PADMAL（橋常染色体優性微小血管症・白質脳症）とは？COL4A1遺伝子の変異が脳幹（橋）に起こす遺伝性の脳小血管病

この記事の監修：仲田洋美（臨床遺伝専門医）

のべ10万人以上の意思決定に伴走。2025年国際誌『Global Woman Leader』表紙抜擢など、世界基準の出生前診断と遺伝カウンセリングを提供。

PADMAL（橋常染色体優性微小血管症・白質脳症）は、COL4A1遺伝子の3’非翻訳領域（3’UTR）の変異によってIV型コラーゲンが過剰に作られ、脳幹の中央にある「橋（きょう）」に小さな脳梗塞をくり返す、きわめて稀な遺伝性の脳小血管病です。多くは30〜50代に構音障害（ろれつが回りにくい）などで気づかれ、ゆっくりと運動・認知の障害が進みます。MRIで橋にみられる「レーズンパン・サイン」という特徴的な所見と、よく似たCADASILとの違いを知ることが、正しい診断への近道になります。

1. PADMALとは：疾患の定義と歴史的背景

PADMAL（パドマル）は「Pontine Autosomal Dominant Microangiopathy and Leukoencephalopathy」の頭文字をとった名称で、日本語では橋常染色体優性微小血管症・白質脳症とよびます。「橋（Pontine）」は脳幹の中央部にある重要な構造、「微小血管症（Microangiopathy）」は脳の細い血管が傷む病気、「白質脳症（Leukoencephalopathy）」は脳の白質が広く障害される状態を指します。つまり病名そのものが、この病気の本質である「橋を中心とした脳の細い血管の病気」を表しています。国際的なデータベースでは、OMIMに「618564」[1]、希少疾患データベースOrphanetに「ORPHA:477749」[2]として登録されています。

PADMALには複雑な歴史があります。もともとは別々の病気として報告されていた複数の家系が、近年の遺伝子解析によって「同じ病気」だと分かった、という経緯があるのです。最も古い報告のひとつは、1977年にSouranderらが記載したスウェーデンの家系で、長く「スウェーデン型の遺伝性多発梗塞性認知症（hereditary multi-infarct dementia）」とよばれてきました。2007年にLowらは、このスウェーデン型が、当時すでに原因遺伝子が分かっていたCADASIL（カダシル）とは遺伝的にも病理的にも別の病気であることを示しました。一方、ドイツの家系では橋への病変の集中が注目され、これが「PADMAL」と名づけられるきっかけになりました。現在では、これらは同じ原因遺伝子の変化による「ひとつの病気のグループ」として理解されています。

世界的にみても報告されている家系は数十例にとどまり、正確な患者数や発症率を計算することは現時点では困難です。それでもこれまでの家系研究の積み重ねによって、この病気がどのように進むのか（自然歴）が少しずつ明らかになってきました。

2. 原因遺伝子COL4A1と分子病態メカニズム

PADMALの直接の原因は、第13番染色体の長腕（13q34）にあるCOL4A1遺伝子の片方に生じる変化（ヘテロ接合性変異）です。COL4A1遺伝子は、血管や組織の「土台」である基底膜の主成分、IV型コラーゲンのα1鎖をつくる設計図です。脳の血管では、内側の細胞（内皮細胞）と血管の筋肉（平滑筋細胞）を支え、血管の強さと血液脳関門を保つために欠かせません。COL4A1遺伝子そのものの詳しい解説は、COL4A1遺伝子のページをご覧ください。

PADMALは「ブレーキの故障」で起こる

同じCOL4A1遺伝子が原因の病気でも、孔脳症（こうのうしょう）やHANAC症候群などの多くは、コラーゲンの形を直接こわす「ミスセンス変異」（グリシン置換など）が中心です。ところがPADMALの最大の特徴は、変異がタンパク質の設計図そのものではなく、mRNAの「3’非翻訳領域（3’UTR）」に集中している点にあります[3]。

