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発達性てんかん性脳症31A型（DEE31A）は、DNM1という遺伝子に新たに生じた変化によって、脳の神経細胞どうしの情報のやりとり（シナプス）がうまく回らなくなり、乳児期早期からの発達の遅れと、薬が効きにくいてんかんを引き起こす、とても希少な病気です。一方で、原因のしくみが細かく分かってきたことで、根本に働きかける新しい治療の研究も世界で進んでいます。
Q. 発達性てんかん性脳症31A型とは、どんな病気ですか？まず結論だけ知りたいです
A. DNM1遺伝子の変化によって、神経のシナプスで小胞（しょうほう）をリサイクルするしくみが壊れ、乳児期早期からの重い発達の遅れと、治りにくいてんかんを起こす超希少な脳の病気です。多くは両親から受け継いだものではなく、お子さんで初めて生じた新生突然変異（de novo）が原因で、症状のパターンが比較的そろっている（均一）のが特徴です。
- ➤疾患の定義 → OMIM 616346、常染色体優性（顕性）遺伝、推定患者数は世界で200人未満
- ➤原因 → DNM1遺伝子の変化で、シナプス小胞のリサイクル（エンドサイトーシス）が破綻する「優性阻害」
- ➤主な症状 → 重い発達の遅れと筋緊張低下（ともにほぼ100%）、点頭てんかんからレノックス・ガストー症候群へ
- ➤似た病気 → 常染色体劣性型のDEE31Bや、ほかの早期発症てんかん性脳症との違いを整理
- ➤治療と最新研究 → 薬は効きにくいものの、BMS-204352や遺伝子治療など根本治療の研究が進行中
1. 発達性てんかん性脳症31A型（DEE31A）とは
発達性てんかん性脳症31A型（英語名 Developmental and epileptic encephalopathy 31A、略してDEE31A）は、国際的な遺伝病データベースOMIMに番号616346として登録されている希少な神経の病気です。第9番染色体にあるDNM1遺伝子の変化が原因で、乳児期早期からの重い発達の遅れと、薬で抑えにくいてんかん発作を特徴とします。
「発達性てんかん性脳症（DEE）」とは、脳が急速に育つ大切な時期に、てんかん発作と発達の遅れが同時に進んでいく病気の総称です。ここで大事なのは、発作が発達を遅らせる側面（てんかん性脳症）と、もともとの遺伝子の問題そのものが脳の発達を妨げる側面（発達性脳症）の、2つが並行して進むという点です。DEE31Aはその一つで、発作が出る前から発達の遅れが見られることが多いのが特徴です。
💡 用語解説：常染色体優性（顕性）遺伝とは
「常染色体」は、性別を決めるX・Y染色体以外の染色体のこと。「優性（顕性）」とは、ペアになっている2本の染色体のうち片方に変化があるだけで症状が現れるという意味です。DEE31Aはこの形をとります。ただし実際の多くは、両親には変化がなくお子さんで初めて生じた新生突然変異（de novo）によるため、親から受け継いだケースはまれです。遺伝の形について詳しくは遺伝形式の解説もご覧ください。
DEE31Aは2014年以降に遺伝子レベルで原因が特定された比較的新しい病気で、世界で確認されている患者さんは200人未満と推定されています。とても希少ですが、過去の研究では、難治性の点頭てんかんやレノックス・ガストー症候群の最大2%がDNM1の変化によるとも見積もられており[4]、てんかん性脳症の中では重要な原因の一つとして注目されています。
2. 原因遺伝子DNM1と発症のしくみ
DEE31Aの原因は、第9番染色体（9q34.11）にあるDNM1遺伝子の変化です。この遺伝子は「ダイナミン1」というタンパク質の設計図で、神経細胞の信号伝達を支える、とても大切な部品を作っています。
💡 用語解説：ダイナミン1とシナプス小胞
神経どうしは、「シナプス」というつなぎ目で、小さな袋（シナプス小胞）に詰めた神経伝達物質を放出して情報を伝えます。袋を放出したあとは、その膜を回収して再び袋を作り直す「リサイクル」が必要です。ダイナミン1は、このリサイクルの最後の仕上げで、くびれた袋の根もとをギュッと締めて切り離す「分子のハサミ」の役割を担います。遺伝子の詳しい働きはDNM1遺伝子の解説をご覧ください。
