遺伝性脳アミロイドアンギオパチー（APP関連・家族性CAA）とは？原因遺伝子・症状・遺伝形式を遺伝専門医が解説

脳の血管の壁にアミロイドβというタンパク質が少しずつ溜まり、血管をもろくして脳出血を起こす病気を脳アミロイドアンギオパチー（CAA）といいます。その多くは高齢者に自然に起こりますが、なかにはAPP遺伝子の生まれつきの変化によって、40〜60代という若さで、家族のなかに繰り返し発症する「遺伝性（家族性）」のタイプがあります。オランダ型をはじめとする複数の型があり、変化した一文字のアミノ酸が、なぜ脳の血管を破壊するのかが分子レベルで解明されてきました。本記事では、原因遺伝子・変異別の特徴・遺伝形式・診断・そして遺伝子そのものを標的にする最新治療までを、遺伝専門医がやさしく解説します。

1. 遺伝性脳アミロイドアンギオパチーとは ─ 「孤発性」との違いから理解する

脳アミロイドアンギオパチー（CAA）は、脳の表面（軟膜）や大脳皮質にある細い動脈の壁に、アミロイドというタンパク質が少しずつ溜まっていく病気です。溜まったアミロイドは血管の柔らかさを奪い、血圧の変動に耐えられなくなった血管が破れると、脳の表面に近い部分（脳葉）で出血が起こります。このタイプのCAAの大部分は、加齢とともに自然に生じる「孤発性CAA」で、高齢者の脳葉出血や血管性の認知機能低下のよく知られた原因です。加齢に伴って頻度が上がることが知られており、70歳を超えた人ではかなりの割合に何らかのCAA病理が見られると報告されています[1]。

これに対して本記事の主役は、加齢ではなく生まれつきの遺伝子の変化によって起こる「遺伝性（家族性）CAA」です。なかでも最も代表的なのが、21番染色体にあるAPP遺伝子の変異によるAPP関連脳アミロイドアンギオパチー（OMIM 605714）です[1]。孤発性CAAが数十年かけてゆっくり進むのに対し、遺伝性CAAは40〜60代という若さで発症し、経過も重いのが特徴です[2]。

遺伝性CAAは非常にまれな病気です。正確な有病率はわかっていませんが、世界中の複数の家系で報告されており、これまでに確認された患者数はおよそ300〜400人と推定されています[2]。発見された地域や家系にちなんで、オランダ型・イタリア型・フランドル型・アイオワ型・北極型・ピエモンテ型といった名前がつけられており、それぞれ変異したアミノ酸の種類によって、病気の起こり方や症状に個性があります。以降のセクションで、その仕組みを順に見ていきます。

2. APPとアミロイドβ ─ なぜ脳の「血管」に溜まるのか

APPは Amyloid Precursor Protein（アミロイド前駆体タンパク質）の頭文字で、脳をはじめ全身の細胞の膜に刺さっている大きなタンパク質です。神経細胞の発生やシナプスの働きに関わると考えられていますが、その一部が切り出されるとアミロイドβ（Aβ）という短い断片になります。このAβこそが、アルツハイマー病と脳アミロイドアンギオパチーの両方に共通する、病気の主役です。

APPの切り分け方には、大きく2つの経路があります。非アミロイド産生経路では、αセクレターゼという酵素がAβのど真ん中を切ってしまうため、毒性のある完全なAβはできません。一方、アミロイド産生経路では、βセクレターゼとγセクレターゼが順番に切ることで、完全なAβ（主にアミノ酸40個のAβ40と、42個のAβ42）が切り出されます。どちらの経路にどれだけ流れるか、そして切り出されたAβがどれだけ固まりやすいかが、病気の起こりやすさを左右します。

ここで大切なのが、Aβ40とAβ42の「性格の違い」です。アルツハイマー病の老人斑（脳の実質に溜まるアミロイド）は、固まりやすいAβ42が中心です。ところが脳の血管の壁に溜まるアミロイドは、Aβ40が主成分です。もともと脳の中で最も量が多いのがAβ40で、これが血管周囲の「排水路」に沿って運ばれる途中で壁に引っかかりやすいのです。この違いが、のちほど診断の項目で説明する脳脊髄液検査の考え方に直結します。

