NIPTはなぜ非確定的検査なのか：精度が高くても確定診断にならない理由

NIPT（母体血を用いた出生前遺伝学的検査）は、21トリソミーでは検出率99%以上、偽陽性率0.1%未満と報告される精度の高い検査です。それでも医学的には「非確定的検査（スクリーニング検査）」に分類され、NIPTの結果だけで診断を確定することはできません。その理由には、NIPTが測っているDNAの由来と、母体血という検体の性質に加え、検出感度や解析上の限界もあります。このページでは、精度が高いのにNIPTが確定診断にならない理由を3つに整理し、それぞれの原因をどこで詳しく学べるかまで案内します。

第5章では、NIPTが確定診断にならない理由を、検査の考え方、精度の数字、そして偽陽性・偽陰性を生む生物学的な原因の順に掘り下げていきます。このページはその入口として、全体像を先に示します。個々の原因の詳しい仕組みは、それぞれの専用ページで解説しています。

1. 結論：NIPTが非確定的検査である3つの理由

NIPTが非確定的検査とされる理由は、①測っているDNAが胎児ではなく胎盤由来であること、②母体自身のDNAに混ざった状態で測るため母体側の変化が結果に入り込むこと、③胎児分画や受ける人の集団によって結果の信頼度が変わること、の3つにまとめられます。これらは、母体血を検体にする方法の生物学的・統計学的な限界です。検体処理や解析に由来する技術的な誤りも起こりえます。

1-1. 「精度が高い」と「確定できる」は別の話

NIPTの精度を示す数字としてよく引用されるのが、2017年に報告されたメタ解析です。単胎妊娠では、21トリソミーの検出率は99.7%、偽陽性率は0.04%でした。18トリソミーの検出率は97.9%、13トリソミーは99.0%で、偽陽性率はいずれも0.04%でした[1]。数字だけを見れば、ほとんど間違えない検査に見えます。

しかし、ここでいう精度は「多くの妊婦を集めたときに、どれだけ正しく分けられたか」という集団の成績です。目の前の1人の陽性結果が、その赤ちゃんの染色体を確かに示しているかどうかは、この数字からは決まりません。NIPTが「確定的検査」と区別される本当の理由は、次の章で説明する検体の性質にあります。スクリーニング検査と診断的検査の考え方そのものはスクリーニング検査と診断的検査の違いで、一般向けの比較は確定的検査と非確定的検査の違いでまとめています。

1-2. インフルエンザ迅速検査と比べると

身近な例として、インフルエンザの迅速抗原検査と比べてみます。迅速検査の精度をまとめたメタ解析では、感度は62.3%、特異度は98.2%でした[2]。感度だけを比べれば、NIPTのほうがはるかに高い検査です。

それでも迅速検査の陽性をもとに治療を始めることがあるのは、迅速検査が「確定診断」だからではありません。米国疾病予防管理センター（CDC）も、迅速検査は流行状況によって偽陽性・偽陰性が増えるため、必要に応じてRT-PCRなどで確認するよう求めています[3]。迅速検査の結果だけでなく、症状・流行状況・重症化リスクを合わせて、早期治療の利益と薬の副作用などのリスクを評価し、治療を始めることがあります。

一方、NIPTの結果は妊娠を続けるかどうかという、やり直しのきかない判断に結びつきます。検査の精度が同じでも、結果にもとづく判断が取り返しのつかないものであるほど、NIPTの陽性結果だけを根拠に判断せず、確定的検査の選択肢を説明する必要があります。受検するかどうかは、十分な説明を受けた本人が決めます。NIPTを確定的検査として扱わない理由は、精度の数字だけでなく、こうした判断の重さにもあります。

2. 理由1：NIPTが見ているのは胎児ではなく胎盤のDNA

NIPTが「胎児由来」として測っているDNAは、実際には胎盤の栄養膜（トロホブラスト）という細胞から母体血に放出されたものです。胎盤と赤ちゃんはもともと同じ受精卵から生じますが、その染色体がいつも一致するとは限りません。この食い違いが、NIPTの偽陽性・偽陰性のもっとも重要な生物学的原因です。

