られました。KFSには、側弯、両手が同じ動きをしてしまう鏡像運動、耳・眼・腎などの併存症が伴うことがあります。GDF6が原因の場合は、一般に顕性（優性）遺伝の形をとりますが、浸透率（症状の出やすさ）や重症度は一定しません。
過剰シグナル側 ─ 多発性癒合症4型（SYNS4）
反対に、GDF6のシグナルが強くなりすぎることでも、やはり関節が癒合します。2016年、ある家系で見つかったGDF6の変異（本体部分のp.Tyr444Asn）は、ブレーキ役のNogginが効きにくくなり、その結果BMPシグナルがかえって増強されることが示されました[5]。これが多発性癒合症4型（SYNS4）で、手関節・足関節の変形や手根骨・足根骨の癒合、そして成人期以降に進行する伝音難聴を特徴とします。これは単純な機能低下ではなく、機能獲得型変異（GOF）です。2023年には、これに相当する変異を持つマウス（Gdf6 p.Tyr443Asn ノックインマウス）が作られ、手首・足首・指の関節や耳小骨の癒合が再現されました[12]。
⚠️ ここが最重要ポイント
同じ「関節の癒合」でも、KFS1ではGDF6のBMP系機能低下が関与する例がある一方、SYNS4ではp.Tyr444AsnによるNoggin抵抗性の機能獲得でBMPシグナルが過剰になります。つまりGDF6は、単に「増やせばよい成長因子」ではなく、適切な時期・場所・強度で働く必要がある調整因子です。この一見矛盾した性質が、GDF6の治療応用を難しくしています。
🩺 院長コラム【「変異がある」と「その人の症状の原因である」は違う】
GDF6は、遺伝子検査の結果を解釈するときの難しさを示す遺伝子の一つです。同じA249Eという変異が、ある人では小眼球症、別の人ではKFSとして現れ、症状のない親から受け継がれていることさえあります[10]。文献に疾患関連として報告された変異でも、それが個々の症状を説明する原因かどうかは、別に評価する必要があります。
変異の位置・機能解析・家系内での分離・集団頻度などを総合して判断することが重要です。GDF6のように不完全浸透や可変的表現度が報告されている遺伝子では、とくに慎重なバリアント解釈が必要です。
5. 眼の病気 ─ 形づくりと、光を感じる細胞の生存
GDF6は眼の発生にも深く関わります。2007年、GDF6を含む8番染色体の欠失をもつ患者と、ゼブラフィッシュでのgdf6a抑制実験が結びつき、GDF6がヒトの眼の発生異常の原因遺伝子として確立し始めました[9]。ゼブラフィッシュでは、抑制の強さを上げるほど、コロボーマ（眼の組織の裂け目）→ 小眼球症 → 無眼球症へと重症化しました。これは、ヒトで見られる多様な眼の表現型を「残っているGDF6の量の差」として説明できることを示唆します。
2009年の大規模な解析では、GDF6に7種類のミスセンス変異が見つかり、小眼球症・コロボーマ・多指症・KFSといった異なる表現型にまたがって現れることが示されました[10]。同じ変異が症状のない親にも認められた例もあり、この研究はGDF6における不完全浸透と修飾効果の重要性を強く印象づけました。だからこそ、2000年代に報告されたこれらの珍しい変異を、現在すべて一律に「病的変異」と呼ぶのは慎重であるべきだと考えられています。
2013年には、GDF6の変異がレーバー先天黒内障（LCA）／早期発症網膜ジストロフィに寄与しうることが報告され、GDF6を欠損したマウスやゼブラフィッシュで光受容細胞の変性と網膜のアポトーシス（細胞死）が示されました[11]。これはGDF6を「眼をつくる遺伝子」から「光受容細胞を生かし続ける遺伝子」へと広げた重要な研究です。ただし、LCAにおけるGDF6は、RPE65やCEP290のような典型的な単純劣性の原因遺伝子と同じ確実さで理解すべきではなく、一部の変異は「単独でLCAを起こすには不十分」である可能性も指摘されています。GDF6と網膜疾患の生物学的なつながりは強い一方で、個々の変異が単独で病気を起こすかは、別に検証すべき、という二層構造で捉えるのが最も慎重です。
6. 難聴と「遠く離れたスイッチ」 ─ 検査の盲点
GDF6の病気のなかで、仕組みがとりわけユニークなのが難聴です。ここでは、GDF6の本体の設計図（コード領域）は正常なまま病気が起こります。GDF6の約350kb下流にある、大きな制御領域を両方のアレル（父方・母方）で欠失すると、内耳でだけGDF6の発現が選択的に落ち、生まれつきの高度な感音難聴と蝸牛（かぎゅう）の無形成が生じるのです[13]。この病態はGDF6関連難聴（DFNB118）として知られています。
GDF6遺伝子の約350kb下流には、内耳でのGDF6発現を調節する遠位制御領域があります。正常ではこの領域がGDF6の適切な発現を支え、蝸牛形成に寄与します。一方、この遠位制御領域が両アレルで欠失すると、GDF6のコード領域自体が保たれていても内耳での発現が低下し、蝸牛無形成を伴う先天性高度感音難聴につながります。
