グールド症候群（眼異常を伴う、または伴わない脳小血管病）とは？COL4A1・COL4A2遺伝子の異常で起こる病気を専門医が解説

この記事の監修：仲田洋美（臨床遺伝専門医）

のべ10万人以上の意思決定に伴走。2025年国際誌『Global Woman Leader』表紙抜擢など、世界基準の出生前診断と遺伝カウンセリングを提供。

眼異常を伴う、または伴わない脳小血管病（BSVD1）は、COL4A1またはCOL4A2という遺伝子の小さな変化によって、全身の血管や組織を支える「基底膜」がもろくなり、脳出血をはじめとする多彩な症状を起こす、常染色体顕性（優性）遺伝の希少な病気です。発見者の名前にちなんで「グールド症候群」とも呼ばれます。同じ家系・同じ変異であっても、生涯ほとんど症状の出ない方から胎児期に重い脳の障害を生じる方まで、現れ方が大きく異なるのが最大の特徴です。

1. グールド症候群（BSVD1）とは：疾患の定義と歴史

眼異常を伴う、または伴わない脳小血管病（Brain small vessel disease with or without ocular anomalies：BSVD1）は、国際的な遺伝病データベースOMIMに表現型番号175780として登録されている希少疾患です。原因となるのは、第13番染色体の長い腕の先端（13q34）に並んでいるCOL4A1遺伝子またはCOL4A2遺伝子のどちらか1本に生じる変化です。「常染色体顕性家族性孔脳症1型」や「COL4A1関連脳小血管病」とひと続きの病気として扱われ、近年は最初の発見者であるDouglas Gould博士の名前からグールド症候群（Gould syndrome）という呼び名が国際的に広く使われています。

この病気はもともと、生まれる前後に原因不明の脳出血を起こしたり、脳の中に髄液のたまった空洞ができる「孔脳症（こうのうしょう）」が同じ家系に集まって起こる例として認識されてきました。その後、遺伝子を網羅的に調べる技術（全エクソーム解析など）の進歩によって、COL4A1・COL4A2の変化が、胎児期から高齢期まで実にさまざまな年齢で、脳だけでなく眼・腎臓・筋肉・心血管・血液にまで多彩な症状を引き起こすことが分かってきました。

これまでに世界の医学文献で400以上の家系が報告されていますが、診断がつかないまま「原因不明の脳卒中」「特発性の脳性麻痺」として扱われている潜在的な患者さんは、さらに多いと推測されています。

2. 原因遺伝子COL4A1・COL4A2と分子病態メカニズム

COL4A1とCOL4A2は、全身の組織を支える「基底膜」の主成分であるIV型コラーゲンの設計図です。細胞の中（小胞体）で、COL4A1由来のα1鎖2本とCOL4A2由来のα2鎖1本が組み合わさって強固な三本らせん（ヘテロ三量体）をつくり、細胞の外に分泌されて網目状のネットワークを築き、血管の壁などを物理的に支えています。

この病気で報告される変化の多くは、コラーゲンの三本らせきに不可欠なグリシンというアミノ酸が別のアミノ酸に置き換わる「ミスセンス変異」です。グリシンは最も小さなアミノ酸で、らせんの中心という狭い場所に収まる必要があります。そこに大きなアミノ酸が入り込むと、らせんが正しく巻けず、構造の異常なコラーゲンができてしまいます。

病気の本質は「ダブルパンチ」——細胞の外側と内側で同時に起こる障害

この病気の本当のこわさは、単に「基底膜がもろくなる」だけではない点にあります。最新の研究は、細胞の外側と内側で2つの破壊的なプロセスが同時に進むことを明らかにしました。

①外側（基底膜）の物理的なもろさ：異常なコラーゲンによって血管の壁の土台が弱くなり、健康な人なら問題にならないわずかな血圧の変動でも血管が破れやすくなります。
②内側（細胞内）の小胞体ストレス：うまく折りたためなかった異常なコラーゲンが細胞内の「製造工場」である小胞体にたまり込み、慢性的な負荷をかけて細胞を死へと追い込みます。