2-1. 「胎児のDNA」は胎盤の栄養膜細胞から出ている

母体血の中を流れる細胞外DNA（セルフリーDNA）の大部分は母体自身の細胞から出たもので、胎盤由来のDNAはその一部にすぎません。胎盤由来のDNAが栄養膜から来ていることは、胎児がいない胎嚢だけの妊娠（枯死卵）でも母体血に胎盤由来のDNAが見つかることから確かめられています[4]。つまりNIPTは、赤ちゃん自身の細胞ではなく、赤ちゃんと同じ受精卵から生じた胎盤の細胞を調べている検査です。

2-2. 胎盤と赤ちゃんの染色体が食い違う：胎盤限局性モザイク

胎盤の一部の細胞にだけ染色体の異常があり、赤ちゃん自身は正常という状態を、胎盤限局性モザイク（confined placental mosaicism：CPM）と呼びます。1983年に絨毛検査の研究から初めて報告された現象で[5]、国際出生前診断学会（ISPD）は2023年の声明で、絨毛検査で約1〜2%にモザイクが検出され、その多くが胎盤に限局するとしています[6]。胎盤限局性モザイクがあると、赤ちゃんが正常でもNIPTは陽性になりえます。逆に、赤ちゃんに異常があっても胎盤の細胞が正常であれば、NIPTは陰性になりえます。

2014年に絨毛検査52,673件のデータから、胎盤と赤ちゃんの染色体の食い違いがNIPTに与える影響を推定した研究は、この生物学的な現象がある以上、NIPTが100%の感度・特異度に達することはないと結論づけています[7]。ここが、NIPTがどれだけ技術的に進歩しても非確定的検査であり続ける根本的な理由です。モザイクの種類と結果への影響はNIPTのモザイクとは、確定検査で羊水を調べる意味は限局性胎盤モザイク（CPM）と羊水検査の役割で詳しく解説しています。21・18・13番以外のまれなトリソミーの多くも胎盤だけの変化であり、こちらはNIPTの偽陽性の原因：珍しい常染色体のトリソミーで扱っています。

2-3. 胎盤と赤ちゃんの染色体はなぜ食い違うのか

受精卵は分裂を繰り返し、着床のころには外側の細胞層と内側の細胞の集まりに分かれます。外側は胎盤の栄養膜に、内側は赤ちゃんの体になります。この分かれ目の前後で染色体の分配の誤りが起こると、その誤りを持つ細胞が胎盤側だけ、あるいは赤ちゃん側だけに残ることがあります。受精後の細胞分裂で生じた誤りが胎盤だけに残れば、胎盤限局性モザイクになります。

反対に、受精卵の時点でトリソミーだったものが、細胞分裂の途中で余分な染色体を1本失って正常に戻ることがあります（トリソミーレスキュー）。このとき赤ちゃん側の細胞だけが正常に戻り、胎盤にはトリソミーの細胞が残ると、NIPTは陽性になります。さらに、正常に戻った赤ちゃん側の細胞では、残った2本の染色体がどちらも同じ親に由来する片親性ダイソミーが起こることもあります。胎盤と赤ちゃんの食い違いは偶然の誤差ではなく、ヒトの発生の仕組みから必然的に生じる現象です。

3. 理由2：母体側のDNAが結果を動かす

NIPTの検体に含まれるDNAの大部分は母体自身のものなので、母親の染色体の小さな変化や、母体の腫瘍によるDNAの変化や、妊娠初期に消えた双子の胎盤に由来するDNAなどが、赤ちゃんの結果として読まれてしまうことがあります。これらは妊娠を継続している赤ちゃんの状態と一致しない結果の原因です。バニシングツインは母体自身のDNAの変化ではなく、消失した双胎側の胎盤に由来する要因です。