高頻度に信号をやりとりし続けるには、このハサミがきちんと働いて袋を回収し続けることが欠かせません。ところがDEE31Aでは、変化したダイナミン1がこの仕事をうまく行えなくなります。
💡 用語解説：ミスセンス変異と新生突然変異（de novo）
ミスセンス変異とは、DNAの文字が1つ変わることで、できあがるタンパク質の部品（アミノ酸）が別の種類に置き換わる変化です。形が変わって働きが乱れます。くわしくはミスセンス変異の解説をご覧ください。
新生突然変異（de novo）とは、両親の卵子・精子や受精の直後に新しく生じた変化で、両親には同じ変化が見られません。DEE31Aの多くはこのタイプで発症します。
「足りない」のではなく「邪魔をする」——優性阻害というしくみ
DEE31Aで重要なのは、単にタンパク質の量が半分に減って起こるのではなく、変化したダイナミン1が、正常なダイナミン1の働きまで積極的に邪魔してしまうという点です[5]。ダイナミン1は多数が集まってリングを作り、はじめて「ハサミ」として機能します。そこに変化したものが1つ混じるだけで、リング全体の切る力が出せなくなってしまうのです。
💡 用語解説：優性阻害（ドミナントネガティブ）効果
変化した異常なタンパク質が、正常なタンパク質の働きを「邪魔する」現象です。複数のタンパク質が集まって1つの複合体として働く場合、異常なものが1つ混じるだけで複合体全体がうまく機能しなくなることがあります。単に量が足りない状態（ハプロ不全）とは病気の起こり方がまったく異なり、この違いがDEE31Aの重さに関係していると考えられています。
この邪魔をするしくみが働くと、神経終末では使い終わった袋の回収が滞り、袋がうまく作り直せなくなります。さらに、回収不良によって袋が異常に大きくなり、一度に大量の興奮性の伝達物質が放出されてしまうことも報告されています。とりわけ、絶え間なく信号を出し続ける必要がある抑制性の神経細胞が影響を受けやすく、ブレーキ役が効きにくくなることが、てんかんの起こりやすさにつながると考えられています。
最も多い変化「p.Arg237Trp」——3人に1人が共有
多くの遺伝性てんかんが遺伝子上のさまざまな場所に幅広い変化を持つのに対し、DEE31Aは変化が集まる「ホットスポット」を持つのが特徴です。中でも「c.709C>T（p.Arg237Trp）」という同じ一点の変化を、患者さんの約33.3%（およそ3人に1人）が共有していることが、大規模な研究で確認されています[4]。これは、てんかん性脳症の中でも最も高頻度に見つかる変化の一つで、後で述べる根本治療の研究でも主役になっています。
正常なダイナミン1（左）は、シナプス小胞の根もとにらせん状のリングを作り、エネルギーを使って袋を膜から切り離します。一方、変化したダイナミン1（右）は正常なものと結合してリングを作る際に切断機能を失わせ（優性阻害）、袋のリサイクルが物理的に滞ります。
3. 主な症状と経過
DEE31Aは、多くの遺伝性てんかんが「ごく軽い人から重い人まで」と幅広いのに対し、症状のパターンが比較的そろっている（均一な）ことで知られています。下のグラフは、これまでの臨床研究でまとめられた主な症状の出現頻度です。
📊 DEE31Aで見られる主な症状の頻度
重度〜最重度の知的障害
筋緊張低下（からだが柔らかい）
てんかん発作
難治性てんかん（薬が効きにくい）
発作が出る前からの発達の遅れ
自力歩行が困難
出典：DNM1脳症に関する臨床コホート研究およびOMIM等のデータをもとに作成。数値は報告により多少前後します。
ほぼすべてのお子さんに重度から最重度の知的障害と全身の筋緊張低下（だらんと柔らかい状態）が見られます。特に重要なのは、調べられた患者さんの約81%が、初めての発作が起こる前の乳児期早期から、すでに発達の遅れを示していたという点です。これは、発達の遅れが「発作の後遺症」だけではなく、ダイナミン1の働きの不足そのものが、脳の発達を直接さまたげていることを物語っています。言葉はほとんど出ず、自力歩行が難しい、あるいは歩けても失調のある歩き方になることが多いとされます。
てんかんの進み方：点頭てんかんからレノックス・ガストー症候群へ