遺伝子には、タンパク質の設計図そのものである「本体」のほかに、その本体を「いつ・どこで・どれだけ働かせるか」を決めるスイッチ（エンハンサーなどの制御領域）があります。このスイッチは、本体から数十万塩基も離れた場所にあることがあります。GDF6の難聴では、本体は無傷なのにこのスイッチが壊れ、内耳という特定の場所でだけGDF6が足りなくなります。
2026年の研究では、この制御領域がCTCFというタンパク質が結合する「インスレーター（絶縁体）」を含むモジュールであることが示され、エンハンサー配列の単純な総量だけでなく、制御領域全体の立体的な構造そのものが正常な蝸牛の形成に必要であることが、CRISPRを使ったマウスや患者由来の内耳オルガノイドで実験的に示されました[14]。
⚠️ 検査上の重要な意味
これは臨床的にとても重要です。先天性の高度難聴＋蝸牛無形成という強い所見があるのに、通常の難聴遺伝子パネルやエクソーム検査が陰性だった場合、GDF6のコード領域だけを見直すのでは足りません。ゲノムワイドなCNV/構造変異の検出と、遠く離れた制御領域の評価まで踏み込む理由が、GDF6の研究からはっきりと示されているのです。
7. 研究モデルと治療への展望
GDF6研究の強みは、ヒトの遺伝学で得られた関連が、複数の動物・細胞モデルで検証されている点にあります。マウス、ゼブラフィッシュ、変異を狙って導入したノックインマウス、患者由来のiPS細胞や内耳オルガノイドなど、多彩な系が使われてきました[3]。近年は「遺伝子が必要か」という問いから、「特定の変異が、どの細胞・発生時期・制御領域で何を変えるか」へと、解像度が上がっています[14]。
治療への応用として、いくつかの前臨床的なアイデアがあります。網膜では、GDF6を欠損したゼブラフィッシュにある化合物を投与すると網膜のアポトーシスが軽減されたことが示され、GDF6そのものを補充せずに網膜細胞死を軽減できる可能性が前臨床モデルで示されました[11]。また、GDF6は間葉系幹細胞を椎間板の髄核のような細胞へ誘導する力があり、椎間板再生の候補として研究されています。腱・靱帯の分野でも、GDF5/6/7がラットで腱・靱帯のような組織を誘導できることが古くから知られています[15]。
💡 治療の最大の壁：「量」と「場所」の制御
GDF6を使った再生医療の最大の課題は、用量と局所性の制御です。GDF6のBMP系機能が低下すると関節形成が障害されうる一方、Nogginが効かないSYNS4のように過剰なBMP活性でも関節は癒合します。この一見矛盾した現象は、GDF6が単なる同化系の成長因子ではなく、濃度勾配と抑制因子に依存する発生モルフォゲンであるためです。そのため、全身投与よりも局所的・時限的なシグナル設計が必要になります。なお、GDF6そのものを標的とした確立した治療は、現時点ではまだありません。
8. GDF6にまつわる「よくある誤解」
誤解①「GDF6は骨を増やす成長因子」
GDF6の主役は「骨を増やす」ことではなく、骨格の部品を分離して関節をつくることです。欠損すると手根骨・足根骨が癒合してしまいます。
誤解②「変異があれば必ず発症する」
GDF6は不完全浸透が著しい遺伝子です。同じ変異でも、症状の出方は人によって大きく異なり、無症状の保因者もいます。
誤解③「関節が癒合＝GDF6のシグナル低下だけ」
逆方向の異常もあります。SYNS4では、p.Tyr444Asn変異によりNogginの抑制が効きにくくなり、BMPシグナルが過剰になることで関節形成が障害されます。
誤解④「遺伝子本体を調べれば十分」
DFNB118のように、本体が正常でも遠く離れた制御領域の欠失で病気になることがあります。コード領域だけの検査では見逃されえます。
まとめ ─ 一つの遺伝子が結ぶ、5つの病気
GDF6は、「骨形成因子」という一言では捉えきれない遺伝子です。発生期の組織の境界、細胞の生存、局所の分化を、BMP受容体-SMAD経路と、Nogginとの拮抗、さらに前駆部分独自のシグナルや長距離の制御領域によって調整する、量に敏感なモルフォゲン——それがGDF6の姿です。
その活性は、BMP系の機能低下も過剰シグナルも病気につながりうるであり、さらに制御領域の破綻によって特定の臓器だけを選択的に障害できます。この特性こそが、クリッペル・ファイル症候群・眼の発生異常・網膜ジストロフィ・多発性癒合症・蝸牛無形成という、一見離れた病気を一つの分子モデルに統合する鍵なのです。GDF6の遺伝子検査の結果を読み解くには、「変異の位置」だけでなく「どの機能を、どの組織で、どちら向きに変えるか」まで考える必要があります。
よくある質問（FAQ）
Q1. GDF6遺伝子とは何ですか？
GDF6（成長分化因子6）は、TGF-βスーパーファミリーに属するBMP/GDFファミリーの分泌タンパク質の設計図です。骨・関節・眼・内耳などの発生を制御し、とくに骨格の部品を分離して関節をつくる働きを担います。BMP系の機能低下と過剰シグナルの双方が異なる疾患に結びつく、量に敏感なシグナル因子です。