たとえば、2015年にNIPTと確定検査の結果が食い違った4例を調べた研究では、2例で母親自身の18番染色体の重複（コピー数バリアント）が原因と考えられました[8]。2014年の研究では、性染色体の陽性181件のうち16件（論文では8.6%と記載）が母親自身のX染色体の異常によるものでした[9]。2015年に約12万5千件のNIPTを調べた研究では、複数の染色体に異常が出た39例のうち7例（18%）で母体のがんが見つかっています[10]。

妊娠初期に双子の一方が育たなくなるバニシングツインでも、消えた側の胎盤からDNAが出続けることがあります。2015年のSNP法のNIPT30,795件の解析では、130件（0.42%）で胎児の遺伝子の型が1人分より多く見つかり、追跡できた76件のうち42.1%がバニシングツインでした[11]。2022年にオランダの全国データ（全ゲノム型NIPT）を追跡した研究でも、21・18・13番以外の追加所見のうち由来が分かったものの25.1%が母体由来、52.8%が胎盤限局性モザイク（推定例を含む）で、赤ちゃん自身の変化は22.1%にとどまりました[12]。母体側の要因の全体像はNIPTの偽陽性の原因：母体側の要因で、個々の要因は母親の染色体が招く偽陽性、NIPTで母親の「がん」発見？、バニシングツインとは、NIPTにおける胎児の性別の不一致で解説しています。

4. 理由3：検査の仕組みと受ける集団による限界

胎盤や母体の要因がなくても、NIPTには検査の仕組みに由来する限界があります。胎盤由来のDNAの割合（胎児分画）が低いと結果の信頼性が下がり、受ける人の集団で疾患がどれくらいの頻度で起こるかによって、陽性結果の重みも変わります。

4-1. 胎児分画が低いと偽陰性や判定保留になる

NIPTは、胎盤由来のDNAが運ぶわずかな染色体の量の偏りを読み取る検査です。胎盤由来のDNAの割合が低いと、その偏りが統計的なばらつきに埋もれてしまいます。2015年に一般の妊婦約1万6千人を対象にした研究では、3.0%で結果が出ませんでしたが、その中で染色体異常があった割合は2.7%と、全体の0.4%より有意に高くなっていました[13]。結果が出ないこと自体が、異常の可能性を示す情報になりうるということです。胎児分画の考え方は胎児ゲノム率（胎児分画）で、陰性なのに赤ちゃんに異常がある偽陰性は、胎児分画の低さのほか、胎盤の細胞が正常で赤ちゃんにだけ異常がある場合にも起こります。偽陰性の原因と頻度はNIPTの偽陰性で詳しく解説しています。

4-2. 陽性的中率は受ける人の集団で変わる

陽性と判定された人のうち、実際に赤ちゃんに異常がある割合を陽性的中率といいます。陽性的中率は検査の精度だけでなく、受ける人の集団でその疾患がどれくらいの頻度で起こるか（有病率）によって大きく変わります。2015年に一般の妊婦を対象にした大規模研究では、21トリソミーの陽性的中率はNIPTで80.9%、従来のスクリーニングでは3.4%でした[13]。国全体でNIPTを導入したデータでは、2019年のオランダの報告で21トリソミー96%、18トリソミー98%、13トリソミー53%[14]、2021年のベルギーの報告で21トリソミー92.4%、18トリソミー84.6%、13トリソミー43.9%でした[15]。13トリソミーの陽性的中率には、有病率の低さに加え、疾患ごとの検査性能や胎盤限局性モザイクの頻度も影響します。

主要なトリソミーに対するNIPTの検出性能は従来のスクリーニングより高い一方、この2015年の研究では、21トリソミー陽性の約5人に1人は、胎児に21トリソミーが確認されませんでした。検査性能やその他のリスク条件が同じなら、若い妊婦ほど21トリソミーの事前確率が低いため、陽性的中率も下がります。「精度99%」という数字が、そのまま「陽性なら99%の確率で異常」という意味にならないのはこのためです。計算の仕組みは感度・特異度と陽性的中率・陰性的中率で詳しく解説しています。