遺伝性CAAで最初に発見された変異は、1990年に報告されたオランダ型です。APP遺伝子の変異がこれほど重いアミロイド沈着を引き起こしうることを初めて示した、歴史的な発見でした[3]。重要なのは、遺伝性CAAを起こす変異の大部分が、Aβが切り出される領域（APPのエクソン17）のなかに位置していることです。つまり変異は、切り出されたAβそのものの「固まりやすさ」や「壊されにくさ」を変えてしまいます。次の2つのセクションで、代表的な変異型を具体的に見ていきましょう。

3. 変異サブタイプ① ─ オランダ型・イタリア型・フランドル型

遺伝性CAAは、変異したアミノ酸ごとに顔つきが変わります。ここではまず、比較的よく研究されている3つの型を紹介します。いずれも一文字のアミノ酸が別のものに置き換わるミスセンス変異です。

オランダ型（HCHWA-D）─ 最も代表的なタイプ

オランダ型は、遺伝性CAAのなかで最も頻度が高く、詳しく調べられてきた型です。APP遺伝子のエクソン17で、Aβの22番目のアミノ酸がグルタミン酸からグルタミンに置き換わります（Aβ E22Qと表記されます）。オランダの特定の家系で見つかり、この家系だけでおよそ500人の子孫が発症のリスクを抱えていると推定されています[3]。この変異の最大の特徴は、Aβが線維へと固まる速度が劇的に速くなることです。グルタミン酸が持っていたマイナスの電気が消えることで、Aβ同士が反発しにくくなり、あっという間に凝集してしまうのです。

臨床的には、40〜65歳ごろに再発性の重い脳葉出血で発症します[4]。生き延びた患者さんでも、進行性の血管性認知症やてんかん発作が生じることがあります。病理を調べると、脳の血管には極めて高度なAβの沈着が見られる一方、アルツハイマー病に特徴的な神経原線維変化（タウというタンパク質の異常）は乏しいことが分かっています[4]。認知症の重さが、老人斑の量ではなくCAAの重さと相関する点も、この病気が「血管の病気」であることを物語っています。

イタリア型 ─ 強い毒性を持つ変異

イタリア型は、イタリア北部の家系で見つかった型で、Aβの22番目のアミノ酸がグルタミン酸からリジンに置き換わります（Aβ E22K）。OMIMの記録では、44〜63歳で再発性の頭痛と多発性の脳出血を起こし、その後にてんかんや認知機能の低下が続くと報告されています[1]。この変異のAβは、細胞を用いた実験で野生型よりもはるかに強い毒性を示すことが知られており、熱に対しても安定した頑丈な線維をつくります。

フランドル型 ─ 産生量そのものが増える

フランドル型は、Aβの21番目のアミノ酸がアラニンからグリシンに置き換わる型（Aβ A21G）で、ヨーロッパ系の複数の家系で報告されています。この変異はごく小さな構造変化ですが、細胞の外に分泌されるAβの量そのものを大きく増やすことが分かっています。平均発症年齢は45歳前後と若く、重い脳出血を起こす人と、出血を伴わず早期発症型の認知症を主症状とする人が家系のなかで混在するのが特徴です。

4. 変異サブタイプ② ─ アイオワ型・北極型・ピエモンテ型

続いて、それぞれ際立った個性を持つ3つの型を紹介します。診断のうえで思わぬ落とし穴になることもあり、知っておく価値があります。

アイオワ型 ─ アルツハイマー病理が強く混じる

アイオワ型は、Aβの23番目のアミノ酸がアスパラギン酸からアスパラギンに置き換わる型（Aβ D23N）で、アメリカ（アイオワ州）やスペインの家系で報告されています[1]。記憶障害や言葉の障害、人格変化、ミオクローヌス（不随意な筋肉のピクつき）などが先行し、その後に致死的な脳内出血を起こすことが多い型です。画像や病理では、後頭葉を中心とした「石灰化」を伴う重いCAAに加えて、老人斑やタウ病理といったアルツハイマー病の所見が強く混じるのが特徴です。

北極型 ─ 出血を起こさない例外

北極型は、スウェーデン北部の家系で見つかった型（Aβ E22G）で、他の遺伝性CAAとはまったく異なる顔を持っています。病理的にはCAAがあるにもかかわらず、脳出血をほとんど起こさないのです。臨床的には進行性の記憶障害を主症状とする「若年発症型アルツハイマー病」に酷似し、平均発症年齢は57歳と報告されています[5]。生化学的には、線維になる手前のプロトフィブリル（前線維）を、野生型よりずっと速く大量につくる性質があります[5]。