発作の始まる時期は生後数か月から幼児期で、報告では発症年齢の中央値は生後7.6か月ごろです。最初は乳児期特有の「点頭てんかん（ウエスト症候群）」で始まることが多く、成長とともに、より多彩で重いタイプの「レノックス・ガストー症候群」へ移っていくことが頻繁に見られます。
💡 用語解説：点頭てんかんとレノックス・ガストー症候群
点頭てんかん（ウエスト症候群）は、頭をカクンと前に倒すような短い発作が繰り返し起こる、乳児期に特有のてんかんです。脳波に「ヒプスアリスミア」という乱れた高い波が見られます。
レノックス・ガストー症候群は、強直発作や脱力発作などさまざまな発作が混在し、薬が効きにくい、幼児期以降の重いてんかんです。点頭てんかんからこの形へ移行することがよくあります。
下の表は、ある臨床コホート（発作のある患者さん）で見られた発作タイプとその割合です。横にスクロールしてご覧ください。
| 発作のタイプ | 割合 | 特徴 |
|---|---|---|
| 点頭てんかん | 84% | 最初の症状として最多。四肢や体幹が一瞬収縮する。 |
| 全般性強直間代発作 | 63% | 意識を失い全身が硬直し、激しくけいれんする。 |
| 欠神・強直発作 | 47% | 突然のボーッとした状態や筋肉の持続的な硬直。 |
| 焦点発作 | 37% | 脳の一部から始まる発作。意識の変化を伴うことが多い。 |
| 脱力発作 | 26% | 突然力が抜けて倒れる。転倒・けがのリスクが大きい。 |
| てんかん重積状態 | 26% | 発作が長く続く、命に関わりうる緊急の状態。 |
てんかん以外にも、目そのものに異常がないのに見え方が育ちにくい「皮質盲（皮質性視覚障害）」、手足のジストニアや不規則な不随意運動、自傷を伴う自閉症に似た行動特性など、脳全体の幅広いネットワークに影響が及ぶことが分かっています。
4. 似ている病気との違い（鑑別診断）
DEE31Aは症状だけでは他の早期発症てんかん性脳症と見分けがつきにくく、最終的には遺伝子検査による確認が欠かせません。特に同じDNM1遺伝子による「DEE31B」との違いは、遺伝の形を理解するうえでとても分かりやすい例です。
DEE31B（常染色体劣性型）との違い
DEE31A：DNM1の片方の変化（ヘテロ接合）で発症。常染色体優性（顕性）。多くは新生突然変異。
DEE31B：両方の変化（ホモ接合）が必要で、常染色体劣性（潜性）。両親はそれぞれ変化を1つずつ持つ保因者で、近親婚の家系で報告されています[6]。
ほかの早期発症てんかん性脳症との違い
点頭てんかんで始まる病気にはSTXBP1・CDKL5・KCNQ2などによるものも多く、症状が重なります。
見分けのポイント：イオンチャネルの異常が中心の病気と違い、DEE31Aは「シナプス小胞のリサイクル不全」という別の入り口の病気です。最終的には遺伝子検査で区別します。
「意義不明のバリアント」への注意
DNM1に見つかった変化が、本当に病気の原因かどうか判断がつかない「意義不明のバリアント（VUS）」のことがあります。
大切なこと：大きな欠失やイントロンの変化などは、症状や遺伝の形と照らし合わせて、専門医が慎重に評価する必要があります。
5. 診断と検査の進め方
DEE31Aは症状や画像だけで確定することはできず、遺伝子検査が決め手になります。検査には大きく「生まれた後（出生後）」と「妊娠中（出生前）」の2つの場面があり、目的も方法も異なります。混同しないよう、分けてご説明します。
脳波（EEG）とMRIの所見
発作のあるお子さんでは、脳波にほぼ必ず異常が見られます。多くの場所から異常な放電が出る「多所性てんかん性放電」が約70%、乳児期には乱れた高い波「ヒプスアリスミア」が約55%に見られ、成長とともに徐波スパイク・ウェーブ（約45%）など、レノックス・ガストー症候群を示す波形が増えていきます。一方、頭部MRIは最初の検査では約半数で「異常なし」とされることが多く、経過とともに約3割で脳の萎縮や髄鞘形成の遅れ、脳梁の薄さなどが見えてくることがあります。
出生後の確定診断：トリオ全エクソーム解析が有力
💡 用語解説：トリオ全エクソーム解析とは