4-3. そもそもNIPTで調べていないもの

NIPTの「陰性」は、検査対象となった異常を示すシグナルが、判定基準を超えて検出されなかったことを意味します。一般的なNIPTが対象にするのは21・18・13番などの染色体の数の異常で、1つの遺伝子の変化による病気、染色体の量が変わらない均衡型の構造異常、ごく小さな欠失・重複、形の異常の多くは対象外です。検査によっては微小欠失・重複や一部の単一遺伝子疾患も対象にしますが、調べられる範囲と検出性能は検査ごとに異なります。陰性の結果は、NIPTの対象外の病気がないことまでは示しません。妊娠中の超音波検査で異常が見つかった場合に、NIPTが陰性でも確定検査を検討するのはこのためです。

5. だから陽性のときは確定検査で確かめる

NIPTで陽性になった場合は、羊水検査では主に胎児由来の細胞、絨毛検査では胎盤の細胞の染色体を調べ、診断を確定します。日本医学会の指針は、出生前検査を「それだけでは診断を確定できない非確定的検査」と「確定的検査」に大別し、NIPTは前者に含まれるとしています。陽性でも偽陽性がありうるため、その結果をもって診断を確定させることにはならないことも明記されています[16]。こども家庭庁の情報サイトも、NIPTなどの検査だけでは確定診断とはならないため非確定的検査と呼ばれると説明しています[17]。

海外の学会も同じ立場です。米国母体胎児医学会（SMFM）の2025年更新指針（ACOG承認）は、セルフリーDNA検査を診断的検査とは区別し、陽性の場合は遺伝カウンセリング、詳細な超音波検査、診断的検査を提示するよう求めています[18]。確定検査の進め方はNIPTで陽性の結果がでたときの確定診断で、それぞれの検査は羊水検査とはと絨毛検査についてで解説しています。結果の受け止め方の一般向けの解説はNIPTで陽性・陰性と言われたら？にまとめています。

なお、胎盤限局性モザイクが疑われる場合は、胎盤の組織を調べる絨毛検査では同じ食い違いが再び現れることがあるため、赤ちゃん自身の細胞を反映しやすい羊水検査が選ばれることが多くなります。どちらの検査を選ぶかは、疑われる異常と妊娠週数によって変わります。

6. NIPTの精度はどう確かめられてきたか

NIPTの精度は、2011年の臨床導入以来、多くの研究が積み重ねられ、それらをまとめたメタ解析によって確かめられてきました。セルフリーDNAを用いたNIPTは2011年に香港で臨床に導入され、その後世界に広がりましたが、当初から多くの専門学会はNIPTを診断的検査ではなくスクリーニング検査として用いるよう推奨してきました[19]。

研究は、まず原理を確かめる研究と検証研究から始まり、異常のある妊娠を多く集めた研究、一般の妊婦を前向きに追う大規模なコホート研究へと進みました。さらに、こうした研究をまとめて解析するメタアナリシスによって、精度の数字が示されています[1]。研究の種類によって結論の確からしさが異なることはエビデンスレベルとはで解説しています。

こうした研究の蓄積によって明らかになったのは、NIPTの誤った結果の多くが、検査の失敗ではなく、胎盤や母体に由来する生物学的な原因によるという事実でした。原因を知っておくことは、検査の前に何が分からないのかを理解し、結果が出たあとにその意味を正しく受け止めるための前提になります。

7. 原因ごとに詳しく読む

第5章では、このページで示した3つの理由を、5-2から5-9までの専用のページで掘り下げています。検査の考え方（5-2〜5-5）、偽陽性の原因（5-6）、陽性のときの確定検査（5-7）、偽陰性（5-8）の順に読み進めると、全体がつながります。

