NIPTでわかる単一遺伝子疾患・CFC症候群3型

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 615279

心顔面皮膚症候群3; CFC3

 

表現型遺伝子関係
遺伝子  MAP2K1
遺伝子座 15q22.31
表現型  心顔面皮膚症候群3
表現型OMIM 615279
遺伝子遺伝子座OMIM 176872
遺伝形式 常染色体優性

 

テキスト

染色体15q22上のMEK1遺伝子(MAP2K1; 176872)のヘテロ接合突然変異によって心顔面皮膚症候群-3(CFC3)が引き起こされるという証拠があるため、この登録には番号記号(#)が用いられる。

 

説明

心顔面皮膚症候群(CFC)は、特徴的な頭蓋顔面の特徴、心奇形、毛髪および皮膚の異常、出生後の成長欠乏、筋緊張低下、および発達遅滞を含む複雑な発達障害である。CFC3の特徴として、大口症や眼瞼裂の水平型が挙げられる(Schulzら、2008)。

心顔面皮膚症候群の遺伝的不均一性の一般的な記述および考察については、CFC1(115150)を参照のこと。

 

臨床的特徴

Rodriguez-Vicianaら(2006)はCFC3患者2例を報告した。第1例は特徴的な頭蓋顔面の特徴、外胚葉の異常(カーリーヘア、過角化症、毛孔性過角化症、加齢に伴う進行性母斑形成)、肺動脈弁狭窄・肥大型心筋症、発育不全、側弯症、漏斗胸、びまん性骨格脱灰、眼振、側脳室の突出を伴う左大脳半球の限局性萎縮、けいれん、発達遅延が認められた。2人目の患者は、母斑および血管腫がほとんどなく、脳梁の軽度の菲薄化を含む、特徴的であるが軽度の特徴を有した。2例とも筋緊張低下、熱不耐症、発汗過多を認めた。

Grippら(2007)は7週齢から8歳の非血縁者13例を報告し、Costello症候群(218040)、Costello様症候群またはoverlap CFC/Costello症候群と臨床診断され、Costello症候群の原因となることが知られているHRAS遺伝子(190020)の変異陰性であった。de novoヘテロ接合性BRAF (164757)またはMEK1突然変異が、それぞれ8人および5人の患者で同定された。既報のHRAS突然変異患者群との比較において、Grippら(2007)は2群間にいくつかの有意な臨床的差異を認めた。HRAS変異およびCostello症候群を有する患者は、BRAFまたはMEK1変異を有する患者よりも羊水過多、尺骨偏位、成長ホルモン欠乏症、および頻脈を有する頻度が高い傾向があった。BRAFまたはMEK1突然変異を有する患者は、心血管奇形が多かった。1個を超える乳頭腫の存在はCFCを上回るCostello症候群を強く示唆したが、著者らは、これらの病変は典型的には経時的に発現するため、低年齢の小児の鑑別診断にはあまり役立たない可能性があると指摘した。MEK1変異を有する5例はいずれも発育不全と低身長であった。大多数は心室中隔欠損および肺動脈弁狭窄を含む心血管奇形を有していた。1例は肥大型心筋症に対する心臓移植後に肝芽腫を発症し、CFC症候群における悪性固形腫瘍を初めて報告した。Gripp et al. (2007)は、臨床的および分子的所見に基づき、本試験の13例がCFC症候群であり、Costello症候群ではないと結論した。著者らは、2つの疾患間の表現型の重複に注目したが、Costello症候群という名称はHRAS突然変異を有する患者にのみ用いられることを示唆した。

Schulzら(2008)は、BRAF (164757)、KRAS (190070)、MAP2K1に変異を有するCFC患者51人を比較したところ、MAP2K1変異陽性例では、大口症や眼瞼裂の水平型など、いくつかの特異的な特徴を示すことを明らかにした。

 

分子遺伝学

BRAF変異のスクリーニングを受けたCFC患者23例中5例(22%)において、Rodriguez-Vicianaら(2006)はBRAF変異を同定しなかった。このうち3人は、BRAFの下流エフェクターをコードするMEK1またはMEK2(601263)にヘテロ接合性のミスセンス突然変異を有していた。2人の個体はMEK1に突然変異を有し(F53S、176872.0001; Y130C、176872.0002)、1人はMEK2に突然変異を有した(F47C; 601263.0001)。MEK1におけるPhe53はMEK2におけるphe57と同等の位置であり、Rodriguez-Vicianaら(2006)は、この残基での置換が2ファミリーアイソフォームにおいて同様の機能的結果をもたらす可能性を示唆した。3つのMEK突然変異はすべて、ERKリン酸化の刺激において野生型MEKよりも活性が高いことがわかった。

CFC3患者5例において、Grippら(2007)はMEK1遺伝子ヘテロ接合性変異を同定した。3名の患者が以前に同定されたY130C突然変異を有し、2名が新規突然変異を有した(176872.0004および176872.0005)。

CFC3を有する患者において、Schulzら(2008)は、MAP2K1遺伝子(G128V; 176872.0003)におけるヘテロ接合突然変異を同定した。

 

リファレンス

  1. Gripp, K. W., Lin, A. E., Nicholson, L., Allen, W., Cramer, A., Jones, K. L., Kutz, W., Peck, D., Rebolledo, M. A., Wheeler, P. G., Wilson, W., Al-Rahawan, M. M., Stabley, D. L., Sol-Church, K. Further delineation of the phenotype resulting from BRAF or MEK1 germline mutations helps differentiate cardio-facio-cutaneous syndrome from Costello syndrome. J. Med. Genet. 143A: 1472-1480, 2007. [PubMed: 17551924related citations] [Full Text]
  2. Rodriguez-Viciana, P., Tetsu, O., Tidyman, W. E., Estep, A. L., Conger, B. A., Santa Cruz, M., McCormick, F., Rauen, K. A. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome.Science 311: 1287-1290, 2006. [PubMed: 16439621related citations] [Full Text]
  3. Schulz, A. L., Albrecht, B., Arici, C., van der Burgt, I., Buske, A., Gillessen-Kaesbach, G., Heller, R., Horn, D., Hubner, C. A., Korenke, G. C., Konig, R., Kress, W., and 15 others. Mutation and phenotypic spectrum in patients with cardio-facio-cutaneous and Costello syndrome Genet. 73: 62-70, 2008. [PubMed: 18042262related citations] [Full Text]

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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