ピエモンテ型 ─ 血管だけを壊す「純粋なCAA」

ピエモンテ型は、イタリアやイギリス系の家系で報告された比較的新しい型（L705V）です[6]。40〜70代と幅広い年齢で、認知機能が比較的保たれたまま、数か月という短期間に多発性の巨大な脳内出血を繰り返す劇症型の経過をとります。病理の最大の特徴は、アミロイドが脳の実質にはまったく溜まらず、血管の壁だけを選択的に壊す「純粋なCAA」である点です[6]。壊れた血管の壁のなかにさらに新しい血管の内腔ができる「血管のなかの血管（vessel-within-vessel）」という独特の変化が観察され、これが極端な血管のもろさと再発性の出血の原因になっています。2020年には2例目の症例が報告され、この型の理解が進みました[7]。

5. なぜ血管が破れるのか ─ 病態のメカニズム

では、変異したAβはどうやって血管を壊すのでしょうか。ポイントは大きく3つあります。①掃除がうまくいかない ②凝固の仕組みと絡み合う ③血管の壁そのものを壊すという流れです。

① アミロイドの「掃除」の破綻

正常な脳では、つくられたAβは血管周囲の排水路を通って洗い流されたり、酵素で分解されたりして片付けられます。ところが、この排出を担う受容体のひとつLRP1の働きが落ちると、Aβを血管の外へ運び出す力が弱まり、壁に溜まっていきます[8]。変異したAβは、そもそも固まりやすいうえに、分解酵素（ネプリライシン）にも壊されにくいため、掃除が追いつかず一気に沈着が進んでしまうのです。

② 血液を固める仕組みとの相互作用

近年の研究で、変異したAβ（オランダ型やアイオワ型）が、血液を固めるタンパク質であるフィブリノゲンと強く結びつくことが分かってきました[9]。両者が一緒に沈着すると、正常な血栓の構造が乱れ、いったんできた血栓が溶けにくくなります。その結果、微小な出血が広がり、CAAの病態がさらに悪化するという悪循環が生まれます。血が固まる仕組みと血管の病気が、思わぬところで手を結んでいるわけです。

③ 血管の壁そのものの破壊

血管の壁に溜まったアミロイド線維は、血管を支える平滑筋細胞や弾力のある線維を物理的に押しのけ、置き換えていきます。これにより、血圧の変動に合わせて血管が伸び縮みする力（自己調節機能）が失われます。柔軟性を失ったもろい血管は、ちょっとした血圧の変化に耐えられずに破れ、自発的な脳葉出血を起こします。これが遺伝性CAAで最も恐れられる合併症です。

6. 症状と経過 ─ 出血と認知機能低下の二面性

遺伝性CAAの症状は、突然起こる急性の脳出血と、ゆっくり進む慢性の認知機能低下という2つの顔を持ちます。

自発性脳葉出血は、高血圧による脳出血が脳の深い部分に起こりやすいのとは対照的に、脳の表面に近い皮質・皮質下（とくに後頭葉や頭頂葉）に好発します。突然の激しい頭痛や、手足の麻痺・言葉の障害・視覚の異常などの局所症状、意識障害、吐き気を伴います。

また、数分から数時間続く一時的なしびれ・脱力・視覚異常が現れることがあり、以前は「アミロイド発作」と呼ばれていました。これは脳の表面の微小な出血や、脳表ヘモジデリン沈着（後述）による局所的な刺激が原因と考えられています。てんかん発作との区別が必要な、重要な症状です。

くり返す出血による直接の脳へのダメージに加え、目に見えない小さな梗塞や広範な白質の変化が積み重なることで、認知機能が階段状に、あるいは緩やかに低下していきます。意欲の低下（アパシー）や易怒性といった神経精神症状が、認知機能の低下に先立って現れることもあります。

7. 診断 ─ MRI・診断基準・脳脊髄液・遺伝子検査

生前の診断では、MRIが中心的な役割を果たします。とくにヘモジデリン（古い出血の跡に残る鉄）に反応する特殊な撮像法を使うと、症状を出していない小さな脳葉微小出血や、脳の表面に沿って広がる脳表ヘモジデリン沈着（cSS）を、高い感度で見つけることができます。cSSの広がりは、将来の症候性脳出血のリスクを示す手がかりとして注目されています。

臨床では、これらのMRI所見をもとに「Boston基準（改訂版）」が用いられます。外傷や血管奇形など他の原因を除外したうえで、脳葉に限定した複数の出血性病変が確認されれば「Probable CAA（CAAの可能性が高い）」と診断されます。遺伝性CAAでは、これに加えて詳しい家族歴と若年発症（55歳未満）が強力な手がかりになり、最終的にはAPP遺伝子の変異を同定することで確定します。