3. 主な症状と全身への影響

IV型コラーゲンは全身の基底膜に存在するため、その異常はさまざまな臓器に及びます。まず全体像を図で確認しましょう。

乳幼児で「原因不明の不機嫌・激しい泣き」が続く場合、その背景に言葉で表現できない強い筋けいれんが隠れていることがあると指摘されています。これは診療現場で見落とされやすい大切なサインです。

🩺 院長コラム【症状が軽くても、脳は静かにダメージを受けていることがあります】

この病気でいちばん怖いのは、ご本人の自覚症状が軽いことです。「ちょっと足が攣りやすい」「健診で血尿を指摘された」程度の方でも、MRIを撮ると脳の中に小さな出血のあとや白質の変化が静かに広がっていることがあります。だからこそ、症状の軽さだけで安心しきってしまうのは危険なのです。

そして最も知っておいていただきたいのが、もろくなった血管に対して、一般的な脳梗塞予防薬がかえって出血を招くことがあるという点です。診断名を正しく知っておくことが、不要なリスクから身を守る第一歩になります。

4. 鑑別診断と特徴的な亜型（HANAC・PADMAL）

グールド症候群は、症状の出方によって特定の臓器の問題が前面に出る「亜型（サブタイプ）」が知られています。また、よく似た別の遺伝性脳小血管病との区別も重要です。

同じ遺伝子から生まれる2つの特徴的な亜型

HANAC症候群（OMIM 611773）は、脳の症状は画像上目立っても神経学的には長く無症状のことが多く、その代わりに腎嚢胞などの腎病変、日常的な筋けいれん、そして脳の太い血管（内頸動脈サイフォン部）にできる複数の動脈瘤が主な問題になる、という特異な現れ方をします。一方PADMAL（OMIM 618564）は、COL4A1遺伝子の調節領域（3’非翻訳領域）の変化が原因で、35〜45歳ごろに発症し、脳出血を伴わず、橋（脳幹）の小さな梗塞をくり返すのが特徴です。

5. 診断基準と遺伝子検査の進め方

症状が非特異的で多様なため、確定診断までに何人もの専門医を回る「診断のオデッセイ」に陥りがちです。これを打開するため、2024年にローマで開かれた国際会議とその後の専門家の合意（Delphi法）によって、遺伝子検査に進むべき明確な目安が示されました。下記のような臨床的・画像的なサインが2つ以上そろった場合（明らかな他疾患が除外された胎児・新生児では1つでも）、本疾患を強く疑い遺伝子検査に進むことが推奨されています。

出生前の検査と出生後の検査は分けて考える

【出生前】すでにご家族の中で原因となる変化が分かっている場合、妊娠中に羊水検査・絨毛検査で確定診断を行う選択肢があります。また、母体の血液で胎児のDNAを調べる新型出生前診断（NIPT）には、単一遺伝子を対象に含むプランがあり、COL4A1はインペリアルプランの検査対象に含まれています。当院でNIPTを受ける方は全員が互助会（8,000円）に加入し、万一陽性となった場合の羊水検査費用が全額補助されます。

【出生後】生まれた後は、血液などを用いた遺伝子検査（NGSパネル検査や全エクソーム解析）で確定診断を進めます。どの検査がふさわしいかは、症状やご家族の状況によって異なるため、事前の遺伝カウンセリングで専門医が一緒に検討します。

6. 治療と長期管理

現在のところ、グールド症候群の原因を根本から治す薬は実用化されていません。そのため管理の中心は、合併症をできるだけ防ぐことと、複数の科（神経内科・眼科・腎臓内科・循環器内科など）が協力する集学的なケアです。

最も大切なのは「出血リスクを徹底的に避ける」こと

研究の最前線：根本治療を目指す動き

対症療法にとどまらず、病気の根本にある分子のエラーに直接はたらきかける新しい治療の研究が、主にマウスモデルを使って急速に進んでいます。以下はいずれも研究段階（多くは前臨床）の内容で、まだ確立された治療ではありませんが、将来への希望となる成果です。

こうした研究を世界的に牽引しているのが、発見者Douglas Gould博士が率いるカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の「グールド症候群センター・オブ・エクセレンス」です。基礎研究の成果を実際の臨床へつなぐ拠点として、世界中の患者コミュニティと連携しながら歩みを進めています。