ブレーキが外れた結果として起こるのが、正常な形のままのIV型コラーゲンが「過剰に作られる（過剰発現）」という現象です。これがPADMALを理解するうえで非常に重要なポイントです。血管の土台は、形（質）が正しいだけでなく、量のバランスも厳密に保たれている必要があります。PADMALは、IV型コラーゲンが「多すぎる」ことが、足りない場合や形が異常な場合と同じか、それ以上に深刻な血管障害を起こしうることを示した、医学的にも画期的な例です。

これまでに報告されている主な変異は、いずれもmiR-29の結合部位を直撃する1文字の置き換えです。具体的には、最初に報告されたドイツ家系のc.*31G>T、スウェーデン型家系のc.*32G>A、フランス家系のc.*35C>A、ほかにc.*32G>T、中国家系のc.*34G>Tなどが知られています。さらに、AluYa5という反復配列の挿入でも同じしくみで発症することが報告されています。

3’UTRの変異でmiR-29というブレーキが効かなくなり、IV型コラーゲンが過剰に作られます。その結果、血管の基底膜が肥厚して内腔が狭くなり（虚血の原因）、同時に血管壁がもろくなる（出血の原因）という、相反する二つの危険が同時に進みます。

血管がこわれていく3段階のカスケード

過剰なIV型コラーゲンは、亡くなった患者さんの剖検脳や、生前の皮膚生検の電子顕微鏡解析から、次の3段階で血管をこわしていくことが分かっています。第一に、内皮細胞と平滑筋細胞のすき間に余分なコラーゲンが無秩序にたまり、基底膜が異常に厚くなること。第二に、その影響で血管の筋肉（平滑筋細胞）が変性・脱落し、内側の膜が増殖して、血管の内腔が極端に狭くなること。第三に、狭くなった血管が慢性的な血流不足（虚血）と反復するラクナ梗塞を招く一方で、もろくなった血管壁はわずかな血圧の変動でも破れて微小出血や脳出血を起こすことです。なお、CADASILの診断で重要な「顆粒状オスミウム好性物質（GOM）」は、PADMALでは確認されません。これは両者を区別する決定的な手がかりになります。

🩺 院長コラム【「足りない」だけでなく「多すぎる」も病気になる】

遺伝子の病気というと「タンパク質が作れない」「形がこわれている」というイメージを持たれる方が多いと思います。けれどPADMALは、形は正常なのに「量が多すぎる」ことで血管がこわれていく、とても珍しいタイプの病気です。体の中では、ものを「ちょうどよい量」に保つことが、形を正しく作ることと同じくらい大切なのだと教えてくれます。

この「ブレーキの故障」という分子レベルの理解が進んだことで、将来はmiR-29を補う薬や、過剰な発現を抑える核酸医薬など、原因そのものをねらった治療の可能性が見えてきました。希少な病気の研究が、未来の治療への扉を開いていきます。

3. 主な症状と病気の進み方（自然歴）

PADMALは成人になってから発症する病気です。その自然歴で最も注目すべき特徴のひとつが、「画像で異常が見え始める時期」と「症状が出る時期」が10年以上ずれることです。遺伝子が確定した家系の研究では、MRIで無症状のラクナ梗塞や白質病変が見え始める平均年齢（放射線学的発症）は約36歳、一方で本人が症状を自覚して受診する平均年齢（臨床的発症）は約52歳（一般的には30〜50代）と報告されています[4]。つまり、症状が出るずっと前から、橋や深部白質では静かに病気が進行しているのです。

初期症状から進行期へ

最初の症状は、病変が起こりやすい橋（脳幹）の場所を反映して、局所的な神経症状が大半を占めます。最も多い初発症状は構音障害（こうおんしょうがい：ろれつが回りにくい、発音が不明瞭になる）です。これに加えて、めまい、運動失調（ふらつき）、片まひ、転倒をくり返す進行性の歩行障害などが現れます。ごく軽い頭部の打撲が発症のきっかけになったという報告もあります。