脳脊髄液のアミロイドβが教えてくれること

近年、脳脊髄液（CSF）に含まれるアミロイドβを調べることが、早期診断に役立つと分かってきました。ここで生きてくるのが、セクション2で触れた「血管に溜まるのは主にAβ40」という知識です。CAAでは、Aβ40が血管の壁に大量に囲い込まれてしまうため、CSFへ流れ出るAβ40がはっきりと減少します[10]。アルツハイマー病ではAβ42が下がる一方でAβ40はあまり変わらないので、この違いがCAAを見分ける手がかりになるのです。孤発性CAAでも遺伝性（オランダ型）CAAでも、同じようにAβが低下することが確認されています[11]。

遺伝子検査で見落とされやすいポイント

確定診断はAPP遺伝子の変異を見つけることで行いますが、ここに大切な注意点があります。ほとんどの遺伝性CAAは点変異（一文字の置き換え）なので、通常の塩基配列解析で見つかります。しかし、まれにAPP遺伝子そのものが丸ごと重複（コピー数の増加）して、CAAや早発アルツハイマー病を起こすことがあります。この重複は、配列を一文字ずつ読む検査では見落とされてしまうため、MLPAや染色体マイクロアレイといった、コピー数の変化（CNV）を捉える方法が必要になります。強く疑われるのに点変異が見つからないときは、この可能性を思い出すことが重要です。

8. 遺伝形式と遺伝カウンセリング

APP関連の遺伝性CAAは常染色体顕性（優性）遺伝です[12]。つまり、原因となる変異を1つ持っていれば発症しうるため、変異を持つ方のお子さんには、性別に関係なく50%の確率で受け継がれます。浸透率は高く、変異を受け継いだ人の多くが生涯のうちに発症すると考えられています。だからこそ、診断がついたときには本人だけでなく、ご家族全体を視野に入れた対応が必要になります。

まだ発症していないご家族が、自分が変異を受け継いだかどうかを調べる予測的検査（発症前診断）は、慎重に進めるべき検査です。結果が人生設計や心理に大きく影響するため、検査の前後で十分な遺伝カウンセリングを行うことが原則です。また、次の世代に変異を伝えたくないと考えるご夫婦にとっては、着床前遺伝学的検査（PGT-M）が選択肢のひとつになる場合があります。いずれも「受けるべきか」を含めて、ご本人・ご家族の価値観を尊重しながら一緒に考えていく領域です。

9. 鑑別すべき疾患 ─ 似ているが原因が違うもの

脳の血管にアミロイドが溜まる遺伝性疾患は、APP以外の遺伝子でも起こります。原因遺伝子が違えば、対応も遺伝カウンセリングの内容も変わるため、区別が重要です。

アイスランド型（HCCAA）は、CST3遺伝子の変異によって、AβではなくシスタチンCというタンパク質が血管に溜まる病気です[13]。20〜30代という極めて若い年齢で、最初の発作として致死的な脳出血を起こすことが多く、初回発作の平均年齢は27歳前後と報告されています[14]。APP関連CAAよりもさらに若年で発症する点が特徴です。

家族性イギリス型認知症・デンマーク型認知症は、ITM2Bという別の遺伝子の変異で起こり、それぞれABri・ADanという特殊なアミロイドが溜まります[12]。脳出血よりも進行性の認知症や運動の障害が前面に出て、デンマーク型では白内障や難聴を合併するのが特徴です。

さらに、アミロイドが関与しない遺伝性の脳小血管病も鑑別に挙がります。COL4A1／COL4A2遺伝子の変異によるPADMAL（橋常染色体優性微小血管症）やHANAC症候群は、若年発症の脳出血や白質病変を起こす点で似ることがあります。また、認知機能の低下が前面に出るタイプでは、前頭側頭型認知症など他の若年性認知症との区別も必要になります。こうした鑑別を的確に進めるには、症状の組み合わせと家族歴、画像所見を総合した評価が欠かせません。

10. 治療の最前線 ─ 抗体療法のジレンマとASO療法への期待

現時点で、APP関連CAAを根本から治す薬はまだありません。治療の中心は、血圧の管理による脳出血の予防や、てんかん発作への対症療法です。しかし近年、病気の根っこに介入する新しいアプローチが動き出しています。ここでは、明暗の分かれる2つの方向性を紹介します。