🩺 院長コラム【「治療の窓」が開いたことの大きな意味】

長い間、「脳血管の基底膜は胎児期にできあがったら一生入れ替わらない。だから生まれてから遺伝子を直しても、すでにできた弱い血管は治らないのではないか」と考えられてきました。これは研究者にとって大きな壁でした。

ところが近年の研究で、出生後の脳の血管でもコラーゲンが活発に入れ替わっていることが証明されました。つまり、後から正常なコラーゲンを補えれば、弱い血管を少しずつ健康なものに置き換えられる可能性がある——「治療の窓」が確かに開いていると分かったのです。胎児期に診断が間に合わなかった方にも希望をつなぐ、とても大切な発見だと考えています。

7. 遺伝カウンセリングの意義

この病気は不完全浸透が強く、表現型も非常に幅広いため、出生前に変化が見つかることが、必ずしもご家族の利益になるとは限りません。検査を受けるかどうか、結果をどう受け止めるかは、ご家族自身が決めることです。医師は中立・非指示的な立場で、正確な情報を分かりやすくお伝えする役割に徹します。

• ➤遺伝の仕方と再発リスク：常染色体顕性（優性）遺伝のため、変化を持つ方からお子さんへ伝わる確率は理論上50%です。ただし新生突然変異も多く、また無症状の保因者の可能性もあるため、ご家族全体での評価が役立ちます。
• ➤無症状のご家族のスクリーニング：症状のないご家族でも、頭部MRI/MRAや眼科・腎機能の定期検査により、潜在的なリスクへ一歩先んじて備えることができます。
• ➤心理的サポートの継続：結果に直面したときの不安に寄り添い、臨床遺伝専門医が医学と心理の両面から継続的に伴走します。

8. よくある誤解

9. 臨床遺伝専門医からのメッセージ

🩺 院長コラム【知ることは、家族を守る武器になる】

「そんな原因が分かってしまったら、もうおしまいだ」——COL4A1・COL4A2の変化をお伝えすると、多くのご家族がそう感じられます。けれども私は逆だと考えています。原因が分からないまま、ある日突然のトラブルに見舞われたり、全身のさまざまな症状に振り回されたりすることこそ、避けたい事態なのです。

正確な原因が分かれば、どの臓器を、いつから、どう見守ればよいのか、計画を立てられます。さらに4-PBAや遺伝子治療のような最先端の研究が、今この瞬間も進んでいます。知ることは、不安に飲み込まれることではなく、大切な家族の健康を守るための最も力強い一歩になります。

よくある質問（FAQ）

関連記事

参考文献

• [1] OMIM #175780. Brain Small Vessel Disease 1 With or Without Ocular Anomalies; BSVD1. Johns Hopkins University. [OMIM]
• [2] Kuo DS, et al. COL4A1-Related Disorders. GeneReviews®. University of Washington, Seattle. [GeneReviews]
• [3] MedlinePlus Genetics. COL4A1-related brain small-vessel disease. National Library of Medicine. [MedlinePlus]
• [4] COL4A1 and COL4A2-related disorders: Clinical features, diagnostic guidelines, and management. Genet Med. 2025. [Genetics in Medicine]
• [5] OMIM #611773. Angiopathy, Hereditary, With Nephropathy, Aneurysms, and Muscle Cramps; HANAC. [OMIM]
• [6] OMIM #618564. Microangiopathy and Leukoencephalopathy, Pontine, Autosomal Dominant; PADMAL. [OMIM]
• [7] Jeanne M, et al. Use of sodium 4-phenylbutyrate to define therapeutic parameters for reducing intracerebral hemorrhage and myopathy in Col4a1 mutant mice. Dis Model Mech. 2018. [PMC6078406]
• [8] A multifunction murine Col4a1 allele reveals potential gene therapy parameters for Gould syndrome. J Cell Biol. 2025. [PubMed]
• [9] 難病情報センター. 神経細胞移動異常症（指定難病138）. [難病情報センター]
• [10] UCSF. UCSF Opens World’s First Center of Excellence for Gould Syndrome. 2024. [UCSF News]