「全エクソーム解析（WES）」は、遺伝子のうちタンパク質の設計図にあたる部分をまとめて調べる方法です。「トリオ」は、お子さんと両親の3人を一緒に解析すること。両親にはなくお子さんだけに生じた新生突然変異を効率よく見つけられるため、DEE31Aのように新生突然変異が多い病気の診断にとても有効です。
点頭てんかんやてんかん性脳症のお子さんでは、まずDNM1を含む多数の遺伝子をまとめて調べるてんかん関連の遺伝子パネル検査や全エクソーム解析が行われます。当院でも、症状に応じて出生後に受けられる遺伝学的検査をご用意しています。
- ➤小児てんかんNGS遺伝子パネル検査：点頭てんかんやてんかん性脳症を含め、てんかんに関連する多数の遺伝子をまとめて調べます。
- ➤発達障害・知的障害の遺伝子パネル検査：知的障害や発達の遅れの背景にある遺伝子を幅広く解析します。
出生前の検査：あくまで選択肢の一つとして
妊娠中の検査には、おなかの赤ちゃんのリスクを調べる出生前の検査があります。DEE31Aは多くが新生突然変異で起こるため、こうした新生突然変異を対象に含むNIPT（出生前のスクリーニング検査）で関連遺伝子が調べられる場合があります。当院では、新生突然変異を含む幅広い単一遺伝子を対象とするNIPTインペリアルプランにDNM1が含まれています。
DEE31Aのように、出生前に見つけることが常にご家族の利益になるとは限らない病気もあります。検査を受けるかどうかは、十分な情報提供のうえで、ご家族ご自身が決めることです。私たちは特定の検査をすすめたり、結果に安心を約束したりはしません。中立的な立場で、必要な情報をお伝えします。
6. 治療と長期管理
DEE31Aのてんかんは、現在の抗てんかん薬に対して非常に強い抵抗性を示します。評価対象の約83%が、複数の薬を最大量で試しても発作が抑えきれない「難治性」と報告されています。そのため治療は、お子さんごとに丁寧に試しながら、症状をやわらげる対症療法が中心になります。
ケトン食療法
脂質を多く、糖質を少なくした特別な食事です。一部のお子さんで発作が大きく減ったり、消失した例も報告されています。一方で合わない場合もあり、医師の管理のもとで慎重に行います。
抗てんかん薬
クロバザムやクロナゼパムなどで発作頻度が減ることがあります。点頭てんかんにはステロイドやACTH療法が用いられることも。薬によっては逆に悪化する例もあり、選択は専門医が慎重に判断します。
発達・生活の支援
理学療法・作業療法・言語療法や、視覚障害への支援、転倒対策など、生活の質を高めるケアを多職種で組み立てます。発作以外の支援も同じくらい重要です。
根本に働きかける次世代の治療研究
既存の薬の多くが神経の興奮を「外から抑える」のに対し、DEE31Aの根っこは「シナプス小胞のリサイクル不全」という別の場所にあります。この根本に直接働きかける研究が、近年いくつも報告されています。
- ➤低分子化合物BMS-204352：シナプス小胞のリサイクル速度を直接速める働きが発見され、最も多い変化（R237W）を持つマウスで、細胞・神経回路・発作のすべてが改善したと報告されました[7]。
- ➤遺伝子治療（アレル特異的ノックダウン）：変化した側の遺伝子だけを選んで抑える方法が、マウスモデルで運動機能などの改善を示しました[8]。
- ➤シグナル経路を介したリサイクル促進：細胞内のシグナル（Rhoキナーゼ/PKG経路）を刺激してリサイクルを助ける研究も進んでいます。
7. 遺伝カウンセリングの役割
DEE31Aと分かったとき、あるいは疑われたとき、ご家族には多くの問いが生まれます。遺伝カウンセリングでは、次のような内容を一緒に整理していきます。
- ➤遺伝の形と再発のリスク：多くは新生突然変異で、両親への遺伝は通常認められません。ただし、まれに親の生殖細胞に変化が潜む「生殖細胞モザイク」の可能性があり、次のお子さんへのリスクをゼロとは言い切れない点も丁寧にお伝えします。
- ➤これからの見通し：症状の幅や経過、必要になりうる支援について、最新の知見をもとにご説明します。
- ➤次のお子さんを望む場合：変化がすでに分かっている場合は、絨毛検査・羊水検査などの選択肢があります。
- ➤心理的なサポート：希少疾患は情報が限られがちです。長期的に医療機関とつながり続けられる体制づくりをご一緒します。