Q2. GDF6の変異ではどんな病気が起こりますか？
大きく分けて、はたらきが低下する「低シグナル型」では、クリッペル・ファイル症候群（頸椎の癒合）、小眼球症・コロボーマ、レーバー先天黒内障などの網膜の病気、難聴が起こります。逆に、抑制因子Nogginが効かずにはたらきが強まる「機能獲得型」では、多発性癒合症4型（SYNS4）という、関節が癒合する病気が起こります。同じ遺伝子から、量の不足と過剰という正反対の仕組みで病気が生じるのが特徴です。
Q3. なぜ「足りなくても多すぎても」関節がくっつくのですか？
GDF6は、骨格の部品を「ちょうどよい量」のシグナルで分離させる調整役だからです。シグナルが足りないと、関節をつくる境界がうまく引けずに部品が癒合します（クリッペル・ファイル症候群）。逆に、ブレーキ役のNogginが効かずシグナルが強すぎても、発生のバランスが崩れて関節が癒合します（多発性癒合症4型）。GDF6は発生時期・組織ごとに適切なシグナル強度が必要な調整因子です。
Q4. 難聴の検査でGDF6を調べても異常なしと言われました。なぜですか？
GDF6による難聴（DFNB118）の一部は、遺伝子の本体（コード領域）ではなく、そこから約350kbも離れた制御領域（スイッチ領域）の欠失で起こります。通常の遺伝子パネルやエクソーム検査は主に本体を調べるため、この離れた制御領域の異常は見逃されることがあります。先天性の高度難聴と蝸牛無形成という強い所見があるのに検査が陰性の場合は、ゲノムワイドなコピー数・構造変異の解析や制御領域の評価を検討する意義があります。詳しくは主治医や専門医にご相談ください。
Q5. GDF6の変異が見つかったら、必ず発症・遺伝しますか？
必ずとは限りません。GDF6は不完全浸透（変異があっても発症しない場合がある）や、症状の重さが人によって異なる可変的表現度が著しい遺伝子です。同じ変異が、症状のない親から受け継がれていることもあります。そのため、文献で報告された変異が見つかっても、それが本人の症状の原因かどうかは、変異の位置・機能・家系内での伝わり方・集団での頻度などを総合して慎重に評価する必要があります。個別の解釈は遺伝専門医にご相談ください。
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参考文献
- [1] UniProtKB – Q6KF10（GDF6_HUMAN）. [UniProt]
- [2] GDF6 gene. MedlinePlus Genetics. 2025. [MedlinePlus]
- [3] Settle SH Jr, Rountree RB, Sinha A, Thacker A, Higgins K, Kingsley DM. Multiple joint and skeletal patterning defects caused by single and double mutations in the mouse Gdf6 and Gdf5 genes. Dev Biol. 2003;254(1):116-130. doi:10.1016/S0012-1606(02)00022-2. PMID:12606286. [PubMed]
- [4] Mazerbourg S, Sangkuhl K, Luo CW, Sudo S, Klein C, Hsueh AJW. Identification of receptors and signaling pathways for orphan bone morphogenetic protein/growth differentiation factor ligands based on genomic analyses. J Biol Chem. 2005;280(37):32122-32132. doi:10.1074/jbc.M504629200. PMID:16049014. [PubMed]
- [5] Wang J, Yu T, Wang Z, et al. A New Subtype of Multiple Synostoses Syndrome Is Caused by a Mutation in GDF6 That Decreases Its Sensitivity to Noggin and Enhances Its Potency as a BMP Signal. J Bone Miner Res. 2016;31(4):882-889. doi:10.1002/jbmr.2761. PMID:26643732. [PubMed]