病気が進むと、小さな梗塞が積み重なり白質脳症が広がることで、神経機能が段階的に失われていきます。認知の面では、段取りや計画を立てる力（遂行機能）の障害を中心とした進行性の認知症が現れます。運動の面では、脳卒中発作のくり返しによって最終的に重い四肢のまひや、飲み込みの障害（嚥下障害）が進み、ある家系研究では平均死亡年齢は約67歳と報告されています。なお、頸髄（首の脊髄）に虚血性の病変がみられた中国の家系も報告されており、運動症状が脳幹だけでなく脊髄の病変によっても修飾されている可能性が示されています[6]。

🩺 院長コラム【「画像が先、症状が後」という時間差】

PADMALでは、症状が出る10年以上も前から、MRI上では静かに病変が増えていきます。ご家族にこの病気の方がいて、別の理由でたまたま撮った頭部MRIに小さな梗塞が見つかった——そんなときこそ、慌てず、しかし軽視もせず、専門医とともに長い目で見守る姿勢が大切です。

早く知ることは「不安をあおる」ためではありません。血圧の管理など、できる対策を計画的に始めるための準備期間になります。知ることが、未来の自分や家族を守る選択肢を増やすのだと考えています。

4. 鑑別診断：CADASILなど他の脳小血管病との違い

PADMALの診断で最も難しいのは、よく似た症状を示す他の遺伝性・後天性の脳小血管病と見分けることです。とくに、遺伝性脳小血管病の中で最も多く、症状が一部重なるCADASILとの区別は、予後の見通しや遺伝カウンセリングのうえできわめて重要です。

下の表は、臨床で出会いうる主な遺伝性脳小血管病の鑑別ポイントをまとめたものです。横にスクロールしてご覧ください。なお「常染色体劣性（潜性）遺伝」とは、両親から受け継いだ2本ともに変化がそろって初めて発症する遺伝の形を指します。

同じCOL4A1（やCOL4A2）の変異でも、コード領域のミスセンス変異が中心のHANAC症候群では、脳卒中だけでなく網膜動脈の著明な蛇行、CK上昇を伴う筋けいれん、多嚢胞腎、頭蓋内動脈瘤など全身の症状が前面に出ます。PADMALでは、こうした重い腎臓・筋肉の全身症状は通常みられず、病変の中心は一貫して中枢神経系（とくに橋と白質）に限られる傾向があります。眼の異常を伴うタイプのCOL4A1関連脳小血管病については、眼異常を伴う脳小血管病のページもあわせてご覧ください。

5. 診断と遺伝子検査の進め方

PADMALの診断では、MRIが単なる補助検査ではなく、確定診断へ導く強力なツールになります。遺伝子検査の前に、脳のどこにどんな病変が分布しているか（空間的なパターン）を読み取ることが、多くの脳小血管病の中からPADMALを強く疑う決定的な手がかりになります。

MRIの決め手「レーズンパン・サイン」

PADMALを他の脳小血管病から際立たせる最大の特徴は、脳幹中央の「橋」への異常なほどの病変の集中です。2023年、Kikumoto（菊本）らは『Brain Communications』誌で、この橋の特徴的なMRI所見に「レーズンパン・サイン（Raisin bread sign）」という名前を提唱しました[5]。T2強調画像やFLAIR画像で、橋に散らばる複数の小さな楕円形の病変が、まるでパン生地に均等に散らばったレーズンのように見えることに由来します。その定義は「橋の辺縁部を避け、両側性に分布する2つ以上の小さな楕円形の虚血性病変があること」とされ、剖検による病理所見とも一致することが示されています。