8. よくある誤解
誤解①「親が原因を持っているはず」
DEE31Aの多くは新生突然変異で、両親には同じ変化がないことがほとんどです。「両親が健康だから遺伝ではない」という思い込みが、診断を遅らせることがあります。
誤解②「発作が止まれば発達も追いつく」
発達の遅れは発作が出る前から見られることが多く、遺伝子の働きそのものが発達に関わっています。発作のコントロールと発達支援は、どちらも大切です。
誤解③「DNM1の変化＝みな同じ病気」
同じDNM1でも、片方の変化（優性）はDEE31A、両方の変化（劣性）はDEE31Bと、遺伝の形によって別の病気になります。
誤解④「治療法はないから調べても無駄」
現時点で根本治療は確立していませんが、診断がつくことで薬の選び方や避けるべき薬が分かり、将来の臨床試験につながる可能性もあります。
9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ
よくある質問（FAQ）
🏥 希少疾患の診断・遺伝カウンセリングについて
DEE31Aをはじめとする希少な遺伝性疾患に関するご相談は、
臨床遺伝専門医が在籍するミネルバクリニックにお気軽にお寄せください。
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参考文献
- [1] OMIM #616346. Developmental and Epileptic Encephalopathy 31A; DEE31A. Johns Hopkins University. [OMIM]
- [2] OMIM *602377. Dynamin 1; DNM1. Johns Hopkins University. [OMIM]
- [3] NIH Genetic Testing Registry (GTR). Developmental and epileptic encephalopathy, 31A（MedGen C4225357）. [NIH GTR]
- [4] von Spiczak S, et al. DNM1 encephalopathy: A new disease of vesicle fission. Neurology. 2017;89(4):385-394. [PMC5574673]
- [5] Parthasarathy S, et al. A recurrent de novo splice site variant involving DNM1 exon 10a causes developmental and epileptic encephalopathy through a dominant-negative mechanism. Am J Hum Genet. 2022;109(12):2253-2269. [PubMed]
- [6] Yigit G, et al. Loss-of-function variants in DNM1 cause a specific form of developmental and epileptic encephalopathy only in biallelic state. J Med Genet. 2022;59(6):549-553. [J Med Genet]
- [7] Bonnycastle K, Dobson KL, Blumrich EM, et al. Reversal of cell, circuit and seizure phenotypes in a mouse model of DNM1 epileptic encephalopathy. Nat Commun. 2023;14(1):5285. [Nature Communications]
- [8] Aimiuwu OV, et al. RNAi-Based Gene Therapy Rescues Developmental and Epileptic Encephalopathy in a Genetic Mouse Model. Mol Ther. 2020;28(7):1706-1716. [PMC7335739]