- [6] Krispin S, Stratman AN, Melick CH, et al. Growth Differentiation Factor 6 Promotes Vascular Stability by Restraining Vascular Endothelial Growth Factor Signaling. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(2):353-362. doi:10.1161/ATVBAHA.117.309571. PMID:29284606. [PubMed]
- [7] Zhou F, Elzi DJ, Jayabal P, et al. GDF6-CD99 Signaling Regulates Src and Ewing Sarcoma Growth. Cell Rep. 2020;33(5):108332. doi:10.1016/j.celrep.2020.108332. PMID:33147457. [PubMed]
- [8] Tassabehji M, Fang ZM, Hilton EN, et al. Mutations in GDF6 are associated with vertebral segmentation defects in Klippel-Feil syndrome. Hum Mutat. 2008;29(8):1017-1027. doi:10.1002/humu.20741. PMID:18425797. [PubMed]
- [9] Asai-Coakwell M, French CR, Berry KM, et al. GDF6, a novel locus for a spectrum of ocular developmental anomalies. Am J Hum Genet. 2007;80(2):306-315. doi:10.1086/511280. PMID:17236135. [PubMed]
- [10] Asai-Coakwell M, French CR, Ye M, et al. Incomplete penetrance and phenotypic variability characterize Gdf6-attributable oculo-skeletal phenotypes. Hum Mol Genet. 2009;18(6):1110-1121. doi:10.1093/hmg/ddp008. PMID:19129173. [PubMed]
- [11] Asai-Coakwell M, March L, Dai XH, et al. Contribution of growth differentiation factor 6-dependent cell survival to early-onset retinal dystrophies. Hum Mol Genet. 2013;22(7):1432-1442. doi:10.1093/hmg/dds560. PMID:23307924. [PubMed]
- [12] Defective Joint Development and Maintenance in GDF6-Related Multiple Synostoses Syndrome. J Bone Miner Res. 2023. PMID:36744814. [PubMed]
- [13] Bademci G, Abad C, Cengiz FB, et al. Long-range cis-regulatory elements controlling GDF6 expression are essential for ear development. J Clin Invest. 2020;130(8):4213-4217. doi:10.1172/JCI136951. PMID:32369452. [PubMed]
- [14] Zafeer MF, Abad C, Ortabozkoyun H, et al. Distal enhancer-insulator module of GDF6 is essential for cochlear formation. JCI Insight. 2026;11(15):e195462. doi:10.1172/jci.insight.195462. [JCI Insight]
- [15] Wolfman NM, Hattersley G, Cox K, et al. Ectopic induction of tendon and ligament in rats by growth and differentiation factors 5, 6, and 7, members of the TGF-beta gene family. J Clin Invest. 1997;100(2):321-330. doi:10.1172/JCI119537. PMID:9218508. [PubMed]