抗体療法 ─ アルツハイマー病では武器、CAAでは諸刃の剣

アルツハイマー病の領域では、レカネマブやドナネマブといった抗アミロイドβ抗体が承認され、脳のアミロイドを除去して認知機能の低下を抑える成果を上げています。ところが、これらの薬をCAAに使うことには大きな危険が伴います。CAAのアミロイドは、崩れかけた血管の「構造の一部」として壁に組み込まれてしまっているため、抗体で急に溶かすと血管そのものが壊れ、アミロイド関連画像異常（ARIA）という重い副作用を起こしやすいのです[15]。

ASO療法 ─ 遺伝子の「読み方」を書き換える

抗体療法が難しいなかで、オランダ型CAAに対する最も有望な戦略として注目されているのが、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を使ったエクソン・スキッピング療法です。ASOは、遺伝子の設計図（mRNA）の特定の部分に結合する短い人工の核酸です。オランダ型の変異と、毒性を持つAβの中心部分は、どちらもAPP遺伝子のエクソン17という同じ場所にあります。そこで、このエクソン17を意図的に「読み飛ばし（スキップ）」させると、Aβをつくる部分を欠いた短いAPP（APPΔ17）ができ、毒性のあるアミロイドが生まれなくなる、という発想です[17]。

オランダのライデン大学の研究グループは、実際にこのASOを設計し、オランダ型患者の細胞から作った神経細胞に投与したところ、Aβ40がはっきり減少することを確認しました[17]。さらに、正常なマウスを使った実験でも、脳全体でエクソン17の読み飛ばしが起こることを確認しています[17]。まだ前臨床（人での治療前）の段階ですが、病気の遺伝的な根っこを直接狙うこのアプローチは、治療法のなかった遺伝性CAAに光をもたらす次世代の精密医療として、今後の臨床試験の動向が注目されています。同じ考え方は、他の遺伝性CAAや、より患者数の多いアルツハイマー病への応用も期待されています。

よくある誤解

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #605714. CEREBRAL AMYLOID ANGIOPATHY, APP-RELATED. Johns Hopkins University. [OMIM 605714]
• [2] Hereditary cerebral amyloid angiopathy. Orphanet. [Orphanet 85458]
• [3] Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type. Science. 1990. [ALZFORUM]
• [4] Brain Transcriptomic Analysis of Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis-Dutch Type. [PMC5908973]
• [5] The ‘Arctic’ APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhanced Aβ protofibril formation. Nat Neurosci. 2001;4(9):887-893. [PubMed 11528419]
• [6] A novel AβPP mutation exclusively associated with cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2005;58(4):639-644. [PubMed 16178030]
• [7] Hereditary cerebral amyloid angiopathy, Piedmont-type mutation. Neurol Genet. 2020;6(2):e411. [Neurol Genet]
• [8] The role of amyloid beta clearance in cerebral amyloid angiopathy: more potential therapeutic targets. Transl Neurodegener. 2017. [BioMed Central]
• [9] Cerebral amyloid angiopathy-linked β-amyloid mutations promote cerebral fibrin deposits via increased binding affinity for fibrinogen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(25):14482-14492. [PNAS]
• [10] Cerebrospinal fluid amyloid beta(40) is decreased in cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2009;66(2):245-249. [PubMed 19743453]
• [11] Decreased CSF Amyloid β 38, 40, 42, and 43 Levels in Sporadic and Hereditary Cerebral Amyloid Angiopathy. Ann Neurol. 2023. [Wiley]
• [12] Hereditary cerebral amyloid angiopathy（APP・CST3・ITM2B）. MedlinePlus Genetics. [MedlinePlus]
• [13] OMIM #105150. CEREBRAL AMYLOID ANGIOPATHY, CST3-RELATED. Johns Hopkins University. [OMIM 105150]
• [14] Hereditary cystatin C amyloid angiopathy: genetic, clinical, and pathological aspects. Brain Pathol. 2006;16(1):55-59. [PubMed 16612982]
• [15] Cerebral amyloid angiopathy: a narrative review. Front Aging Neurosci. 2025. [Frontiers]
• [16] Two cases of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) following lecanemab treatment for Alzheimer’s disease and a literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):281. [BMC Neurology]
• [17] Antisense Oligonucleotide-Induced Amyloid Precursor Protein Splicing Modulation as a Therapeutic Approach for Dutch-Type Cerebral Amyloid Angiopathy. Nucleic Acid Ther. 2021;31(5):351-363. [PubMed 34061681]

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