橋の辺縁部は保たれ、中央寄りに小さな楕円形の病変が両側性に散在します。この「レーズンのような見え方」がPADMALを疑う強い手がかりになります（模式図）。

確定診断は遺伝子検査で

MRIで強く疑ったうえで、確定診断はCOL4A1遺伝子の検査で行います。ここで大切なのは、PADMALの変異がタンパク質を作る領域（エクソン）ではなく3’UTRにあるという点です。エクソン中心に調べる検査では見落とされる可能性があるため、3’UTRを含めて解析できる方法を選ぶことが重要になります。

▼ 出生前の検査（妊娠中）

ご家族にすでにPADMALの変異が分かっている場合、妊娠中の確定診断としては羊水検査・絨毛検査が選択肢になります。母体採血で行うNIPT（新型出生前診断）では、当院のインペリアルプランにCOL4A1が含まれています。

▼ 出生後の検査（採血で）

発症した方や血縁者では、採血による遺伝子解析を行います。PADMALは3’UTRが鍵になるため、全ゲノムシークエンス（WGS）のようにUTRまで読める検査が特に適しています。鑑別が必要な場合は、CADASIL（NOTCH3）など他の脳小血管病をまとめて調べるパネル検査や全エクソーム検査（WES）も選択肢です。

6. 治療と長期管理

現時点では、原因であるCOL4A1の過剰発現を根本から治す疾患修飾療法（病気の進行そのものを止める治療）は確立されていません。そのため現在の管理は、二次的な脳卒中（虚血と出血）の予防、進行を遅らせること、誤った治療を避けること、リハビリによる生活の質の維持を目的とした、多職種による対症療法が中心になります[7]。

血管リスクの管理が土台

PADMALの細い血管は、自分で血流を調節する力を失い、極端にもろくなっています。そのため、わずかな血行動態のストレスでも病変の進行が加速しかねません。管理の基盤になるのは、きめ細かな血圧のモニタリングとコントロールです。急な血圧の上昇（血圧スパイク）は出血を直接引き起こすため、頻回の測定と慎重な降圧が勧められます。脂質管理も重要で、スタチンによりLDLコレステロールを低めに保つことが提唱されています。さらに、喫煙は血管内皮を著しく傷めるため、禁煙は欠かせません。糖尿病があれば、その厳格な管理も大切です。

ここに、PADMAL治療で最も悩ましいジレンマがあります。患者さんは梗塞をくり返すので、直感的には抗血小板薬を使いたくなります。ところが基底膜が劣化しているため、出血のリスクもきわめて高いのです。心筋梗塞後などで使われる2剤併用（DAPT）は大出血の頻度を高めることが知られており、もろい血管を持つPADMALでは深刻な結果を招きかねません。抗血栓療法を使う場合でも、虚血リスクと出血リスク（微小出血の数や過去の出血歴）を慎重に天秤にかけ、原則として低用量の単剤にとどめるなど、細心の注意が求められます。実際に、抗凝固療法や卵円孔開存（PFO）の閉鎖術を行っても進行を防げなかった報告もあり、安易な強力介入は戒められています。

避けるべき治療と、役立つリハビリ

PADMALはきわめて稀なため、中年で原因不明の多発性脳病変を前にすると、「原発性中枢神経系血管炎」と誤診されるリスクがあります。この誤診は、ステロイドや免疫抑制薬の長期使用につながりかねません。PADMALに免疫抑制療法は効果がないばかりか、感染症リスクの上昇や適切な血管管理の遅れを招くため、避けるべきとされています。一方で、急性期の悪化のあとには、神経保護薬とリハビリの併用が役立ちます。ある症例報告では、フリーラジカルを除去する薬（エダラボン）やシチコリンの投与に加え、集中的な理学療法・言語療法を行うことで、片まひと構音障害が改善したと報告されています。

🩺 院長コラム【「血液サラサラ」が裏目に出ることがある】

脳梗塞をくり返す方に「血液をサラサラにする薬」を出すのは、ふつうは正しい判断です。けれどPADMALでは、その薬が出血のリスクを高めてしまうことがあります。だからこそ、まず正確な診断にたどり着くことが大切なのです。病名が分かって初めて、「この方には強い抗血栓薬は慎重に」という判断ができます。