8. まとめ：NIPTは精度が高くても「非確定的」である

NIPTは21トリソミーで検出率99%以上と報告される精度の高い検査ですが、測っているDNAが胎盤由来であり、母体のDNAと混ざった状態で測られるため、医学的には非確定的検査です。胎盤限局性モザイクや母体側の要因は、検査が正しく働いていても結果を胎児の状態とずらすことがあります。胎児分画の低さは検出感度や判定の可否に影響し、対象集団の有病率は陽性的中率を左右します。陽性は診断ではなく、羊水検査や絨毛検査で確かめる理由が見つかったことを意味します。陰性も、すべての異常が否定されたことを意味するわけではありません。この限界を前提にしてはじめて、NIPTの結果を妊娠の判断に正しく役立てることができます。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;50(3):302-314. [PubMed 28397325]
• [2] Accuracy of rapid influenza diagnostic tests: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2012;156(7):500-511. [PubMed 22371850]
• [3] Centers for Disease Control and Prevention. Information for Clinicians on Rapid Diagnostic Testing for Influenza. [CDC]
• [4] Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat Diagn. 2007;27(5):415-418. [DOI 10.1002/pd.1700]
• [5] Chromosomal mosaicism confined to the placenta in human conceptions. Science. 1983;221(4611):665-667. [PubMed 6867735]
• [6] Position statement from the International Society for Prenatal Diagnosis on the use of non-invasive prenatal testing for the detection of fetal chromosomal conditions in singleton pregnancies. Prenat Diagn. 2023;43(7):814-828. [DOI 10.1002/pd.6357]
• [7] Fetoplacental mosaicism: potential implications for false-positive and false-negative noninvasive prenatal screening results. Genet Med. 2014;16(8):620-624. [DOI 10.1038/gim.2014.3]
• [8] Copy-number variation and false positive prenatal aneuploidy screening results. N Engl J Med. 2015;372(17):1639-1645. [DOI 10.1056/NEJMoa1408408]
• [9] Maternal mosaicism is a significant contributor to discordant sex chromosomal aneuploidies associated with noninvasive prenatal testing. Clin Chem. 2014;60(1):251-259. [PubMed 24193117]
• [10] Noninvasive Prenatal Testing and Incidental Detection of Occult Maternal Malignancies. JAMA. 2015;314(2):162-169. [PubMed 26168314]
• [11] Detection of triploid, molar, and vanishing twin pregnancies by a single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal test. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(1):79.e1-79.e9. [DOI 10.1016/j.ajog.2014.10.012]
• [12] Clinical impact of additional findings detected by genome-wide non-invasive prenatal testing: Follow-up results of the TRIDENT-2 study. Am J Hum Genet. 2022;109(6):1140-1152. [DOI 10.1016/j.ajhg.2022.04.018]
• [13] Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med. 2015;372(17):1589-1597. [DOI 10.1056/NEJMoa1407349]
• [14] TRIDENT-2: National Implementation of Genome-wide Non-invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening Test in the Netherlands. Am J Hum Genet. 2019;105(6):1091-1101. [PubMed 31708118]
• [15] Outcome of publicly funded nationwide first-tier noninvasive prenatal screening. Genet Med. 2021;23(6):1137-1142. [DOI 10.1038/s41436-021-01101-4]
• [16] 日本医学会 出生前検査認証制度等運営委員会. NIPT等の出生前検査に関する情報提供及び施設（医療機関・検査分析機関）認証の指針. 2022年2月. [厚生労働省 掲載資料]
• [17] こども家庭庁. 妊娠中の検査に関する情報サイト「出生前検査とは？」. [こども家庭庁]
• [18] Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Rink BD, Dugoff L, Kuller JA; SMFM Publications Committee. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #74: Cell-free DNA screening for aneuploidies: Updated guidance. Pregnancy. 2025;1:e70139. [DOI 10.1002/pmf2.70139]
• [19] Non-invasive prenatal testing: a review of international implementation and challenges. Int J Womens Health. 2015;7:113-126. [DOI 10.2147/IJWH.S67124]

NIPT教科書シリーズ

関連記事