同じように、原因不明の脳病変を「血管炎」と決めつけて長期に免疫抑制薬を使うことも、PADMALでは避けたい対応です。診断の正確さが、そのまま「やってはいけない治療を避ける」ことにつながります。希少疾患ほど、最初の見立てが将来を大きく左右します。

7. 遺伝カウンセリングの意義

PADMALは浸透率の高い常染色体顕性（優性）遺伝の病気です。そのため、発症の可能性がある血縁者への家族スクリーニングと、専門家による遺伝カウンセリングが、次の世代を考えるうえで重要になります。一方で、この病気は症状が出る時期や重さに個人差があり、画像での発症が症状に先立つため、「出生前に見つけることが、必ずしも本人や家族の利益になるとは限らない」という側面もあります。

• ➤遺伝形式と再発リスク：親が変化を持つ場合、子へ受け継がれる確率は理論上50％です。両親に変化がないのに子で初めて起こる新生突然変異（de novo変異）の可能性もあります。
• ➤中立・非指示的な情報提供：医師は情報を提供する立場であり、特定の検査を勧めたり、安心を保証したり、不安をあおったりはしません。最終的な決定はご家族に委ねられます。
• ➤出生前診断の選択肢：既知の変異がある場合、絨毛検査・羊水検査による出生前診断が選択肢として存在します。
• ➤長期の伴走：定期的な神経学的診察とMRIでの経過観察、血圧管理など、専門チームによる継続的なフォローが大切です。遺伝カウンセリングとはもあわせてご覧ください。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

🩺 院長コラム【正確な診断名が、正しい医療への入り口になる】

PADMALのように稀な病気は、ふつうの脳梗塞や別の脳小血管病として扱われ、長く正しい診断にたどり着けないことがあります。けれど、橋に集まる「レーズンパン・サイン」やGOMが出ないという所見、そしてCOL4A1の3’UTRという特定の場所を意識して調べれば、診断は決して不可能ではありません。

正しい診断は、強い抗血栓薬や免疫抑制薬といった「やってはいけない治療」を避け、血圧管理という「やるべきこと」に集中するための土台になります。私が遺伝性疾患の情報を発信し続けているのは、こうした知識が、お一人おひとりの大切な選択を支えると信じているからです。気になることがあれば、どうぞ臨床遺伝専門医にご相談ください。

よくある質問（FAQ）

参考文献

• [1] OMIM #618564. Microangiopathy and Leukoencephalopathy, Pontine, Autosomal Dominant; PADMAL. Johns Hopkins University. [OMIM]
• [2] Orphanet. Pontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy. ORPHA:477749. [Orphanet]
• [3] Verdura E, et al. Disruption of a miR-29 binding site leading to COL4A1 upregulation causes pontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2016;80(5):741-753. [PubMed]
• [4] Roos J, et al. Pontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy: Col4A1 gene variants in the original family and sporadic stroke. J Neurol. 2023;270(5):2631-2639. [PMC10130117]
• [5] Kikumoto M, et al. ‘Raisin bread sign’ feature of pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy. Brain Commun. 2023;5(6):fcad281. [Brain Communications]
• [6] Zhao YY, et al. Cervical Spinal Involvement in a Chinese Pedigree With Pontine Autosomal Dominant Microangiopathy and Leukoencephalopathy Caused by a 3′ Untranslated Region Mutation of COL4A1 Gene. Stroke. 2019;50(9):2307-2313. [Stroke]
• [7] Mancuso M, et al. Management of Inherited CNS Small Vessel Diseases: The CADASIL Example. AHA Scientific Statement. Stroke. [Stroke / AHA]
• [8] Multi-infarct dementia of Swedish type is caused by a 3’UTR mutation of COL4A1. Brain. 2017. [PubMed]
• [9] OMIM #120130. Collagen, Type IV, Alpha-1; COL4A1. Johns Hopkins University. [OMIM]

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